1、2型糖尿病非胰岛素降糖药物治疗2本章内容2型糖尿病的一线，二/三线非胰岛素降糖药物治疗作用机制和临床疗效注意事项和禁忌症副作用剂量选择口服降糖药物治疗的基本原则案例学习23糖尿病的非胰岛素治疗药物DPP-4 抑制剂西格列汀 沙格列汀利格利汀阿格列汀维格列汀肝脏双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类吡格列酮罗格列酮脂肪肌肉磺脲类 格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列美脲格列奈类那格列奈瑞格列奈胰腺GLP-1 受体激动剂艾塞那肽利拉鲁肽脑a-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇肾脏SGLT2 抑制剂*3*中国尚未上市胃肠道中国2型糖尿病防治指南（2013版）若血糖控制不达标（HbA1c7.0%）， 则进
2、入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/ -葡萄糖苷酶抑制剂/ DPP-4 抑制剂/ 噻唑烷二酮类三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/ DPP-4 抑制剂/ 噻唑烷二酮类/ GLP-1 受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预4中国2型糖尿病防治指南（2013版）5一线治疗药物二甲双胍(首选)-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类56为什么二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗？Kahn et al.,
3、NEJM 2006; 355:2427-2443UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-865Currie et al. Diabetologia. 2009;52:17661777;Wahlqvist et al Parkinsonism Relat Disod April 2012.有效且治疗持久已证实可降低心血管事件风险(UKPDS)轻微降低体重，轻度改善血脂多年的使用经验花费少联合用药时有效可能降低癌症风险可能降低帕金森病风险6二甲双胍Blonde et al. The Endocrinologist 1996:6:431-438.Ong
4、 et al. Diabetes Care 29:2361-2364, 2006二甲双胍临床应用专家共识 中国糖尿病杂志2014年22卷第8期 673-681u作用机制减少肝糖输出增强外周组织对葡萄糖的利用u适用于2型糖尿病首选口服药物降糖药物联合中的基本用药适用于正常、超重及肥胖患者HbA1c下降1.0-1.5%u副作用胃肠道反应（低剂量起始）与乳酸酸中毒发生风险间的关系尚不确定单独使用不增加低血糖风险 u慎用和禁忌症肾病：o减量：eGFR60ml/min/1.73m2o禁用：eGFR45ml/min/1.73m2 血清肌酐 女性120 mol/L 男性130 mol/L肝病: o建议血清转
5、氨酶超过3倍正常上限时应避免使用o血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能严重感染暂时停用:o酒精摄入过多、代谢性酸中毒o活动性心脏病或肺部疾病o手术或使用碘化造影剂可能降低维生素B12 水平妊娠78二甲双胍的量效关系UKPDS研究中超过四分之三的研究对象接受了至少1700mg/日的二甲双胍治疗努力争取个体化的HbA1c目标（如 ：年轻患者、新诊断的患者、无并发症的患者HbA1c控制目标为6%）与安慰剂相比，不增加低血糖风险 Garber et al., Am J Med, 1997; Scarpello. Brit J Diab Vascular Disease 2001:28-36.
6、-1.1-1.7-2.3-4.3-3.4-1.005001000150020002500空腹血糖变化(mmol/L)二甲双胍剂量 (mg) -2.0-3.0-4.0-5.08慢性肾脏病患者(CKD)的二甲双胍剂量eGFR 水平(ml/min/1.73m2)CKD 分期处理601 或 2无二甲双胍的肾脏禁忌症每年监测肾功能59453A二甲双胍酌情减量每36 个月监测肾功能44303B禁用二甲双胍密切监测肾功能180 mol/L肝脏疾病：重度肝病（肝硬化）炎症性肠病、肠梗阻妊娠中国2型糖尿病防治指南（2013版）中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组。中华糖尿病杂志。2014,6(11): 792-
7、801中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册（糖尿病分册）2015年版11磺脲类胰岛素促泌剂格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列美脲,格列喹酮等u作用机制刺激胰腺分泌胰岛素而降低血糖水平胰岛素分泌不足体型偏瘦HbA1c下降1.0-1.5%u副作用体重增加低血糖u注意事项和禁忌症肾脏疾病: 根据肾功能做剂量调整o格列吡嗪，格列齐特，格列喹酮于CKD 1-3期患者中无需调整剂量o格列本脲仅可用于CKD1-2期的患者o格列美脲用于CKD3-4期的患者时应从小剂量开始用药，透析患者禁用严重肝脏疾病妊娠11中国2型糖尿病防治指南（2013版）糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）u适用于2型糖尿病患者合并以下情
8、况：12非磺脲类胰岛素促泌剂格列奈类：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈钙片u作用机制主要通过刺激胰岛素早相分泌降低餐后血糖胰岛素分泌不足体型偏瘦HbA1c下降0.5-1.5%u副作用低血糖体重增加发生风险较磺脲类药物轻u注意事项和禁忌症肾功能不全：GFR 30ml/min/1.73m2可以考虑减量严重肝脏疾病妊娠12中国2型糖尿病防治指南（2013版）糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）u适用于2型糖尿病患者合并以下情况：13常用的优降糖（格列本脲），应该常用吗？Gangji et al. Diab Care, 2007; 30:389-394.至少1次低血糖风险率与其他胰岛素促泌剂相比，优降糖
9、增加52%的至少1次低血糖风险研究优降糖其他胰岛素促泌剂RR（随机）RR（随机）其他胰岛素促泌剂更多优降糖更多1314磺脲类会导致细胞衰竭吗？它们会“使细胞耗竭”吗？是1否2不确定31415单药治疗3，6和9年后患者HbA1c 2.5倍正常值上限时禁用oALT轻度升高时加强监测心脏病：NYHA III或IV级禁用严重骨质疏松或有骨折病史禁用妊娠19u适用于2型糖尿病患者合并以下情况：20噻唑烷二酮类的作用过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂肝脏n 减少肝糖输出PPAR激活基因表达细胞信号细胞内的细胞核胰腺n 改善细胞功能脂肪组织n 内脏脂肪转为皮下脂肪n 降低FFA 水平 (降低
10、胰岛素抵抗)肌肉n 增加葡萄糖摄取与利用血管n 降低血压n 减轻炎症TZD血脂变化n 吡格列酮： 甘油三酯, HDLn 罗格列酮： LDL, HDLSimonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170.2021女性患者罗格列酮相关性骨折：ADOPT 研究结果Kahn SE et al. Diabetes Care. 2008;31(5):845851.u1,840 例女性, 平均年龄56 岁u111 次上肢和下肢骨折u12 个月内无差异u备注： 男性骨折率无差异ADOPT: 糖尿病结局进展研究（A Diabetes
11、 Outcome Progression Trial）20风险比 (95% Cl)罗格列酮 vs. 二甲双胍MetforminRosiglitazone1.81 (1.17, 2.80); p=0.00802.13 (1.30, 3.51); p=0.0029罗格列酮 vs. 格列苯脲Glyburide第一次骨折累积发生率(%)时间 (年)15500123452122吡格列酮与膀胱癌风险Wei L et al. Br J Clin Pharm. 2012;75(1):254-259. 大型英国全科研究数据库研究（23,548吡格列酮患者和184,166未使用吡格列酮患者），提示吡格列酮不会显著
12、增加膀胱癌风险。 吡格列酮不建议用于有膀胱癌史的患者。单变量多变量HR95%CIHR95%CI所有GPRD实践主成分分析其他口服降糖药1.001.00吡格列酮0.990.77, 1.271.160.83, 1.62倾向匹配分析其他口服降糖药1.001.00吡格列酮1.070.71, 1.621.220.82, 1.842223二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂维格列汀,西格列汀,沙格列汀,利格利汀和阿格列汀u作用机制： 选择性抑制DPP-4升高 GLP-1 和GIP 水平23 倍 增强胰岛素分泌并减少胰高血糖素水平DPP-4His Ala Glu Gly ThrThrPheSer Asp
13、Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys GluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArgXDPP-4 抑制剂餐后血糖高，HbA1c下降0.4-0.9%u副作用单独使用不增加低血糖风险 对体重作用为中性或增加u注意事项和禁忌症肾病(除利格列汀外需要根据肾功调整剂量) 妊娠(B类)23u适用于2型糖尿病患者合并以下情况：24Egan et al. NEJM 2014; 370:794-797.肠促胰素药物的胰腺安全性FDA和EMA的评估结果FDA和EMA对胰岛素促泌剂的胰脏安全性数据进行了评估。FDA和EMA都认为某些文献和新闻中指出的肠
14、促胰素药物可能导致胰腺炎或胰腺癌的担忧与现有证据矛盾。2425CDS 推荐的三线治疗药物-葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类格列奈类胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类DPP-4 抑制剂基础胰岛素或注射1 -2次预混胰岛素GLP-1 激动剂2526GLP-1 受体激动剂作用机制 增强血糖依赖性的胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 抑制摄食中枢适用于2型糖尿病合并以下情况 超重、肥胖 HbA1c下降0.8-1.0%副作用 恶心(40% 的患者), 呕吐(13%) 和腹泻(13%) 单独使用不明显增加低血糖风险注意事项和禁忌症 肾病: 肌酐清除率9%， 但无明显症状者可考虑起始两药联合u联合用药原则：机制互补、有效
15、降糖、减少副作用*注意适应证批准口服降糖药物用药指导30中国2型糖尿病防治指南（2013版）中国2型糖尿病防治指南（2014年基层版）逐步药物类别商品名剂量/片（mg）剂量范围（mg）分服次数服药时间注意事项和禁忌症双胍类二甲双胍250, 500, 850500-20002-3餐中或餐后胃肠道反应严重的肝/肾功能疾病严重感染，妊娠-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖50, 100100-3002-3餐时（与第一口饭同时服）严重的肝/肾功能疾病炎症性肠病，妊娠伏格列波糖0.20.2-0.92-3米格列醇50100-3002-3磺脲类 格列本脲2.52.5-151-3餐前低血糖严重的肝/肾功能疾病格列吡嗪5
16、2.5-301-3格列吡嗪控释片55-201格列齐特8080-3201-2格列齐特缓释片3030-1201格列喹酮3030-1801-3格列美脲1, 21-81格列奈类瑞格列奈0.5, 1, 21-162-3餐前低血糖严重的肝脏病，妊娠那格列奈120120-3602-3米格列奈1030-602-3噻唑烷二酮类罗格列酮44-81-2与进餐无关心脏/肝脏疾病充血性心力衰竭、骨质疏松吡格列酮1515-451DPP-4抑制剂西格列汀1001001与进餐无关患有严重肾功能疾病的患者需减量（利格列汀除外）沙格列汀551维格列汀50502利格利汀551阿格列汀25251一线二线31案例学习： 杨先生仓库工人
17、，43岁，已婚l糖尿病2年，无特殊不适主诉诊断后体重进行性下降2kg目前体重68 kg ， BMI 21.5 kg/m2l合并疾病：高血压5年，血脂异常2年 无并发症，肝肾功能正常l药物：二甲双胍 1,000 mg bid治疗1年; 辛伐他汀；赖诺普利 l生活方式：饮食规律且控制严格，偶尔喝啤酒 工作日中等体力活动，周末时散步 血糖监测1-2次/周l血糖控制： HbA1c （6个月前）= 7.2%HbA1c （1周前）= 8.0%3132杨先生的记录本早餐午餐晚餐睡前日期夜间血糖餐前血糖药物餐后血糖餐前血糖药物餐后血糖餐前血糖药物餐后血糖血糖药物备注周一7.1 周三12.4周六7.3周一6.5
18、 周二11.3根据患者记录本，您会选择添加哪个二线治疗药物？-胰岛素促泌剂-葡萄糖苷酶抑制剂 -DPP-4抑制剂-TZD32332型糖尿病血糖控制目标检测指标目标值血糖a（mmol/L）空腹4.47.0非空腹10.0HbA1c（%）7.0注：a毛细血管血糖中国2型糖尿病防治指南（2013版）33如何调整老杨的降糖方案？考虑添加二线治疗药物选择何种药物？生活方式干预和二甲双胍（最大剂量）治疗，血糖仍不达标二甲双胍 1000mg bid， 空腹和餐后血糖均升高，HbA1c 8.0%34中国2型糖尿病防治指南（2013版）若血糖控制不达标（HbA1c7.0%）， 则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗
19、路径一线药物治疗二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/ -葡萄糖苷酶抑制剂/ DPP-4抑制剂/ 噻唑烷二酮类三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/ DPP-4抑制剂/ 噻唑烷二酮类/ GLP-1 受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预中国2型糖尿病防治指南（2013版）3536二线治疗选择评估 36治疗选择优势劣势添加磺脲类(SU) 快速降糖花费低历史悠久同时改善空腹和餐后血糖低血糖 体重增加添加-葡萄糖苷酶抑制剂针对餐后胃肠副作用排气增加HbA
20、1c降低有限添加 DPP-4 抑制剂安全耐受好中等强度降低HbA1c花费高添加噻唑烷二酮类(TZD)改善血脂降低空腹血糖体重增加+水肿充血性心衰骨折增加花费较高深入了解不同降糖药的作用机制与特点联合用药：应在不同种类的降糖药间联合根据降糖药的半衰期和作用特点，指导病人合适的服药时间和次数根据病情轻重和降糖药的作用强弱选择用药从小剂量开始，根据血糖，调整用药，以达到控制糖尿病的目的以饮食、运动、监测为基础37总结糖尿病肾病常见口服降糖药物用药原则慢性肾病分期1-23a3b45或血透二甲双胍阿卡波糖伏格列波糖格列本脲格列美脲格列奇特格列吡嗪格列喹酮西格列汀维格列汀利格列汀沙格列汀艾塞那肽利拉鲁肽中华糖尿病杂志。2014年11月第6卷第11期 Chin J Diabetes Mellitus,Noveber 2014,Vol.6,No.11原量
