1、肾脏疾病遗传学肾脏疾病遗传学 人人类类的的染染色色体体人类基因组计划人类基因组计划 1953James Watson and Francis Crick discover the double helical structure of DNA (Nature). 2001The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science (16 February).人类基因组计划人类基因组计划基因组医学基因组医学（Genomic Med
2、icine)成为医学研究的主流成为医学研究的主流诊断诊断 治疗治疗 预防预防环境因素环境因素遗传因素遗传因素致病基因致病基因相关基因相关基因易感基因易感基因疾病的发生发展疾病的发生发展基因病基因病单基因病单基因病多基因病多基因病获得性基因病获得性基因病基因病基因病经典经典孟德尔孟德尔遗传病遗传病多基因多基因多因素多因素疾病疾病 遗传性疾病遗传性疾病 先天性疾病先天性疾病 遗传性疾病遗传性疾病 家族性疾病家族性疾病经典遗传病经典遗传病 - Mendelian Traits 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 性染色体遗传性染色体遗传符合垂直传递、先天性和家族性特点
3、符合垂直传递、先天性和家族性特点由单基因的变异或突变所致由单基因的变异或突变所致非经典遗传病非经典遗传病-Complex Traits 基因以及基因与环境因素的基因以及基因与环境因素的 相互作用影响疾病的发生、相互作用影响疾病的发生、 发展、治疗反应和预后发展、治疗反应和预后涉及一个以上的致病易感基因涉及一个以上的致病易感基因发病机理十分复杂发病机理十分复杂 GENETIC SYMBOLSGENETIC SYMBOLS 家家系系谱谱图图例例 男女发病机率相等男女发病机率相等 父、母有一方患病，子女获得疾病基因的可能父、母有一方患病，子女获得疾病基因的可能 性为性为5050，基因携带者必发病，基
4、因携带者必发病 非患病的子女不携带致病基因，其子女（孙代）非患病的子女不携带致病基因，其子女（孙代） 不会发病，亦即不会隔代遗传。不会发病，亦即不会隔代遗传。 常染色体显性遗传常染色体显性遗传父母双方均携带遗传基因才有可能使子女发病（发病率为父母双方均携带遗传基因才有可能使子女发病（发病率为2525，基因传递率为基因传递率为5050）父母本身均不患病，可能发现患者的父母是血缘性婚配父母本身均不患病，可能发现患者的父母是血缘性婚配常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 遗传与性别有关遗传与性别有关 父患病，将致病基因传给女儿，儿子不会患病父患病，将致病基因传给女儿，儿子不会患病XXXYXX XY XY
5、 XXXY性染色体显性遗传性染色体显性遗传肾脏遗传性疾病肾脏遗传性疾病遗传性肾小球疾病遗传性肾小球疾病遗传性肾小管疾病遗传性肾小管疾病遗传性囊性疾病遗传性囊性疾病染色体异常性疾病染色体异常性疾病遗传性肾脏疾病分类（遗传性肾脏疾病分类（1）肾小球损害为主要或唯一表现肾小球损害为主要或唯一表现 Alport 综合征综合征 Xq22.3， 2q36-37 薄基底膜肾病薄基底膜肾病 2q36-37，Xq22 先天性肾病综合征先天性肾病综合征 19q13 家族性肾病综合征家族性肾病综合征19q13; 11q21-22;1q25-31 家族性家族性IgA肾病肾病 6q22-23 遗传性肾脏疾病分类（遗传性
6、肾脏疾病分类（1）主要累及肾小球的遗传性疾病主要累及肾小球的遗传性疾病 Fabry 病病 Xq21-22 甲甲髌综合征髌综合征 9q34 肝纤维化伴肾小球病肝纤维化伴肾小球病 糖原累积病糖原累积病 家族性脂蛋白肾病家族性脂蛋白肾病 遗传性肾脏疾病分类（遗传性肾脏疾病分类（2）以肾小管以肾小管/ 间质损害为主要表现间质损害为主要表现 Bartter 综合征综合征 Liddle 综合征综合征 家族性间质性肾炎家族性间质性肾炎 特发性特发性 Fanconi 综合征综合征. 遗传性肾脏疾病分类（遗传性肾脏疾病分类（3）肾脏囊肿性疾病肾脏囊肿性疾病 成人型多囊肾病成人型多囊肾病 PKD1(16p13.3
7、) PKD2(4q21-23) PKD3? 婴儿型多囊肾病婴儿型多囊肾病6p12, 13q12 髓质囊性病髓质囊性病1q21 Bourneville氏病氏病 Lindau氏病氏病 Wilms瘤瘤 . 遗传性肾脏疾病分类（遗传性肾脏疾病分类（4）染色体异常型肾脏病染色体异常型肾脏病 染色体三体染色体三体 染色体缺失或重叠染色体缺失或重叠肾脏不发育肾脏不发育/发育不良发育不良 异位肾异位肾 结节状胚胎肾结节状胚胎肾/分叶肾分叶肾集合管囊性扩张集合管囊性扩张肾胚胎细胞瘤肾胚胎细胞瘤双肾盂或双输尿管双肾盂或双输尿管成人型多囊肾成人型多囊肾Adult Polycystic Kidney Disease
8、(APKDAdult Polycystic Kidney Disease (APKD） 最常见的遗传性肾脏病最常见的遗传性肾脏病 发病率：发病率：1：1000 中国有约有中国有约有130万患者万患者 肾功能受损肾功能受损 85%90%的患者的患者4060岁进入岁进入ESRD 占占ESRD患者的患者的510%肾脏肾脏心脏心脏颅内动脉颅内动脉结肠结肠肝脏肝脏脾脏脾脏胰腺胰腺肾外表现肾外表现多器官受累多器官受累主要诊断标准主要诊断标准次要诊断标准次要诊断标准3个以上液性囊肿弥漫分布在双侧肾皮、髓质多囊肝血缘亲属中有明确的ADPKD患者肾功能不全腹部疝心脏瓣膜异常胰腺囊肿颅内动脉瘤精囊囊肿眼睑下垂符合
9、两项主要诊断标准和任意一项次要诊断标准就可诊断符合两项主要诊断标准和任意一项次要诊断标准就可诊断ADPKDADPKDADPKDADPKD临床诊断标准临床诊断标准年龄年龄囊肿数囊肿数*30岁以下患者单侧或双侧至少有3个囊肿3059岁患者双侧肾脏至少各有2个囊肿60岁以上患者双侧肾脏至少各4个囊肿* B超可发现直径为0.5-1cm的囊肿，增强CT和MRI可发现直径为0.3-0.5cm的囊肿*如果同时具有其它ADPKD表现（如肝囊肿等），肾脏诊断标准可适当放宽超诊断超诊断ADPKDADPKD的标准的标准直接诊断：直接诊断：检测特定基因的存在和检测特定基因的存在和/ /或变异或变异间接诊断：间接诊断：
10、利用利用RFLPRFLP进行家系连锁分析进行家系连锁分析基因诊断的途径基因诊断的途径ADPKDADPKD致病基因的特性致病基因的特性PKD1位于位于16p13.3基因全长基因全长14.5 Kb PKD2位于位于 4q21 基因全长基因全长5.6 KbPolycystin-1Polycystin-1是作为一种膜蛋白受体，能够结是作为一种膜蛋白受体，能够结合并与多种蛋白、糖类和脂类相互作用，通过合并与多种蛋白、糖类和脂类相互作用，通过磷酸化途径导致细胞内的各种反应；而磷酸化途径导致细胞内的各种反应；而Polycystin-2Polycystin-2是一种钙通透性通道是一种钙通透性通道462 KD1
11、10KDPKD PKD 的基因诊断基础的基因诊断基础PKD PKD 症前、产前诊断必备条件症前、产前诊断必备条件 完整的家族史（家系图）完整的家族史（家系图） 可靠的临床资料（影像学结果可靠的临床资料（影像学结果 ） 家系成员的外周血家系成员的外周血DNA 家系成员：至少有两代人家系成员：至少有两代人 至少有两个以上至少有两个以上 PKD 患者患者 至少有两个至少有两个 30 岁的正常人岁的正常人鉴别要点鉴别要点ADPKDARPKDMCKDTSVHL遗传方式常染色体显性常染色体隐性常染色体显性常染色体显性常染色体显性致病基因PKD1, PKD2 PKHD1MCKDTSC1、TSC2VHL起病年
12、龄成人儿童，成人少见儿童/成人成人/儿童罕见肾脏表现 肾脏体积增大增大缩小正常或增大合并肿瘤时增大 血尿多为镜下血尿偶发肉眼血尿罕见偶发，肾出血，肾肿瘤患者 肾功能早期只有浓缩功能下降，成年后逐渐出现肾功能下降至终末肾衰胎儿或婴幼儿期下降，成活者25岁以前70患者进入终末期肾衰20岁前进展到尿毒症一定程度受损 一定程度受损肾外表现 多器官受累常见a 先天性肝硬化，门脉高压少见常见b常见c主要并发症高血压，肾结石肺发育不良，高血压多 尿 ， 贫 血 ，ESRD心律失常，皮损，脑力迟钝视网膜、脑或肾肿瘤，嗜铬细胞瘤囊肿癌变或并发无报道无报道罕见偶见常见与与ADPKDADPKD相鉴别的常见遗传性肾脏
13、囊肿性疾病相鉴别的常见遗传性肾脏囊肿性疾病ADPKDADPKD鉴别诊断思路鉴别诊断思路临床标准临床标准（B B超标准）超标准） 收集家系收集家系绘制家系图绘制家系图检索相关数据库检索相关数据库收集家系成员表型收集家系成员表型已报告的疾病已报告的疾病尚未报告的疾病尚未报告的疾病OMIM: http:/www.ncbi.nih.gov/omimGeneCard: http:/bioinfo.weizmann.ac.il/cardsHGMD: http:/www.uwcm.ac.uk 单基因遗传病研究策略单基因遗传病研究策略经典遗传性肾脏疾病的研究进展经典遗传性肾脏疾病的研究进展发现新的致病基因发现
14、新的致病基因/ /位点位点vNephrin,PodocinNephrin,Podocin, ,vIGAN1,IGAN2,IGAN1,IGAN2,已知致病基因的功能研究已知致病基因的功能研究vPolycystin1 Polycystin1 Polycystin2Polycystin2vNephrin,PodocinNephrin,Podocin, ,遗传异质性研究遗传异质性研究v基因的突变筛查基因的突变筛查v基因的突变与临床表型的关基因的突变与临床表型的关系系基因诊断及遗传咨询基因诊断及遗传咨询v症前、产前诊断症前、产前诊断基因治疗基因治疗v替代治疗替代治疗非经典遗传病非经典遗传病-Comple
15、x Traits 基因以及基因与环境因素的基因以及基因与环境因素的 相互作用影响疾病的发生、相互作用影响疾病的发生、 发展、治疗反应和预后发展、治疗反应和预后涉及一个以上的致病易感基因涉及一个以上的致病易感基因发病机理十分复杂发病机理十分复杂 IgAN遗传学研究遗传学研究多因素、多基因疾病研究策略多因素、多基因疾病研究策略 IgA IgA肾病是一种多基因遗传病肾病是一种多基因遗传病 IgAIgA肾病致病肾病致病/ /易感基因未明易感基因未明IgANIgAN是一种多因素多基因复杂性状疾病是一种多因素多基因复杂性状疾病GeneGeneEnvironmentEnvironmentDistributi
16、onDistributionn19781978年年Tolkoff-RubinTolkoff-Rubin等等首先报道家族性首先报道家族性IgAIgA肾病肾病19841984年年英联邦英联邦3.8%IgAN3.8%IgAN有肾病家族史有肾病家族史19891989年年美国美国18%18%为家族性为家族性IgANIgAN19991999年年意大利北方意大利北方家族性家族性IgANIgAN占占14%14%肾病肾病20012001年年意大利北方意大利北方50%50%的的IgANIgAN呈家族聚集呈家族聚集20022002年年本研究所本研究所8.7%8.7%的的IgANIgAN呈家族聚集呈家族聚集家族性家族
17、性IgAIgA肾病的研究肾病的研究 家族性IgA肾病的定义IgAN 患者至少患者至少3代亲属进行尿常规检查代亲属进行尿常规检查 散发性散发性IgAN 是指患者所有亲属尿检均正常是指患者所有亲属尿检均正常 家族性家族性IgAN 是指患者家族中至少有两个经肾是指患者家族中至少有两个经肾 活检证实的活检证实的IgAN 患者患者可疑家族性可疑家族性IgAN 是指患者亲属中有镜下血尿是指患者亲属中有镜下血尿/蛋白蛋白 尿尿/无其他原因的肾衰竭患者无其他原因的肾衰竭患者Nature Genetics 26, 354, 2000 MH15.6% P3% MH+P 4%77.4%A MH+P 0.3% P2%
18、MH 2%95.7%BF.P.Schena Kidney Int. 48, 1998IgAN家族成员尿异常检出率研究家族成员尿异常检出率研究269/48 FAMILIES8255家系研究家系研究 (1988-2000) (1988-2000)家系（家系（110)散发性散发性IgAN54家族性家族性IgAN19可疑家族性可疑家族性 IgAN 37 F.P.Schena，JASN 200249%51% IgA 肾病肾病（n=742） 病人病人 比率（比率（%） IgAN 有家族史668.8 家族性家族性101.3 可疑家族性可疑家族性567.5IgAN 无家族史67691.2家族性家族性IgAIg
19、A肾病发生率肾病发生率吕继成吕继成 张宏张宏 王海燕等，王海燕等， 中华内科杂志中华内科杂志 2003I:1?I:2II:1II:2II:3?II:4II:5II:6II:7II:8II:9II:10?III:1III:2?III:3III:4III:5III:6III:7III:8III:9III:10I:2II:1II:3II:4II:5II:6III:1III:2II:2I:1Pedigrees46(71.9%)ofthe66kindredwasmultiplegenerationinvolvement18(28.1%)ofthe66kindredwassinglegenerationi
20、nvolvementPedigreeIPedigreeII研究策略研究策略Linkage Study 家族性家族性 IgA肾病肾病 散发性散发性 IgA肾病肾病Association Study以家族性患者为研究对象，利用孟德尔遗传定律以家族性患者为研究对象，利用孟德尔遗传定律, ,通过遗传标志，建立数通过遗传标志，建立数学模型，进行基因定位。学模型，进行基因定位。以散发病人为研究对象，重点是多基因遗传病，根据发病机制，筛选候以散发病人为研究对象，重点是多基因遗传病，根据发病机制，筛选候选基因，通过病例对照研究，验证致病选基因，通过病例对照研究，验证致病/ /易感基因。易感基因。Linkage
21、 Study以家族性患者为研究对象，利用孟德尔遗传定律，通过遗传标志，建立数学模型，进行基因定位。家族性IgA肾病的基因定位IgA nephropathy, the most common cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23.Italy24USA6Total30Nature Genetics 26, 354, 2000nChromosome6q 22-23 nIGAN1 locus(6.5 - cM)nD6S 1040LS 3.7Italian 58%USA 66%China 3/8Replication Study in Chi
22、nesel8 families 20 cMuD6S 25 markersAlpha: 0.5P-value:0.005l3 families linked to IGAN1lReplication Lod: 1.7 lTotal Lod: 7.3Physical map of IGAN1No obvious candidate genes in 6.5 cM intervalGenome Wide ScanSNPs coverage: average spacing 0.32 cMMicrosatellite coverage: average spacing 9 cM4q22 LOD=4.0
23、 (5cM)Localization of a Novel Susceptibility Loci based on familial IgAN Canadian2q36 Italian4q22 Singapore7q33 Chinese 4q22家系连锁分析中的问题家系连锁分析中的问题家系的大小家系成员表型的确定费用精确定位功能研究Association StudyIgAIgA肾病肾病Environment 2Environment 2Environment 1Environment 1Gene 1Gene 1Gene 3Gene 3Gene 2Gene 2SexSexAgeAgeWeigh
24、tWeightIgAIgA肾病是多基因多因素复杂性状疾病肾病是多基因多因素复杂性状疾病Genetic Association StudyHLA-Bw35, HLA-DQB1T-cell receptor (TCR) andchain ACE, ATR1TGF1，THF,eNOSUteroglobinIL-10, PAI-1, MCP-1, P-selectin, Megsin, NPHS1, IL-1RaCandidate genesPolymorphismsOnsetProgressionNo. of ptsPopulationTcR C TcR C RFLP (Bgl II)RFLP (T
25、aq I)nynyny40345321384GermanJapaneseChineseJapaneseJapaneseecNOSNPYY1IL-1raTNF TNF S , S PAFUTRmegsin ecNOS4 b/aY/yVNTR-308 A/GRFLP (NcoI)RFLP (SacI) G994TG38AC2093T hs1/2nnnnynYnnnnnynnyyyyyyny681157068111111777889110110104JapaneseKoreanGermanJapaneseChineseChineseBritishChineseJapaneseGermanGerman
26、FrenchAGTAT1RACEM235TA1166CI/Dnnnnnnnynnnnnnyyyynyynnnnn16864247274641682745348971002046416870247274527110CanadianAmericanItalianFrenchAmericanCanadianFrenchJapaneseJapaneseJapaneseScottishGermanAmericanCanadianGermanItalianFrenchJapaneseGermanCandidate genesPolymorphismsOnsetProgressionNo. of ptsPo
27、pulationTcR C TcR C RFLP (Bgl II)RFLP (Taq I)nynyny40345321384GermanJapaneseChineseJapaneseJapaneseecNOSNPYY1IL-1raTNF TNF S , S PAFUTRmegsin ecNOS4 b/aY/yVNTR-308 A/GRFLP (NcoI)RFLP (SacI) G994TG38AC2093T hs1/2nnnnynYnnnnnynnyyyyyyny681157068111111777889110110104JapaneseKoreanGermanJapaneseChineseC
28、hineseBritishChineseJapaneseGermanGermanFrenchAGTAT1RACEM235TA1166CI/Dnnnnnnnynnnnnnyyyynyynnnnn16864247274641682745348971002046416870247274527110CanadianAmericanItalianFrenchAmericanCanadianFrenchJapaneseJapaneseJapaneseScottishGermanAmericanCanadianGermanItalianFrenchJapaneseGerman文献中文献中IgAIgA肾病基因
29、多态性研究涉及的主要候选基因和结果肾病基因多态性研究涉及的主要候选基因和结果 样本量样本量 （1000以上， P0.00001）表型分型表型分型侯选基因的选择侯选基因的选择多基因交互作用与遗传统计学处理多基因交互作用与遗传统计学处理相关分析中的主要问题相关分析中的主要问题Holly k. Tabor, Nature Reviews Genetics 2002疾病人群疾病人群对照人群对照人群样本量样本量样本的均一性样本的均一性Association StudySpringer Semin Immunopathol 2003,24: 477-93Kidney Int, 2004, 65: 1544
30、-1547 J Am Soc Nephrol 2005, 16: 2088-2097 IgAIgA或以或以IgAIgA为主的免疫复合物为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积在肾小球系膜区沉积（免疫病理）（免疫病理）IgA IgA 肾病肾病IgAN IgAN 发病机制研究进展发病机制研究进展结合符合受体-配体反应nJacalin亲和层析，热聚合IgA1n放射配基法n饱和性、特异性、剂量依赖性患者与正常人血清IgA1n患者IgA1的结合力更强n患者IgA1刺激MHC增殖的效应更强n患者IgA1刺激MHC分泌细胞外基质更多Wang et al. Clin Exp Immunol 2004;6:168-1
31、75王悦等。王悦等。中国病理生理杂志中国病理生理杂志 2002;18:1101-1104王悦等。王悦等。中华医学杂志中华医学杂志 2002;82:1406-1409 王悦等。王悦等。中国病理生理杂志中国病理生理杂志 2004;20:1025-1029 IgA1 和和HMC受体的结合受体的结合PEG6000原始血清正常人轻系膜增生硬化上清沉淀Xu, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:569-575 患者血清中患者血清中IgA1IgA1分子存在糖基化缺陷分子存在糖基化缺陷n上清中上清中IgA1IgA1分子无糖基化缺陷分子无糖基化缺陷n沉淀中沉淀中IgA1IgA1分子
32、存在糖基化缺陷分子存在糖基化缺陷不同病理类型存在差异不同病理类型存在差异n增生硬化患者沉淀中增生硬化患者沉淀中IgA1IgA1分子唾液分子唾液酸和半乳糖均缺陷酸和半乳糖均缺陷n轻系膜患者只有半乳糖缺陷轻系膜患者只有半乳糖缺陷糖基化缺陷的血清糖基化缺陷的血清IgA1IgA1分子易于聚合成大分子分子易于聚合成大分子血清血清IgA1IgA1分子糖基化缺陷与病理类型相关分子糖基化缺陷与病理类型相关去除唾液酸和半乳糖的去除唾液酸和半乳糖的IgA1IgA1易形成多聚体易形成多聚体多聚体多聚体n增加结合力，结合分子数增加结合力，结合分子数/ /细胞细胞nFnFn分泌并未增加分泌并未增加单体单体n失去特异性结
33、合能力失去特异性结合能力Gao, et al. Clin Immunol submitted 单体和多聚体与HMC结合的特征不同v107107例例IgAIgA肾病患者血清肾病患者血清IgA1IgA1分分子糖基化程度子糖基化程度n患者患者IgA1 IgA1 的的22,6,6唾液酸和唾液酸和半乳糖显著低于正常人半乳糖显著低于正常人n局灶增生硬化的局灶增生硬化的IgA1IgA1糖基化糖基化缺陷显著重于轻系膜缺陷显著重于轻系膜Xu LX et al. Kidney Int 2005;68:167-172 IgA1IgA1分子糖基化异常与分子糖基化异常与IgAIgA肾病病理类型的相关肾病病理类型的相关D
34、ing JX,et al. Clin Immunol 125 (2007) 268-274 v128128例例IgANIgAN患者患者 随访随访8 8年年v根据血清根据血清 -2,6-2,6唾液酸水平分组唾液酸水平分组n相对正常组相对正常组(n=107)(n=107)，平均随访，平均随访47472424月月n严重缺失组严重缺失组(n=21)(n=21)，平均随访，平均随访63632222月月IgA1IgA1分子分子2,62,6唾液酸缺失与患者预后相关唾液酸缺失与患者预后相关vIgA肾病患者外周血肾病患者外周血B淋巴细胞淋巴细胞n ST6GALNAC2 mRNA 的表达较的表达较正常对照降低正常
35、对照降低n 基因表达及酶的活性与外周血中基因表达及酶的活性与外周血中IgA1分子分子2,6-唾液酸水平呈正唾液酸水平呈正相关相关B B淋巴细胞唾液酸转移酶的表达和活性下降淋巴细胞唾液酸转移酶的表达和活性下降是患者低唾液酸的主要原因是患者低唾液酸的主要原因Scandinavian Journal of Immunology. 2008, in press 2,3Sialic acidC1GALT1, C1GALT2OGalNAc 1,3Gala2,6Sialic acidSer/ThrST6GalNA IISIAL1(NEU1)候选基因候选基因研究对象研究对象IgAN patients: 670
36、 IgAN patients confirmed with by immunopathologyControls: 494 geography-matched GeneMarker name dbSNP nameRegionPositionAllelesMAF ST6GALNAC2ST6-SNP1novel5flanking-949G/A0.35ST6-SNP2rs38408585flanking-410D/I0.063ST6-SNP3rs18675615flanking-96G/C0.10ST6-SNP4rs98901585flanking-17G/T0.083ST6-SNP5rs12449
37、3295flanking-16C/T0.10ST6-SNP6rs31359345UTR16C/G0.23ST6-SNP7rs2304921Intron27104G/A0.13ST6-SNP8rs3744054Intron615402C/T0.13ST6-SNP9rs2241918Intron718279C/T0.083ST6-SNP10rs22419193UTR19983T/C0.042NEU1N-SNP1rs38691445flanking-476G/A0.083N-SNP2novel5UTR92T/G0.083N-SNP3 rs131183UTR3398T/A0.063ST6GALNAC2
38、和和NEU1基因中的多态性位点及其特点基因中的多态性位点及其特点ST6GALNAC2ST6GALNAC2基因单倍型与基因单倍型与IgANIgAN易感性的关联分析易感性的关联分析1.36 (1.08-1.72)0.00690.19050.1465ADG1.19 (0.61-2.33)0.87710.02140.0186GDC1.04 (0.80-1.34)0.76540.12060.1252ADC1.03 (0.78-1.37)0.71160.10890.1106AIG0.79 (0.16-3.91)0.53630.00320.0043GIG0.28 (0.04-2.12)0.11350.002
39、10.0075AICReference0.14870.55340.5872GDGCaseControlOdds Ratio(95%CI)P valueFrequencyHaplotypeBonferroniBonferroni校正：校正：P P 0.0071 0.0071有统计学意义有统计学意义 HaplotypeHaplotype frequenciesr valueP valueADG0.17990.40820.003512AIG0.1020-0.04750.7751GDG0.12270.25400.1936Rare0.0213-0.49150.001591ADC0.5741haploty
40、pe baseIgANIgAN患者患者ST6GALNAC2ST6GALNAC2基因单倍型与血清基因单倍型与血清IgA1IgA1分子分子2,62,6唾液酸水平的关系唾液酸水平的关系HaplotypeHaplotype frequenciesr valueP valueADG0.17990.40820.003512AIG0.1020-0.04750.7751GDG0.12270.25400.1936Rare0.0213-0.49150.001591ADC0.5741haplotype base经过eGFR及性别联合分析ST6GALNAC2ST6GALNAC2基因启动子区基因启动子区-1049-10
41、49至至-935-935的区域对于的区域对于ST6GALNAC2ST6GALNAC2基因的转录有明基因的转录有明显的正性作用显的正性作用ADGADG单倍型较单倍型较GDGGDG单倍型有显著的低单倍型有显著的低转录启动活性转录启动活性P=0.002Zhu L, et al. Submitted ST6GALNAC2ST6GALNAC2基因单倍型功能验证基因单倍型功能验证ST6GALNAC2基因启动子区基因启动子区ADG单倍型为功单倍型为功能性多态位点能性多态位点调控调控2，6唾液酸转移酶唾液酸转移酶表达表达IgA1分子分子2，6唾液酸化唾液酸化IgA肾病易感性肾病易感性 2,3Sialic ac
42、idC1GALT1, C1GALT2OGalNAc 1,3GalSer/ThrST6GalNA IISIAL1 -1,3-1,3半乳糖转移酶半乳糖转移酶的编码基因的编码基因C1GALT1 的的YATIG，YAGDA和和YATDG的单倍型与的单倍型与IgAIgA肾病的易感性相关肾病的易感性相关Li GS, et al. Kidney International 2007, 71:448-453ST6GALNAC2 ST6GALNAC2 和和C1GALT1 C1GALT1 基因间的单倍型基因间的单倍型- -单倍型交互作用单倍型交互作用增加了增加了IgAIgA肾病患者的发病风险肾病患者的发病风险Il
43、lustration for potential mechanism of the interactive effect of variants in C1GALT1 and ST6GALNAC2 on IgAN IgANIgAN易感性相关易感性相关基因型基因型基因型基因型-表型分析表型分析功能验证功能验证IgAN Association StudyKidney InternationalKidney International，2007;71:448-53 2007;71:448-53 MUCINMUCINUteroglobinUteroglobinCHGACHGANPHS1NPHS1NPH
44、S2NPHS2ST6GalNAc IIST6GalNAc II C1GALT1, COSMCC1GALT1, COSMCSIAL1SIAL1TfR1 TfR1 IgA IgA肾病遗传学研究肾病遗传学研究 致病易感致病易感 基因基因 表型相关表型相关 基因基因 进展相关进展相关 基因基因IgAIgA肾病肾病Environment 2Environment 2Environment 1Environment 1Gene 1Gene 1Gene 3Gene 3Gene 2Gene 2SexSexAgeAgeWeightWeightIgAIgA肾病是多基因多因素复杂性状疾病肾病是多基因多因素复杂性状疾
45、病v表型性状的高度异质性表型性状的高度异质性-样本量（1000以上，P0.00001）及更多的家族聚集性患者的收集v多种基因的共同参与和交互作用多种基因的共同参与和交互作用-发病机制中多个发病环节侯选基因的选择-多基因交互作用与遗传统计学分析v研究策略和技术支持研究策略和技术支持-Human Genome Project -Single Nuclear Polymorphism Project-Programs for Genomic Applications Project-HapMap Projec -Copy number variants (CNVs)v不同人群的验证和功能研究不同人群
46、的验证和功能研究 多基因复杂性状疾病遗传学多基因复杂性状疾病遗传学研究现状研究现状FindingGenesThatUnderlieComplexTraits，Science,2002* *诊断准确、完整、并可随访的相当数量的诊断准确、完整、并可随访的相当数量的 临床资料；临床资料； * *与临床资料相匹配的完整的遗传学资料；与临床资料相匹配的完整的遗传学资料；* *与临床资料相匹配的病理组织资料；与临床资料相匹配的病理组织资料；* *与临床资料相匹配的与临床资料相匹配的DNA/RNADNA/RNA资料；资料；* *上述资料完整有序地分类储存；上述资料完整有序地分类储存；肾脏病医生面临的机遇和挑
47、战肾脏病医生面临的机遇和挑战数据库的建立数据库的建立建立于国际互联网之上的肾脏疾病患者数据库建立于国际互联网之上的肾脏疾病患者数据库临床信息（临床信息（Clinical Information)Clinical Information)标本库标本库（Samples BankSamples Bank）病理组织、血清病理组织、血清/ /血浆、尿液、血浆、尿液、DNADNA建立了患者的长期随访系统建立了患者的长期随访系统肾脏疾病数据库特点肾脏疾病数据库特点致谢致谢感谢为数据库收集和整理做出贡献的所有人员感谢为数据库收集和整理做出贡献的所有人员感谢所有提供标本的患者及健康自愿者感谢所有提供标本的患者及健康自愿者20092009年年2 2月月 北京北京人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
