1、高尿酸血症与心肾疾病主要内容 认识高尿酸血症与心肾疾病的关系 降尿酸治疗的心肾获益 氯沙坦唯一具有降尿酸作用的ARB中国目前约有1.2亿高尿酸血症患者 随着生活水平的提高，我国高尿酸血症(HUA)的患病率增加了10倍 20世纪90年代中期以后的调查显示： 男性HUA的患病率为8.2% 19.8% 女性HUA的患病率为5.1 % 7.6% 20世纪80年代初期的调查显示： 男性HUA的患病率为1.4% 女性HUA的患病率为1.3%中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.高尿酸血症的诊断标准 高尿酸血症 (HUA) 的诊断标准： 没有发作痛风的HUA称为无症
2、状HUA血尿酸水平420 mol/L (7mg/dL)血尿酸水平357 mol/L (6mg/dL)中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.尿酸与心肾疾病关系的认识进展Feig DI, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1811-21.187918891897Frederick Mahomed 等首次提出血尿酸参与高血压的发生发展Haig提出低嘌呤饮食可作为预防高血压的手段Dr. Davis指出尿酸升高可使小动脉张力升高，继而引起高血压19551990多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素多项研究
3、证实尿酸与心血管疾病互相影响，进而导致高血压、代谢综合征、冠心病、脑血管疾病、血管性痴呆、子痫前期、肾病等现在不论是高尿酸血症还是尿酸水平在正常高限，心血管疾病风险均会升高尿酸引发高血压的机制Feig DI, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1811-21.尿酸升高遗传或环境因素富含嘌呤或果糖的饮食、铅暴露先天性肾单位减少母体因素胎盘因素尿酸？肾素水平升高NO水平下降间质炎症微血管减少入球小动脉病间质纤维化NO水平下降活性氧升高血管炎症血管平滑肌细胞增生抑制内皮细胞生长早期尿酸介导的血管收缩性高血压晚期盐敏感肾依赖性高血压高尿酸血症是高血压独立的危险因素 一
4、项对18项随机临床试验进行的meta分析，共纳入55,607例成人，评估高尿酸血症与高血压发生率的关系高血压风险增高高血压风险降低研究风险比(95% CI)%权重Selby 1990Taniguchi 2001Imazu 2001Nakanishi 2003Sundstrom 2005Shankar 2006Peristein 2006Mellen 2006Krishnan 2007Forman 2007Forman 2009总计 (I-squared=74.5%,p=0.000)2.19(1.20,3.98) 1.451.96(1.51,2.53) 7.112.03(1.02,3.90) 1
5、.361.58(1.26,1.99) 10.111.59(1.22,2.07) 8.731.65(1.41,1.93) 12.921.08(0.83,1.39) 12.351.23(1.10,1.38) 16.231.14(1.09,1.20) 17.801.08(0.71,1.63) 8.021.89(1.26,2.82) 3.921.41(1.23,1.58) 100.00031Grayson PC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63(1):102-10.该分析中高尿酸定义为 6.8mg/dl高尿酸血症与心脑血管疾病风险升高显著相关 一
6、项纳入41879例男性和48514例女性，随访8年的前瞻性队列研究结果显示：Chen JH, et al. Arthritis Rheum 2009;61(2):225-32.高尿酸血症或血清尿酸水平每升高一个单位引起的心血管全因死亡的风险（n=90,393)所有患者死因全因死亡全部CVD缺血性卒中出血性卒中冠心病慢性心衰高血压疾病事件数高尿酸血症HR(95% CI)血清尿酸每升高1mg/dlHR(95% CI)男性女性高尿酸血症HR(95% CI)高尿酸血症HR(95% CI)* 风险比（HRs）经过年龄，性别，BMI，胆固醇，甘油三酯，糖尿病，高血压，严重吸烟以及频繁饮酒等因素校正，并根据
7、性别分类。CVD=心血管疾病；95% CI=95% 可信限。高尿酸血症是脑卒中事件独立的危险因素 一项对16项随机临床试验进行的meta分析，共纳入238,449例成人，试图探查高尿酸血症与卒中发生率、致死率的关系对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血症令卒中发生的风险升高47%对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血症令卒中致死的风险升高26%Kim SY, et al. Arthritis Rheum 2009;61(7):885-92. 正常尿酸高尿酸正常尿酸高尿酸混合男性女性组间异质性总计组间异质性总计女性男性混合高尿酸血症增加心血管死亡的风险Chen JH, e
8、t al. Arthritis Rheum 2009;61(2):225-32.男性（n=41,879）女性（n=48,514）年年存活率存活率尿酸水平是肾功能下降的独立危险因素 一项纳入21475名健康受试者，随访时间为7年的前瞻性观察研究结果显示：Obermayr RP, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(12):2407-13.尿酸水平尿酸水平7.0高尿酸血症升高ESRD发生的风险一项纳入48177例日本成人的研究结果显示： 男性血尿酸7.0mg/dl或女男性血尿酸6.0mg/dl，终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍Iseki K, et al. Am
9、 J Kidney Dis. 2004;44(4):642-50.高尿酸血症可预测ESRD风险血清尿酸（mg/dl）筛查人数ESRD人数每1000个筛查者累积ESRD的发生率男性女性高尿酸血症与慢性肾病关系的新认识 无尿酸盐沉积也可以发生肾病 血尿酸水平升高可以引起肾病，并使已经存在的肾病变恶化 尿酸引起肾病变（在没有尿酸盐沉积的情况下）的主要病理特征为肾小球硬化、间质纤维化、小动脉疾病 UA升高，激活RAS系统，抑制NO，激活氧化应激并损伤内皮，引起血管平滑肌增生，内皮功能障碍，内皮凋亡，最后导致肾小动脉硬化，自我调节能力受损。高尿酸导致肾脏损害新机制Nephrol Dial Transpl
10、ant (2011) 26: 430437N Engl J Med 2008;359:1811-21.果糖环孢菌素上升尿酸水平Ang II水平氧化应激血压上升血管平滑肌细胞增生，释放炎症因子NADPH氧化酶内皮功能障碍，内皮凋亡，抑制NO肾小动脉硬化自我调节能力受损肾单位高尿酸血症与心血管危险因素、靶器官亚临床损害及临床疾病相关无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识指出： 高尿酸血症与下列心血管危险因素、靶器官亚临床损害及临床疾病相关危险因素亚临床靶器官损害糖尿病CV或肾脏疾病 SBP和DBP水平 年龄 血脂紊乱(TC5.0 mmol/L;LDL-C3.0 mmol/L; HDL-
11、C:男1.0 mmol/L,女1.7 mmol/L) FPG5.6-6.9 mmol/L IGT 家族史 腹型肥胖(腹围：男102 cm,女88 cm) 应用利尿剂 LVH 颈动脉壁增厚(IMT0.9 mm 或粥样硬化斑块) 血清肌酐轻微升高(男 115-133 mol/L,女107-124mol/L) 微量白蛋白尿(30-300 mg/24h;白蛋白/肌酐比值，男22mg/g,女：31 mg/g) GFR60 ml/(min*1.73m2)或Ccr(11.1 mmol/L 脑血管疾病；缺血性脑卒中；脑出血 心血管疾病：心肌梗死；心绞痛；心力衰竭；慢性心功能不全；冠心病 肾脏病变：痛风性肾病；
12、糖尿病性肾病；肾损害（肌酐升高，男133mol/L，女124mol/L)；蛋白尿300 mg/24h；肾结石中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.主要内容 认识高尿酸血症与心肾疾病的关系 降尿酸治疗的心肾获益 氯沙坦唯一具有降尿酸作用的ARB2014 痛风诊断与管理的多国证据推荐意见非药物治疗建议：改善生活方式（饮食，运动等）积极控制与血尿酸升高相关的代谢性危险因素避免应用使血尿酸升高的药物 降尿酸治疗（ULT）有以下情况之一者，应考虑终生使用ULT：每年痛风发作1次；慢性痛风性关节病；痛风石沉积；肾结石；痛风造成影像学改变 治疗目标血尿酸水平6.0m
13、g/dlSivera F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(2):328-35.由于降尿酸治疗（ULT）可能出现一些显著的不良反应，因此对于无症状高尿酸血症，目前尚不推荐使用ULT治疗无症状高尿酸血症的治疗建议无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识指出： HUA治疗目标值：血尿酸8mg/dL给予药物治疗； 无心血管危险因素或心血管疾病的HUA血尿酸值9mg/dL给予药物治疗； 积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素心血管危险因素和心血管疾病包括：高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭、肾功能异常。中国医师协会心血管内科医师分
14、会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志2013;29(11):913-920.动物试验：使用抑制尿酸合成的药物降低尿酸，随着尿酸水平的降低，血压降低OA（oxonic acid）：尿酸酶抑制剂，通过抑制尿酸酶，使鼠体内尿酸升高别嘌呤醇治疗组：在使用OA的基础上再加用别嘌呤醇Mazzali M, et al. Hypertension. 2001;38(5):1101-6.血清尿酸水平（mmol/L）血压（mmHg）时间（周）时间（周）别嘌呤醇组对照组对照组别嘌呤醇组降低尿酸可以降低青少年原发高血压患者
15、的SBP 一项随机、双盲、安慰剂交叉对照试验，共纳入30名未治疗的新发1级原发性高血压伴有高尿酸血症（6mg/dl）的青少年（1117岁），结果显示：别嘌呤醇安慰剂24小时平均收缩压SBP, mmHgSBP, mmHg治疗前治疗后治疗前治疗后Feig DI, et al. JAMA. 2008;300(8):924-32.降尿酸治疗可改善肥胖高血压前期青少年的血压 一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入60例肥胖且 血UA5 mg/dL的高血压前期的11-17岁青少年，结果显示：Soletsky B, et al. Hypertension. 2012;60(5):1148-56. -2.8-
16、10.3-8-2.7-10.2-8.8-0.31.71.6血尿酸SBPDBP别嘌呤醇丙磺舒安慰剂降低尿酸，可降低心血管终点事件LIFE研究间接提示了药物降低血尿酸对心血管终点事件的影响Hieggen A, et al. Kidney Int 2004;65(3):1041-9.在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治疗效应中，尿酸估计占29%(14%-107%, P = 0.004)。尿酸对于氯沙坦治疗效应的影响，女性强于男性。血清尿酸水平SUA（mmol/L）新发事件的患者比例（%）氯沙坦阿替洛尔氯沙坦阿替洛尔时间（年）时间（月）经校正的风险减少
17、13%，P=0.021未校正的风险减少14.6%，P=0.009降尿酸治疗延缓CKD患者肾功能恶化Siu YP,et al.American Journal of Kidney Disease 2006;47(1):51-59 治疗前后平均肌酐水平治疗前后肌酐较基线改变百分数治疗组对照组基线时血清肌酐水平治疗结束时血清肌酐水平别嘌呤醇组对照组肌酐平均水平（mg/dL）图5. 治疗组和控制组患者肌酐较基线平均百分数变化，较基线*P0.05降尿酸治疗升高CKD患者eGFRGoicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1388-93.别嘌
18、呤醇组对照组eGFR变化（ml/min/1.73m2）降尿酸治疗降低CKD患者心血管事件发生Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1388-93.P = 0.039心血管事件率时间（月）别嘌呤醇组对照组主要内容 认识高尿酸血症与心肾疾病的关系 降尿酸治疗的心肾获益 氯沙坦唯一具有降尿酸作用的ARB氯沙坦通过阻断URAT1抑制尿酸重吸收監修：鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授 久留一郎Enomoto S et al. Nature 2002;417(6887):447-52.URAT1=尿酸转运子体外研究发现，氯沙坦
19、，替米沙坦与苯溴马隆一样，可以抑制URAT1对尿酸的摄取Iwanaga T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):211-7. URAT1介导的尿酸摄取ARB的结构决定其是否具有降尿酸能力 对URAT1产生抑制作用的沙坦均只含有1个带负电荷的基团Iwanaga T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):211-7. 体外研究的结果并不一定能反映到临床应用中Iwanaga T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):211-7. 虽然替米沙坦在体外有较强的抑制U
20、RAT1的作用，但是由于替米沙坦较少从尿中排泄（仅有0.02%），达不到有效抑制URAT1的浓度，而氯沙坦从尿中的排泄率为3.7%，所以在临床观察中，只看见氯沙坦对血尿酸水平的降低Pratosartan由日本公司研发，目前在FDA网站上尚不能查到信息，临床研究数据显示其降尿酸能力较氯沙坦弱临床研究证实氯沙坦具有降低尿酸的作用 J-HEALTH研究是一项全国性、前瞻性、多中心、观察性、开放研究，共纳入31,048例高血压患者，研究为期5年。研究旨在评估氯沙坦长期治疗的疗效与安全性高尿酸血症患者，未服用除氯沙坦外的降尿酸药物，尿酸水平平均下降1.3mg/dl高尿酸血症患者，服用除氯沙坦外的降尿酸药
21、物，尿酸水平平均下降1.0mg/dlP=NSNaritomi H, et al. Hypertens Res 2008; 31(2):295-304.基线时，UA7.0mg/dL基线时，未服药患者UA7.0mg/dL基线时，服药患者UA7.0mg/dL服药未服药权威指南确认氯沙坦具有降低尿酸的作用Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(10):1431-46.欧洲抗风湿病联盟(EULAR)痛风管理指南Example text美国风湿病协会痛风管理指南氯沙坦具有降低血清尿酸作用，痛风伴高血压患者可以考虑使用氯沙坦进行降压治疗。日本高血压协会高血压管理指南总 结 高尿酸血症发病率逐年升高，且高尿酸血症与心肾风险增加显著相关，应引起重视 降低尿酸可以降低高尿酸血症患者的心肾风险，应注意调整生活方式，必要时进行药物治疗 氯沙坦是经临床研究证实唯一具有降尿酸作用的ARB，得到权威指南推荐
