1、噬血细胞综合征噬血细胞综合征（HPS） 1噬血细胞综合征噬血细胞综合征(HPS)又名噬血细胞性淋又名噬血细胞性淋巴组织细胞增生征巴组织细胞增生征(HLH)：是一组以淋巴：是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。的疾病。2HPS属于临床少见病，分为：原发性属于临床少见病，分为：原发性(家族性家族性)噬血细胞综合征噬血细胞综合征(FHL)和继发性和继发性(反应性反应性)噬血噬血细胞综合征两大类细胞综合征两大类 。3HLHHLH的分类（家族性）的分类（家族性）疾病疾病位点位点基
2、因基因蛋白蛋白基因功能基因功能家族性家族性HLHFHL-19q21.3-22HPLH1未知未知FHL-210q21-22PRF1Perforin形成跨膜孔道FHL-317q25UNC13DMunc13-4囊泡的成熟，编辑囊泡与细胞膜的融合FHL-46q24STX11Syntaxin11介导囊泡与细胞膜的融合FHL-519p13STXBP2Munc18-2调控SNARE复合体的聚合与解离，与膜融合有关徐晓军，汤永民徐晓军，汤永民. 中华儿科杂志，中华儿科杂志，2011，49（9）: 685-689 表表1. 1. 原发性原发性HLHHLH4FHL是一种常染色体隐性遗传病，每年发病率大约为1210
3、00万。由于基因缺陷，NK细胞和CTL细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在并不断加重以及多脏器损伤。5。继发性噬血细胞综合征病因分为：继发性噬血细胞综合征病因分为：感染相关噬血细胞综合征感染相关噬血细胞综合征:(细菌、病毒、原虫、真菌、支原体衣 原体、结核菌)。肿瘤相关噬血细胞综合征：（肿瘤相关噬血细胞综合征：（多发性骨髓瘤、淋巴瘤等，造血系统肿瘤多见）。 自身免疫性疾病自身免疫性疾病：川崎病、SLE、类风关等。6由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功
4、能障碍。HPS发病机制发病机制:由于NK细胞和CTL细胞不能杀伤被病毒感染的靶细胞，持续存在的刺激使CTL过度增殖活化，活化的T细胞产生大量的IFN-,刺激巨噬细胞过度增殖和活化，进而产生IL-12，IL-1，IL-6，IL-10，IL-18和TNF-a， IL-12进一步刺激CTL增殖并产生IFN-。7骨骨 髓髓外周血外周血组组 织织小胶质细胞破骨细胞单核-巨噬细胞DC 细胞Kupffer cells Langerhans细胞细胞前体单核细胞多能干细胞单核细胞单核细8临床表现临床表现：没有特异的临床表现没有特异的临床表现发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、一过性皮疹、发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、一过
5、性皮疹、低血压、黄疸、腹水、中枢神经系统症（如低血压、黄疸、腹水、中枢神经系统症（如角弓反张、抽搐、瘫痪）角弓反张、抽搐、瘫痪） 。9实验室检查：1、血三系减少： 血小板减少和贫血尤为明显 新生儿不明原因血小板减少,应考虑FHL的可能2、血生化异常： 肝功能异常：转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，高脂血症,尤其是甘油三脂增高（高水平的TNF-a使得脂蛋白脂肪酶活性降低）； 高铁蛋白血症（活化的巨噬细胞产生大量铁蛋白）； 凝血功能障碍、低纤维蛋白原血症（活化的巨噬细胞产生纤溶酶原激活物，致血清纤溶酶水平升高）。3、骨髓检查： 呈中度增生，可见异常组织细胞并有噬血细胞现象，主要吞噬RBC
6、，偶见PLT和WBC（早期可不明显，晚期较常见） 晚期可见全血细胞减少，易误诊为再生障碍性贫血或骨髓低增生性疾病。4、 细胞因子免疫学检测 高细胞因子血症是构成HLH病理生理的重要因素。 常见有下列因子增高：IL-1受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(CD25)、IL-6、 IFN-、TNF- a等。 NK细胞和T细胞毒活性减低或缺乏（FHL患儿减低明显且持续时间长，继发性患儿仅发病时下降，晚期则恢复正常）。10111213诊断诊断HPS指标指标8条中符合条中符合5条即可诊断为条即可诊断为HPS： 发热：持续发热：持续7天，体温天，体温38.5。脾大脾大(脾脏肋下大于等于脾脏肋下大于等于3cm)
7、。血细胞减少血细胞减少(累及外周血两系或三系累及外周血两系或三系)血红蛋白血红蛋白90GL，血小板，血小板10010 9L，中性粒细胞，中性粒细胞3mmolL，FIB500mgL。 CD25(可溶性白介素可溶性白介素2受体受体)2400Uml注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素和基因突变和父母近亲婚配和基因突变和父母近亲婚配14鉴别鉴别诊断家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分病人问不到诊断家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分病人问不到家族史。家族史。 年龄：年龄：288岁，多为继发岁，多为继发诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒）肿瘤、免诱发
8、因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒）肿瘤、免疫紊乱等。疫紊乱等。NKNK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段性。细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段性。鉴别诊断鉴别诊断15治疗原则治疗原则控制严重的高细胞因子血症引起器官功能损害、全血细胞减少等严重症状的原因抑制T细胞激活免疫功能失衡引起的T细胞激活是产生高细胞因子血症的原因之一根除免疫缺陷异基因骨髓移植16HPS94方案为：方案为：VP16+地塞米松地塞米松+CSA治疗，并提出在疾治疗，并提出在疾病稳定期进行造血干细胞移植，移植后病稳定期进行造血干细胞移植，移植后3年预计存活率为年预计存活率为62。17HPS2004
9、方案：方案：1. 早期治疗： 依托泊苷150 mg/Kg.m2；每周2次静滴(12周),然后150mgm2, 每周1次静滴(38周)。地塞米松：12周，10 mg/m2；34周，5 mg/m2 ；56周，2.5mg/m2；7周，1.25mg/m2；8周减停。环孢素A：6 mg(kg.d)(每日分2次服用)，目的浓度200 mgL。鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松：出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行4周的鞘内注射188周早期治疗后，所有周早期治疗后，所有FHL，或者严重、持续、复发，或者严重、持续、复发的继发的继发HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者，异基因造血干细胞移植越早越好。者，异基因造血干细胞移植越早越好。维持治疗：是早期治疗的延续，目的在于保证疾病维持治疗：是早期治疗的延续，目的在于保证疾病在在940周处于非活动期。周处于非活动期。依托泊苷：依托泊苷：150mgm2，每，每2周周1次。次。地塞米松：每地塞米松：每2周应用：周应用：10 mgm2 用用3天。天。环孢素环孢素A：目的浓度：目的浓度200 mgL。对于对于FHL来说，异基因造血干细胞移植是惟一的治来说，异基因造血干细胞移植是惟一的治愈方法。愈方法。19谢谢！202122232425262728
