1、 概概 述述 药物的体内过程药物的体内过程 药代动力学基本原理药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展临床药代动力学研究进展第第2 2章章 临床药代动力学临床药代动力学(Clinical Pharmacokinetics)第第1 1节节 概概 述述l药物代谢动力学药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用简称药动学，应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收吸收(absorption)(absorption)、分布、分布(distribution)(distribution)、代谢代谢(metabolism)(metabolism)和排泄和排泄(exc
2、retion)(excretion)过程过程随时间变化动态规律的学科随时间变化动态规律的学科l即研究即研究体内药物的存在位置、数量与时间体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系之间的关系时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射体内药物浓度随时体内药物浓度随时间变化的规律间变化的规律u药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排泄排泄u应用药代动力学应用药代动力学的原理设计和完善的原理设计和完善给药方案给药方案l预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药和给药频度，指导合理用药l生物等效性、
3、药物相互作用及浓度监测等生物等效性、药物相互作用及浓度监测等l设计新药、改进药物剂型、设计合理的给设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案药方案(新药研究新药研究)重要意义重要意义吸吸 收收 absorption 分分 布布 distribution 代代 谢谢 metabolism 排排 泄泄 excretion 第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程l新发展：新发展：ADME/T ADME/T l区别：区别：ADMEADME与与PKPKlExcretion versus eliminationA AD DM ME EDiagnosis&DrugSelectionINPUTA DM
4、EToxicity&/OREfficacyPharmacokinetics Pharmacodynamics药物的治疗过程药物的治疗过程药物的体内过程药物的体内过程Metabolisml指药物未经化学变化而从给药部位进入血指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程液循环的过程l只有吸收的药物，才能发挥疗效；只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸药物吸收的多少与难易，决定药物作用收的多少与难易，决定药物作用吸吸 收收静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程气雾吸入气雾吸入 腹腔注射腹腔注射 舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮肤皮肤 给药途径与药物吸收给药途径与药物吸收影响药
5、物口服吸收的因素影响药物口服吸收的因素l药物因素药物因素: : 脂溶性、离解度、剂型、脂溶性、离解度、剂型、DDIDDIl机体因素机体因素: :u胃肠道胃肠道pHpH值值: : 胃胃pH1-3pH1-3，肠，肠pH4.8-8.2pH4.8-8.2u胃排空与肠蠕动胃排空与肠蠕动: : 蠕动促进崩解与溶解蠕动促进崩解与溶解u胃肠内容物胃肠内容物: : 食物稀释、吸附药物和延食物稀释、吸附药物和延缓胃排空缓胃排空u首关效应首关效应: : 硝甘硝甘 普萘普萘 异丙肾异丙肾 利多利多u酸性酸透、碱性碱透（吸收）酸性酸透、碱性碱透（吸收）u肠道细胞的首关效应肠道细胞的首关效应u酸性碱排、碱性酸排（排泄）酸
6、性碱排、碱性酸排（排泄）l舌下给药：舌下给药：血流丰血流丰富、无首关效应；富、无首关效应；硝酸甘油、异丙肾硝酸甘油、异丙肾等等l直肠给药：直肠给药：减少胃减少胃肠刺激，避免首关肠刺激，避免首关效应；吸收不如口效应；吸收不如口服迅速和规则服迅速和规则l皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过，皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过，适用于局部治疗适用于局部治疗l注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注射快于皮下注射射快于皮下注射l鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性
7、液体、气雾剂体、气雾剂消化道外给药消化道外给药分分 布布l药物从系统循环向药物从系统循环向器官和组织的转运器官和组织的转运l药效决定于药物向药效决定于药物向靶器官的分布靶器官的分布l消除决定于药物向消除决定于药物向代谢排泄器官的分布代谢排泄器官的分布l分布与药效和毒性分布与药效和毒性密切相关密切相关l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积l药物向中枢神经系统中的分布药物向中枢神经系统中的分布l生理屏障生理屏障影响药物分布的因素影响药物分布的因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值
8、表示的浓度与总浓度比值表示l结合率大于结合率大于0.90.9，表示高度结合，表示高度结合u酸性药物与白蛋白结合酸性药物与白蛋白结合u碱性药物与碱性药物与11酸性糖蛋白或脂蛋白结合酸性糖蛋白或脂蛋白结合u内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合药动学：游离型药动学：游离型or总浓度总浓度l结合是可逆的，结合与解离动态平衡结合是可逆的，结合与解离动态平衡l饱和性饱和性u达饱和时，再增加药量，浓度骤增达饱和时，再增加药量，浓度骤增l竞争性竞争性：两种药物竞争血浆蛋白的同一结：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中合部位可使蛋白结合率高的药物在
9、血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应的游离浓度显著增加，产生毒性反应l血浆蛋白过少血浆蛋白过少，药效增强或中毒，药效增强或中毒蛋白结合率临床意义蛋白结合率临床意义药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积l药物进入组织细胞多属药物进入组织细胞多属被动扩散被动扩散l脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少l膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静脉窦缺乏完整的内皮脉窦缺乏完整的内皮l蓄积：药物与组织成分蓄积：药物与组织成分可逆的非特异结合可逆的非特异结合，使组织浓度高于血浆使组织浓度高于血浆浓度浓度l小分子药物小分子药物(200(200800)
10、800)易吸收易吸收l胞内胞内pH7.0,pH7.0,胞外胞外pH7.4,pH7.4,弱酸性药物易进入弱酸性药物易进入l血血脑屏障脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围面被星形胶质细胞包围l被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度l乙醚、硫喷妥等易进入乙醚、硫喷妥等易进入药物向中枢神经系统中的分布药物向中枢神经系统中的分布胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘胎盘屏障（屏障（Placental barriers ）水溶性和解离
11、型药物不易通过，脂溶性高水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过的药物能通过胎盘屏障胎盘屏障定义定义：药物进入体内后，发生化学结构上的：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为变化，也称为生物转化生物转化代谢的临床意义代谢的临床意义l药效活性增加或减少药效活性增加或减少l毒性增加或减少毒性增加或减少l极性（连接基团和极性集团）的增加极性（连接基团和极性集团）的增加或减少或减少代代 谢谢代谢过程并不完全等同于解毒过程代谢过程并不完全等同于解毒过程生物转化分为两相生物转化分为两相l相反应：相反应：包括氧化、还原或水解包括氧化、还原或水解，主要，主要由细胞色素由细胞色素P450执行执行l
12、相反应：相反应：结合结合反应，反应，UGT常见常见l年龄：年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低l遗传差异遗传差异：种族：种族(异烟肼异烟肼)和个体间遗传因和个体间遗传因素影响素影响(G6PDH)；药物代谢酶多态性分布；药物代谢酶多态性分布l病理状态病理状态影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素l诱导剂诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素利福平、水合氯醛、灰黄霉素u共同特点：亲脂、易与细胞色素共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结结合并具
13、有较长的半衰期合并具有较长的半衰期u本质：药物增加酶的产量本质：药物增加酶的产量l抑制剂抑制剂：氯霉素、：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素u 本质：药物抑制酶的活性本质：药物抑制酶的活性 药物诱导和抑制药物诱导和抑制P450P450与与CYPCYP底物特异性和代谢谱有交叉性底物特异性和代谢谱有交叉性l定义定义：药物原形或其代谢产物通过排：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程泄器官排出体外的过程l途径途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄液、乳腺、汗腺等排泄排排
14、 泄泄髓袢髓袢近球小管近球小管远曲小管远曲小管肾排泄肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官肾脏是最重要的排泄器官肾脏肾脏- -肾单位肾单位- -肾小管肾小管l滤过滤过：游离药物及其代谢物通过肾小球滤：游离药物及其代谢物通过肾小球滤过进入肾小管过进入肾小管l分泌分泌：弱酸性药物载体，弱碱性药物载体弱酸性药物载体，弱碱性药物载体, ,多为主动转运多为主动转运；均为非特异性，可发生竞争；均为非特异性，可发生竞争性抑制性抑制l重吸收重吸收：肾小管是脂类屏障，：肾小管是脂类屏障，重吸收主要重吸收主要是简单扩散是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收脂溶性大的药物易被再吸收代谢物极性通常大于原形，易被排泄代谢物极性通常
15、大于原形，易被排泄尿液尿液pHpH影响重吸收影响重吸收药物肾排泄过程药物肾排泄过程碱性酸排碱性酸排、酸性碱排酸性碱排至少有三个独立载体主动转运系统：至少有三个独立载体主动转运系统：l阴离子转运系统：阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等酸、磺溴酞、青霉素等l阳离子转运系统：阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素有机碱奎宁、红霉素l中性化合物转运系统：中性化合物转运系统：如强心苷等如强心苷等l肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象存在同类药物相互竞争的现象胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄- -肝肠循环：
16、地高辛肝肠循环：地高辛l药物与葡萄糖药物与葡萄糖醛酸等结合醛酸等结合l排入胆汁排入胆汁l随胆汁到达小随胆汁到达小肠后被水解肠后被水解l游离药物被重游离药物被重吸收吸收l房室模型房室模型l消除速率过程消除速率过程l药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义l药代动力学参数计算药代动力学参数计算第第3 3节节 药代动力学基本原理药代动力学基本原理l体内某些部位的转运速率相同，均可归为体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室一个房室l房室的划分与解剖位置或生理功能无关房室的划分与解剖位置或生理功能无关l在多数药代动力学模型中，药物可进入该在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流
17、出，称为开放系统房室，又可从该房室流出，称为开放系统( (open systems) )房室模型房室模型l假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡到动态平衡l药动学曲线只反应消除过程药动学曲线只反应消除过程CtlogCt开放一室模型开放一室模型open one-compartment modell中央室中央室: 血流丰富血流丰富, 分布快分布快; 包括血液包括血液, 细胞细胞外液以及心、肝、肾等外液以及心、肝、肾等l周边室周边室: 血流少血流少, 分不慢分不慢; 脂肪脂肪, 皮肤皮
18、肤, 肌肉肌肉等等l曲线反应分布与消除曲线反应分布与消除; 大多数药物适用大多数药物适用开放二室模型开放二室模型open two-compartment model消除速率过程消除速率过程l通常按药物转运速度与药物量或浓度之通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为间的关系，将药物的转运过程分为一级、一级、零级和米曼速率过程零级和米曼速率过程l排泄排泄，可理解为由体内转运至体外，可理解为由体内转运至体外l药物的代谢和排泄都是药物消除药物的代谢和排泄都是药物消除一级速率过程一级速率过程大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即时药量或浓度成
19、正比，称一级速率过程时药量或浓度成正比，称一级速率过程l消除速率与血药浓度有关，属定比消除消除速率与血药浓度有关，属定比消除lK T1/2等药动学参数固定等药动学参数固定l又称线性动力学过程又称线性动力学过程kxdtdxX X为体内可转运的药量，为体内可转运的药量，k k为一级速率常数为一级速率常数C-T logC-T零级速率过程零级速率过程l药物的消除速率恒定，与药物浓度无关，药物的消除速率恒定，与药物浓度无关，称零级动力学，等量转运称零级动力学，等量转运l特点：通常为主动转运，饱和限速特点：通常为主动转运，饱和限速l苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的
20、消除属零级速率过程的消除属零级速率过程kdtdc式中式中k k为零级速率常数为零级速率常数C-TlogC-Tl当当CCK Km m，-dC/dt=-dC/dt=V Vm ml当当C CK Km m，-dC/dt=-dC/dt=V Vm m* *C/C/K Km m米曼氏速率过程米曼氏速率过程CKmCVmdtdc米曼氏速率过程米曼氏速率过程l定义：药物消除低浓度时为一级速率过程，定义：药物消除低浓度时为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程，称为米称为米曼氏速率过程曼氏速率过程l当药物浓度远小于当药物浓度远小于KmKm时，可用一级速率过时，可
21、用一级速率过程近似计算程近似计算l当药物浓度明显超过消除过程当药物浓度明显超过消除过程KmKm时，可用时，可用零级速率过程近似计算零级速率过程近似计算l又称混合动力学过程又称混合动力学过程C-TC-T曲线曲线lnC-TlnC-T曲线曲线一级一级一级一级零级零级零级零级米米-曼氏曼氏米米-曼氏曼氏l 半衰期半衰期l 表观分布容积表观分布容积l 清除率清除率l 药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积l 生物利用度生物利用度l 稳态血药浓度稳态血药浓度药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义药物的分布相与消除相药物的分布相与消除相l 定义：包括分布半衰期和消除半衰期，其定义：包括分布半衰期和
22、消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药物中消除半衰期最为重要，代表药物消除一消除一半所需要的时间半所需要的时间l 特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数期为常数半衰期半衰期(half life，t1/2)t1/2 , t1/2 =0.693/Ke注意事项注意事项l肝肾功能降低肝肾功能降低时消除速率下降，药物可能时消除速率下降，药物可能蓄积导致中毒蓄积导致中毒l重复给药时重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制，由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化导致半衰期发生变化l缓释制
23、剂使药物吸收延长从而改变了药物缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变的表观半衰期，药物消除速率并未改变l由于某些由于某些组织储存药物或产生活性代谢物组织储存药物或产生活性代谢物，效应半衰期效应半衰期可能长于消除半衰期可能长于消除半衰期Css时100 mg 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125消除半衰期的临床意义消除半衰期的临床意义Give 100 *5 dosage 1 3.125.96.875 dosage 2 6.259
24、3.75 dosage 3 .12.587.5 dosage 4 25 75 dosage 5 .50 50CXVdCX/则为分布达平衡时血浆浓度若体内药量为表观分布容积表观分布容积(Vd)l定义：按所知血药浓度均匀分布全部药定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积量所需的容积l不真正反映体液的容积或生理空间不真正反映体液的容积或生理空间 动物体重动物体重10kg10kg，剂量，剂量10mg 10mg A A药药 10mg/L, Vd=1L 10mg/L, Vd=1L 血中分布血中分布(5) (100)(100)Vd 表观分布容积表观分布容积Vd =药量药量/浓度浓度实际上实际上10kg
25、动物不可能是动物不可能是1L或或100Ll反映药物分布广泛程度或组织结合程度反映药物分布广泛程度或组织结合程度l低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物结合低的药物VdVd较小较小，如水杨酸、磺胺、，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药青零素及抗凝药l高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物结合多的药物VdVd较大较大，如洋地黄、氨茶碱、，如洋地黄、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等奎尼丁及三环类抗抑郁药等VdVd的临床意义的临床意义KVCld清除率清除率(Clearance，Cl)定义：定义：指单位时间内机体消除掉药物的
26、能指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是力，用血浆容积表示，单位是ml/minml/minl体内药量随时间变化，体内药量随时间变化，ClCl仍是一定值仍是一定值l总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和( (后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等物转化等) )lClCl比半衰期更具有明确的生理学意义，不比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而差，而ClCl相近相近特点：特点：l 以时间为横坐标，以药物的特征数量为以时间为横坐标，以药
27、物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线纵坐标作出的各种曲线l 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和速度收总量，反映药物的吸收程度和速度药药- -时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC)生物利用度生物利用度 (bioavailability)l定义：是药物吸收进入血液循环速度与定义：是药物吸收进入血液循环速度与程度的量度程度的量度l生物利用度：药物进入全身血循环的相生物利用度：药物进入全身血循环的相对量对量(AUC)(AUC)，表示吸收程度，表示吸收程度l生物利用
28、度取决于药物制剂的物理性质，生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等l化学等值化学等值/ /生物等效生物等效/ /治疗等效治疗等效l生物等效性研究：生物等效性研究：AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax临床意义临床意义l 定义定义：药物固定时间间隔和剂量多次给药，：药物固定时间间隔和剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上下波动，该范围即称为稳态浓度下波动，该范围即称为稳态浓度l 最大稳态血药浓度最大稳态血药浓度(Css)max，最小稳态，最小稳态血药浓度血药浓度(Css)minl
29、平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度(Css)非常有用，但并非非常有用，但并非最高值与最低值的代数平均值最高值与最低值的代数平均值稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css)lCssCss与每日总剂量成正比；与每日总剂量成正比；临床意义临床意义l群体药代动力学及其临床应用群体药代动力学及其临床应用l手性药物的药代动力学研究手性药物的药代动力学研究l中药药代动力学研究中药药代动力学研究第第4 4节节 临床药代动力学研究进展临床药代动力学研究进展群体药代动力学及其临床应用群体药代动力学及其临床应用重病患者、儿童及老年病人中采用重病患者、儿童及老
30、年病人中采用频繁取频繁取血、较严格的取样时间血、较严格的取样时间研究治疗药物的药研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为此引入了群体代动力学往往非常困难。为此引入了群体药动学的概念药动学的概念概概 念：念：l群体药动学：群体药动学：用群体分析法，定量考察患用群体分析法，定量考察患者群体中药物浓度的决定因素者群体中药物浓度的决定因素l群体分析法：群体分析法：用经典药动学基本原理结合用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药动学参数和群体变异型药动学参数和群体变异l19771977年提出群体药代动力学的概念与非线年提出群体药代动力学的概
31、念与非线性混合效应模型性混合效应模型 (NONMEM, nonlinear mixed effect model)群体药动学具有以下优点群体药动学具有以下优点l取样点少，适合临床开展，易为病人接受取样点少，适合临床开展，易为病人接受l定量考察患者生理、病理因素对药代动力定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应学参数的影响，以及各种随机效应l群体药代动力学参数的估算群体药代动力学参数的估算, ,对于特殊群对于特殊群体个体化给有重要意义体个体化给有重要意义l群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药效学群体药动药效学(PK-PD)(
32、PK-PD)研究研究l光学特征不同，物理化学性质大致相同光学特征不同，物理化学性质大致相同l不同的立体构象，药动学的差异显著不同的立体构象，药动学的差异显著l不同立体构象的手性对应活性相差很大不同立体构象的手性对应活性相差很大（左氧氟沙星，优映体、劣映体）（左氧氟沙星，优映体、劣映体）手性药物的药代动力学研究手性药物的药代动力学研究临床中的手性药物临床中的手性药物l被动扩散，几乎没有差异被动扩散，几乎没有差异l主动转运方式参与时，转运蛋白与药物主动转运方式参与时，转运蛋白与药物相互作用相互作用吸收过程中手性特征的影响吸收过程中手性特征的影响L-MTX含谷氨酸，低浓度时主动转运含谷氨酸，低浓度时
33、主动转运D-MTX在高浓度时被动吸收在高浓度时被动吸收l血浆蛋白的结合：白蛋白血浆蛋白的结合：白蛋白(50-60%)与与1 1酸酸性糖蛋白性糖蛋白(3%)(3%)l血浆蛋白结合的立体选择性影响药效血浆蛋白结合的立体选择性影响药效分布过程中手性特征的影响分布过程中手性特征的影响华法林华法林S/R体外体外6-8倍，体内倍，体内2-5倍倍代谢过程中手性特征的影响代谢过程中手性特征的影响l底物离体选择性底物离体选择性l产物立体选择性产物立体选择性l底物产物立体选择性底物产物立体选择性l手性反转手性反转抑制环氧酶抑制环氧酶S/RS/R体外约体外约160160倍，体内倍，体内1.41.4倍倍体内体内R R
34、型代谢转化为型代谢转化为S S型型该类药物大多为消旋体给药该类药物大多为消旋体给药布洛芬布洛芬排泄过程中手性特征的影响排泄过程中手性特征的影响l蛋白结合的立体选择性间接影响药物排泄蛋白结合的立体选择性间接影响药物排泄l肾小管分泌和重吸收属主动转运，有载体肾小管分泌和重吸收属主动转运，有载体参与，具有立体选择性参与，具有立体选择性维拉帕米及代谢物：维拉帕米及代谢物：S型型蛋白结合率低，清除率高蛋白结合率低，清除率高氧氟沙星：氧氟沙星：R型抑制型抑制S型型的主动分泌，清除率降低的主动分泌，清除率降低中药药代动力学研究中药药代动力学研究l中药复方成分复杂，干扰因素多，因此中药复方成分复杂，干扰因素多
35、，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度其药动学研究不同于西药，有较大的难度l阐明和完善中药复方组方原理及其作用阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数机制，获取中药复方药动学参数l发现新活性代谢产物和创新中药新药发现新活性代谢产物和创新中药新药中药现代化：指纹图谱中药现代化：指纹图谱 血药浓度法血药浓度法缺点：缺点：l中药复方有效成分难以确定中药复方有效成分难以确定l效应具多重性，单一成分不能完全反映效应具多重性，单一成分不能完全反映中药的活性中药的活性l中药成分复杂，对检测方法要求高中药成分复杂，对检测方法要求高 应用药动学原理，通过测定已知药效成分应用药动学原理，通过测定已知药效成分在体液中的浓度，计算药动学参数在体液中的浓度，计算药动学参数血清药理学血清药理学l通过研究给药动物血清的生物学活性来通过研究给药动物血清的生物学活性来揭示中药复方作用机制揭示中药复方作用机制l动物灌胃给药后采血、分离血清，用含动物灌胃给药后采血、分离血清，用含此药物成分的血清来检验活性此药物成分的血清来检验活性体外实验条件可控性强，药物效应易于体外实验条件可控性强，药物效应易于检测的优点检测的优点能较客观，更好地反映中药复方的配伍能较客观，更好地反映中药复方的配伍原则和药物的量效关系原则和药物的量效关系充分模拟了药物吸收与代谢转化充分模拟了药物吸收与代谢转化
