1、.13种种EGFR-TKI药物的比药物的比较较湖南中医药大学第一附属医院湖南中医药大学第一附属医院 肖望重肖望重.2主要内容主要内容1：肺癌靶向治疗背景与：肺癌靶向治疗背景与EGFR-TKI定义定义2：3种种EGFR-TKI药物结构比较药物结构比较3：3种种EGFR-TKI药物临床研究比较药物临床研究比较4： 小小 结结.32004年发现EGFR敏感突变1978发现EGFR2009年BRAF突变2005年T790M 突变EMT2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到T790M突变FDA/cFDA批准的治疗批准的治疗研发中的药研发中的药物物2003年吉非替尼上市
2、(一线)2004年厄洛替尼上市（二线）20013年厄洛替尼一线阿法替尼2011年埃克替尼上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO 16862014年埃克替尼一线Ceritinib20152015年AZD92912013年发现ROS1、 RET重排 NSCLC靶向治疗发展历程靶向治疗发展历程2011年阿法替尼+ 西妥西单抗（I期）关键发现关键发现治疗发展治疗发展.4 肺腺癌驱动基因的发现背景肺腺癌驱动基因的发现背景 2007 肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！精准治疗！2015.5中国肺腺癌驱动基因特点中国肺腺癌驱动基因特点An and Wu. PLoS ONE 2012 S
3、hi Y, et al. J Thorac Oncol 2014Han Baohui, et al. 2015 ELCC 96O.6对于明确的对于明确的EGFREGFR基因突变阳性患者，基因突变阳性患者，TKITKI是唯一首选的标准治疗是唯一首选的标准治疗.7一线化疗期间检测出一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗突变阳性应终止或完成化疗后换后换EGFR-TKI ; 或在现有或在现有化疗的基础上加化疗的基础上加EGFR-TKI.8定定 义义EGFR-TKI：表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）酪氨酸激酶( tyrosi
4、ne kinase inhibitor， TKI)作用机制：作用机制：EGFR-TKI直接作用于肿瘤细胞内区激酶催化结构域ATP结合位点上，干扰ATP结合，阻断细胞信号通路的传导 阻断新生血管的形成 ，诱导细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的 。.9EGFR-TKI分类分类吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼埃克替尼埃克替尼阿法替尼阿法替尼来那替尼来那替尼Dacomitinib 艾维替尼艾维替尼AZD9291第一代第一代第二代第二代第三代第三代.10分子结构比较分子结构比较结构式结构式通用名称通用名称 吉非替尼（Gefitinat）厄洛替尼（Erlotinib）埃克替尼（Icotinib）商品名
5、商品名 易瑞沙特罗凯凯美纳生产厂家生产厂家 阿斯利康罗氏浙江贝达分子式分子式 C22H24ClFN4OC22H23N3O4HClC22H21N3O4HCl分子量分子量 446.9429.9427.88上市时间上市时间 2003年2004年2011年.11EGFR-TKIEGFR-TKI吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼 埃克替尼埃克替尼给药方法给药方法 250mg qd250mg qd 150mg qd 150mg qd 125mg tid125mg tid达峰时间达峰时间 ( (小时小时) ) 3-73-74 40.5-40.5-4半衰期半衰期 ( (小时小时) ) 41-4841-4836.
6、236.26 6峰峰/ /谷浓度谷浓度 (ng/ml) (ng/ml) 378/378/3303301737/1737/116811682050/2050/995995达稳态时间达稳态时间 ( (天天) ) 7-107-107-87-87-117-11血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率(%) (%) 9090939398.598.5蓄积效应蓄积效应 有有无无无无主要代谢途径主要代谢途径 CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4 CYP2C19/CYP3A4CYP2C19/CYP3A4药代动力学比较药代动力学比较.12IC50值比较值比较不同水平不同水平 吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼埃克替
7、尼埃克替尼分子水平分子水平 (IC50) (IC50) 27nM27nM2.5nM2.5nM 5nM5nM细胞水平细胞水平 (IC50) (IC50) 80-90nM80-90nM20nM20nM50nM50nM细胞生长细胞生长 (IC50) (IC50) 8.88.8M M1 1M M1 1M M动物水平动物水平 (60mg/kg) (60mg/kg) 38%38%56%56%52%52%IC50是指被抑制一半时的抑制剂的浓度。是指被抑制一半时的抑制剂的浓度。它能指示某一药物或者物质（抑制剂）在抑制某些生物（比如酶、细胞受体等）的半量。.13EGFR-TKI 治疗晚期治疗晚期NSCLC的临床
8、研究对比的临床研究对比Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.Sun Y, et al. 2013 Lancet Oncology .14研究研究N EGFR TKI 类型类型ORR (%)PFS (月月)HR PFSIPASS261吉非替尼吉非替尼71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4284.6 vs 37.5
9、8.4 vs 6.70.61WJTOG 340517262.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222473.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼厄洛替尼83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17358 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 3308阿法替尼阿法替尼61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636466.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28CONVINCE280埃克替尼埃克替尼期待期待期待期待期待期待Mok et al NEJM 2009,
10、 Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013EGFR-TKI 治疗晚期治疗晚期NSCLC的临床研究对比的临床研究对比.15厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/d qdR1:1lB / 期期NSCLClDNA直接测序直接测序法证明有法证明有EGFR Exon19或或21突突变的变的 18岁的成岁的成年
11、患者年患者N=256PDPDl 主要研究终点主要研究终点: PFSl 次要研究终点：OS，ORR和安全性l 探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的疗效差异CTONG 0901 （Erlotinib vs. Gefitinib）吉非替尼吉非替尼250mg /d qd厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比.16分组 人数 事件数 中位(月) 时间（月）无疾病进展生存（%）分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼无疾病进展生存（%）时间（月）分组 人数 事件数 中位(月) 分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼总生存（%）时间（月）
12、时间（月）总生存（%）E19 与与E21相比未显示相比未显示 更长更长PFS.E19 与与E21相比显示更长相比显示更长OS.Yang JJ, et al. 2015 WCLC ACBD厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和和OS.17厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比.18ICOGEN研究研究Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .主要终点：主要终点：无进展生存期无进展生存期(PFS)次要终点：次要终点： 总生存期(OS) 客观缓解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾
13、病进展时间(TTP) 生活质量(QoL) 安全性与耐受性探索性终点：探索性终点： EGFR基因突变主要入组条件主要入组条件 (N=399)l年龄：18 75 岁 lIIIB或 IV期 NSCLCl预期生存12 周l已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂)lPS评分2l1g个符合RECIST标准的靶病灶l各器官功能状况良好吉非替尼250 mg qd(n=199)埃克替尼125 mg Tid(n=200)1:1 随机评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究埃克替尼与吉非替尼临床研究对比埃克替尼
14、与吉非替尼临床研究对比.19Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年一年OS(%)AE (%)FAS(N)突变突变(N)野生野生(N)FAS突变突变野生野生总总AE*腹泻腹泻*凯美纳凯美纳4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.860.518.5吉非替吉非替尼尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著
15、意义埃克替尼与吉非替尼临床研究对比埃克替尼与吉非替尼临床研究对比.20研究INTEREST亚裔亚组V-1532亚裔ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组ICOGEN亚裔药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼埃克替尼ORR (%)-22.51218.922.2中位PFS/TTF (周)-817.6*-18.4中位OS (月)10.411.59.513.613.3Kim ES,et al. Lancet 2008;372:1809-1818.Maruyama R,et al. JCO 2008;26:4244-4252.Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-
16、855.Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.三种三种EGFR-TKI的疗效间接比较的疗效间接比较.21发生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼埃克替尼腹泻27.6275520.5恶心5.017403.0皮疹49.2377647因毒性退出研究4.5552.5Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.三种三种EGFR-TKI的的ADR间接比间接比较较.22小结小结埃克替尼埃克替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼疗效相似疗效相似不良反应略有差异不良反应略有差异埃克替尼埃克替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼.23谢谢聆听谢谢聆听致谢致谢
