1、抗凝药物治疗与预防缺血性卒中的进展 天津医科大学总医院神经内科 周广喜 1缺血性卒中抗栓的特异性治疗 抗血小板抗血小板抗凝治疗抗凝治疗溶溶 栓栓2抗凝药物在脑梗死急性期应用历史n19161916年年Jaw McleanJaw Mclean和和 William Henry Howell William Henry Howell 发发明了肝素，明了肝素，19351935年年-1937-1937年首次应用于抗凝的临床年首次应用于抗凝的临床试验，试验，1960s1960s广泛应用于各种血栓性疾病。广泛应用于各种血栓性疾病。n19781978年低分子肝素问世，年低分子肝素问世，19871987年被美国年
2、被美国FDAFDA批准上批准上市，与普通肝素相比更安全，生物半衰期长，不市，与普通肝素相比更安全，生物半衰期长，不易引起出血并发症等。易引起出血并发症等。3急性脑梗死抗凝治疗的作用机制q预防早期卒中复发预防早期卒中复发( (再再血栓栓塞血栓栓塞) )，q阻止神经症状的恶化阻止神经症状的恶化( (防止血栓延长防止血栓延长) )q改善卒中预后改善卒中预后( (改善微改善微循环和血供循环和血供) )4急性脑梗死抗凝治疗的现状n尽管指南没有推荐, 抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍。n1998年Brass教授通过一项临床调查发现在美国的教学医院仍使用肝素抗凝疗法的占10%，而在其他医疗机构竟达90%
3、以上。n 36 北美医学中心的调查显示共有497例急性脑梗死的患者使用了静脉肝素治疗，占同期病人的29%，不同医院分布率 （0%-88%)。 使用静脉肝素的神经病学家美国280人，加拿大270人。 Stroke. 2006;37:3054-3055.5抗凝治疗急性脑梗死的争论焦点n抗凝治疗缺血性脑卒中是否无效？n对不同的卒中亚型是否应区别对待？n与传统抗凝药物相比较，新型抗凝药是否安全有效？6近年来不断涌现的循证医学证据近年来不断涌现的循证医学证据为卒中急性期的治疗提供诊治依据为卒中急性期的治疗提供诊治依据循证循证指南指南实践实践现代医学模式现代医学模式ADVANCEWARSSMATCHATR
4、OCAPSPARCL系列亚组系列亚组ASAPSPARCL7三个大样本、随机、对照肝素和低分子肝素治疗急性脑梗死的临床试验结果 NO IST 4895例例CAST 10320 例例 TOAST 628例例8急性脑梗死抗凝治疗疗效分析急性脑梗死抗凝治疗疗效分析StudiesRef. MedicationsControlPt #BenefitRetrospectiveDuke at al. 1986IV heparinPlacebo225NoTOASTJAMA 1998IV danaparoidPlacebo1268NoHAESTLancet 2000SQ dalteparinASA449NoTAI
5、STLancet 2001SQ TinzaparinASA1486NoTOPASStroke 2001SQ certoparinDosing404NoFISSNEJM 1995SQ nadroparinPlacebo 312yesFISS-bisCerebrovascular Dis 1998SQ nadroparinPlacebo 766NoLarge artery occlusive diseaseLancet Neurol. 2007 SQ nadroparinASA353NoCardioembolic Stroke(Meta-Analysis)Paciaroni et al. Stro
6、ke 2007Heparin or LMWHPlacebo 4624No9Cochrane系统评价结果 纳入纳入24RCT24RCT，共，共2374823748例患者，药物包括普例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂等通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂等，其，其MetaMeta分析显示，抗凝治疗不能降低随访期分析显示，抗凝治疗不能降低随访期的病死率和致残率，能降低脑卒中的复发率肺的病死率和致残率，能降低脑卒中的复发率肺栓塞及深静脉血栓形成，但被症状性出血所抵栓塞及深静脉血栓形成，但被症状性出血所抵消。消。 Cochrane Database Syst Rev 200810
7、大动脉粥样硬化亚型分析（TOAST)（N=230） Percent with favorable outcome 50-99% occlusionDanaparoid 77.3 55.3Placebo 66.1 38.0 p = 0.18 P = 0.15112007年AHA/ASA指南建议q不建议使用紧急抗凝来预防早期卒中复发、阻止神经功能恶化或改善预后。q但如果其他资料证实早期抗凝治疗对大动脉血栓形成或心源性脑栓塞有效，该建议将会改变。12中国急性缺血卒中有关抗凝的推荐意见n对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（级推荐，A级证据）n关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨
8、慎评估风险，效益比后慎重选择（级推荐，级证据）n特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24小时后使用抗凝剂 （ 级推荐， B级证据 ）13急性脑梗死疗效评价急性脑梗死疗效评价14抗凝药物的作用靶点及发展历史抗凝药物的作用靶点及发展历史2008年年 p.o和和 因子抑制剂因子抑制剂20022002年年 磺达肝素磺达肝素 iviv（AT+aAT+a）1990年阿加曲班年阿加曲班 iv （）19801980年低分子肝素年低分子肝素 ihih（ AT+a +aAT+a +a）19401940年华法令年华法令 p.op.o( ( , , ,C,S)C,S)19351935年普通肝素年普通肝素 iviv
9、（ AT+a +aAT+a +a）多多靶靶点点向向单单一一靶靶点点发发展展152013年美国AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南2007年2013年16美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐nAt present, the usefulness of argatroban or other thrombin inhibitors for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established These agents should be used in the setting of clinical
10、 trials. nThe usefulness of urgent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ipsilateral to an ischemic stroke is not well established IIb / BNEWIIb / BNEW17美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischemic stroke because of their acti
11、ons that limit thrombosis. These medications could be considered as an alternative to anticoagulants, and they could be administered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.18美国指南对阿加曲班的背景介绍A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban on outcomes among pa
12、tients with cardioembolic stroke. It concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mortality and improving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also reported. Addition
13、al research is ongoing regarding the role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.Stroke. January 31, 2013;19直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂新选择新选择 主要特点分子量小527，抑制血凝块中的凝血酶半衰期短，停药恢复快直接抑制凝血酶，不受AT影响与肝素抗体无交叉反应，不引起HIT20 静脉用药后静脉用药后1-3小时，可达稳态血药小时，可达稳态血药浓度。浓度。很短（终端清除半衰期为很短（终端清除半衰期为39-51min），停），停药后短期药后短期
14、APTT或者或者ACT即可恢复。即可恢复。肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受肾功能肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。减量。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):232821肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量527120005000左右抑制血栓中凝血酶+00抗凝血酶依赖非依赖依赖依赖半衰期3951分钟受剂量影响3.5h作用方式可逆不可逆不可逆清除部位肝脏肾脏肾脏出血倾向弱强弱2223治疗30天内，阿加曲班高、低剂量组颅内出血发生率与安慰剂组相似。结论：阿加曲班能
15、够为急性缺血性脑卒中患者提供安全的抗凝。Stroke. 2004;35:1677-168224凝血酶抑制剂，如阿加曲班，与肝素相比具有直凝血酶抑制剂，如阿加曲班，与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著性增高，提示安全。内出血无显著性增高，提示安全。25自自20062006年年5 5月月20072007年年1212月，全月，全国国1919家医院开展了阿加曲班治家医院开展
16、了阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中安全性和疗急性缺血性脑卒中安全性和有效性的多中心、随机、开放有效性的多中心、随机、开放性临床研究。结果表明，阿加性临床研究。结果表明，阿加曲班可以改善急性缺血性脑卒曲班可以改善急性缺血性脑卒中患者的预后及生活质量，并中患者的预后及生活质量，并具有较高的安全性。阿加曲班具有较高的安全性。阿加曲班适用于发病适用于发病48 h48 h的缺血性脑卒的缺血性脑卒中急性期患者。中急性期患者。中华老年心脑血管病杂志中华老年心脑血管病杂志2010,12(9):7852010,12(9):78578878826应用阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的临床规范建议适应证: 阿加曲班适用于发
17、病25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patientsRivaroxabanRivaroxabanFibrinFibrinogenX XIXIXaVIIIaVaIIAdapted from Weitz et al, 2005; 200846利伐沙班与华法令疗效的比较利伐沙班与华法令疗效的比较终点事件发生率终点事件发生率Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Protocol Compliant on Treatment Population01234560120240360480600720
18、840960No. at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655WarfarinHR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-value Non-Inferiority: 2 g/dL 输血 ( 2 单位) 重要器官出血 出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04 (0.90, 1.20)1.22 (1.03, 1.44)1.25 (1
19、.01, 1.55)0.69 (0.53, 0.91)0.50 (0.31, 0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血 55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 脑实质37 (0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 脑室内2 (0.02)4 (0.04) 硬膜下14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 蛛网膜下腔4 (0.04)1 (0.01) 事件发生率为每100病例每年，基于治疗人群的安全性利伐沙班组和华法林组在安全性的比较N Engl J Med
20、2011; 365:883-89148SummarynEfficacyEfficacy:qRivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism.qRivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug.qBy intention-to-treat, rivaroxaban was non-inferior to warfarin but did not achieve superio
21、rity.nSafetySafety:qSimilar rates of bleeding and adverse events.qLess ICH and fatal bleeding with rivaroxaban.nConclusionConclusion:qRivaroxaban is a proven alternative to warfarin for moderate or high risk patients with AF.49新型口服抗凝药预防新型口服抗凝药预防AF的比较的比较一项荟萃分析间接比较了口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯（一项荟萃分析间接比较了口服直接凝血酶抑制
22、剂达比加群酯（ 150 150 mg mg 和和 110 mg b.i.d.110 mg b.i.d.）与口服）与口服 Xa Xa 因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班的相对疗效和安全性。使用的相对疗效和安全性。使用 Bucher Bucher 间接比较法及共同比较参照物进间接比较法及共同比较参照物进行了分析。行了分析。研究报告，与利伐沙班相比，达比加群研究报告，与利伐沙班相比，达比加群 (150 mg b.i.d.) (150 mg b.i.d.) 组的中风组的中风及全身性栓塞、出血性中风以及非致残性中风风险均显著较低（差异及全身性栓塞、出血性中风以及非致残性中风风险均显
23、著较低（差异分别为分别为 26%26%、56% 56% 和和 40%40%）；但其他比较中，在中风和全身性栓塞预）；但其他比较中，在中风和全身性栓塞预防方面未发现显著差异。防方面未发现显著差异。阿哌沙班的大出血率显著低于达比加群阿哌沙班的大出血率显著低于达比加群 (150 mg b.i.d.) (150 mg b.i.d.) （差异为（差异为 26%26%）和利伐沙班（差异为）和利伐沙班（差异为 34%34%），但其与达比加群），但其与达比加群 (110 mg (110 mg b.i.d.) b.i.d.) 之间无显著差异。之间无显著差异。 研究还报告，阿哌沙班相关的大出血或研究还报告，阿哌沙班相关的大出血或临床相关性出血率也低于利伐沙班（差异为临床相关性出血率也低于利伐沙班（差异为 34%34%）。）。Lip GYH, Larsen TB, Skjth F, et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60:738-46.5051
