1、胆汁淤积症消化二内科 聂柳1.-11/12/2019胆汁的成分及其形成 胆汁是由肝细胞将胆汁酸、无机离子和水分等分泌到胆小管所形成。由胆盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂、钾、钠、钙等组成，但胆汁中无消化酶。成人每日胆汁分泌量约8001000ml。2.-7/11/2022胆汁酸(BILE ACIDS) 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 促进脂肪的消化和吸收促进脂肪的消化和吸收 促进脂溶性维生素的吸收促进脂溶性维生素的吸收 调节胆固醇代谢调节胆固醇代谢, ,维持胆汁中胆固醇的溶解状态维持胆汁中胆固醇的溶解状态3.-7/11/
2、2022经典途径替代途径胆固醇7- 羟胆固醇7- -4胆固醇烯3酮胆酸脱氧胆酸内质网线粒体27-羟胆固醇鹅脱氧胆酸石胆酸肠肝4.-7/11/2022 关键酶： 7-羟化酶 调节： 胆汁酸本身的负反馈调节 甲状腺激素可促进胆汁酸合成各种酶的缺陷导致胆汁酸合成缺陷CBAS5.-7/11/2022初级胆汁酸次级胆汁酸游离胆汁酸 结合胆汁酸脱氧胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸石胆酸 熊去氧胆酸（3%） 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸胆酸 甘氨胆酸、牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸6.-7/11/2022胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在
3、胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。 有限的胆汁酸发挥最大的乳化作用，并使胆汁中胆汁酸、胆固有限的胆汁酸发挥最大的乳化作用，并使胆汁中胆汁酸、胆固醇比例恒定，不易形成胆固醇结石。醇比例恒定，不易形成胆固醇结石。 7.-7/11/20228.-7/11/2022胆色素 胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排出体外。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。 正常人每天可生成250350mg胆红素，其中80%以上来自衰老红细
4、胞在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统破坏释放出血红蛋白。9.-7/11/2022肝脾骨髓（80%）血液肝细胞血红蛋白血红素胆绿素游离胆红素Bu胆红素清蛋白复合物（运输形式）胆红素葡萄糖醛酸转移酶内质网。限速肝肠葡萄糖醛酸胆红素Bc游离胆红素Bc胆素原（粪胆原）重吸收入血肠肝循环粪胆素（粪便）肝损时入血由肾小球过滤肾胆素原（尿胆原）尿胆素（尿液）10.-7/11/202211.-7/11/2022 限速酶：葡萄糖醛酸转移酶 该酶功能异常将导致间接胆红素升高：Gilbrt综合征、Crigler-Najjiar综合征I型和II型12.-7/11/2022胆红素分类13.-7/11/2022胆汁淤积症
5、CHOLESTASIS 是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程，表现为肝脏以及体循环内胆酸、胆固醇及胆红素等胆汁成分的过度堆积，造成对肝细胞及机体的损伤，长期持续的胆汁淤积将进展为肝纤维化甚至肝硬化。 最常见的肝内原因是病毒性肝炎或其他肝炎，药物中毒性和酒精性肝病。较少见的原因包括原发性胆汁性肝硬化，妊娠期胆汁淤积，转移性以及其他一些不常见的疾病。14.-7/11/2022儿童胆汁淤积症 目前暂无定义 通用诊断标准： TB5mg/dl时，BD/TB20%，或TB1mg/dl。诊断治疗模式：强调优先考虑通过内外科手段进行早期干预从而避免终末期肝病或肝移植。15.-7/11/2022病因分
6、类：肝外 胆道闭锁、胆总管囊肿、胆管狭窄、胆结石、胆管自发性穿孔、胆汁浓缩、胆管外源性压迫16.-7/11/2022病因分类：肝内 1、肝细胞性： 胆汁酸合成障碍：胆汁酸合成缺陷1、2、3、4型，脑腱性黄瘤症 膜转运蛋白异常：进行性家族性肝内胆汁淤积症1、2、3、4型，良性复发性肝内胆汁淤积症、妊娠期胆汁淤积症 2、肝内胆管疾病：非症状性肝内胆管减少、肝内胆管发育不良、硬化性胆管炎等17.-7/11/2022 3、胚胎发育异常：Alagille综合征，ARC综合征 4、代谢： 碳水化合物：半乳糖血症、果糖不耐受、糖原贮积症 氨基酸：络氨酸血症、高蛋氨酸血症 脂肪：尼曼-匹克病、沃尔曼病、胆固醇
7、酯贮积病 5、感染：细菌性败血症（G-杆菌）、TORCH、肝炎全套等18.-7/11/2022 6、肝脏毒性：药物性肝损伤、TPN相关性胆汁淤积 7、内分泌疾病：甲状腺功能减低症、特发性垂体功能低下 8、染色体病：21-三体、18-三体 9、沉积性疾病：肝豆状核变性、血色病 10、其他：囊性纤维病19.-7/11/2022高结合胆红素血症大便颜色、病史、家族史、超声、血生化、陶土色大便核素显像逆行胆道造影胆道闭锁外科手术可疑遗传性肝内胆汁淤积感染、甲减、TPN等囊肿、结石、狭窄内科治疗低GGT低TBA低GGT高TBA高GGT高TBA胆汁酸合成缺陷PFIC1型、PFIC2型、胆固醇合成障碍等PF
8、IC3型、NICCD、Alagille综合征等20.-7/11/2022治疗1、胆汁酸合成缺陷： 鹅去氧胆酸 2.5-5mg/kg*d 分2次口服，最大剂量 10-12mg/kg*d2、遗传代谢性肝病：熊去氧胆酸 10mg/kg bid苯巴比妥 5mg/kg qn消胆胺。 1g bid21.-7/11/2022胆道闭锁胆道闭锁占婴儿胆汁淤积症约1/3，其发病率为18000-114000个存活出生婴儿，但地区和种族有较大差异。是一种肝内+肝外胆管出现阻塞，可导致淤胆性肝硬化，最终发生肝功能衰竭，是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一，也是小儿肝移植中最常见的适应证。目前国内最佳手术时间（葛西手
9、术）为生后30-45天。可将肝移植手术时间推至10岁以后。22.-7/11/2022胆道闭锁诊断1.进行性黄疸加重，粪色变陶土色，尿色加深至红茶色。2.腹胀，肝大，后期可有腹腔积液。3.肝功能可见结合胆红素增高，肝酶初可为正常，以后逐渐增高。高GGT高TBA。4.B超示肝门区三角形纤维板块影。5.CT示肝门区三角形纤维板块影。23.-7/11/20226. 99mTe-diethyliminodiaceticacid（DIDA）排泄试验/肝胆核素显像3分钟显现肝影，但以后未见胆道显影，甚至24小时后亦未见肠道显影。为排除性诊断，即：肠腔内有显影剂时可排除胆道闭锁，但肠腔内未见造影剂时不能诊断为
10、胆道闭锁。检查前口服苯巴比妥5天肝酶诱导，减少假阳性率。24.-7/11/20227.胆管逆行造影腹腔镜术中ERCP已应用于早期确诊：仅胰管显影；提示存在肝外胆管闭锁。有时可发现胰胆管合流异常，胰管与胆管均能显影，但肝内胆管不显影，提示肝内型闭锁。8肝穿刺病理组织学检查一般主张作肝穿刺活检。主要表现为胆小管明显增生和胆汁栓塞、门脉区域周围纤维化。25.-7/11/2022胆道闭锁治疗 手术是唯一治疗方式 目前国内最佳手术时间（葛西手术）为生后30-45天。可将肝移植手术时间推至10岁以后。26.-7/11/2022ALAGILLE 综合征AlagilleAlagille综合征是一种具有多态性表
11、达性的常染色体显性遗传综合征是一种具有多态性表达性的常染色体显性遗传的复杂的累及多器官多系统的疾病，常见累及肝脏、心脏、眼的复杂的累及多器官多系统的疾病，常见累及肝脏、心脏、眼睛和骨骼系统睛和骨骼系统 。活产婴儿中的发病率为活产婴儿中的发病率为1:700001:700001:1000001:100000， 基因：JAG1. NOTCH2 病理：胚胎发育过程中，NOTCH信息系统调控全身血管发育，同时影响肾小管和胆管发育，从而出现多器官多系统差异性极大的表现。27.-7/11/2022ALAGILLE 综合征诊断标准在肝活检提示胆小管减少的基础上，有以下5条中3条以上者可诊断：1.胆汁淤积（TB
12、5mg/dl时，BD/TB20%，或TB1mg/dl）。2.心脏疾病（主要表现为心脏杂音，肺动脉流速增加）。3.骨骼系统异常（特征性表现为蝴蝶椎骨）。4，眼部损伤（角膜后胚胎环）。5，特殊面容（面部呈三角形，前额宽阔，有高眼压，下巴尖，马鞍形鼻，鼻尖呈球状）。28.-7/11/2022ALAGILLE 综合征诊断标准 对于已知有基因突变者(基因检出Jagged1或Notch2基因突变为致病突变)，仅需2条以上者即可确诊。29.-7/11/202230.-7/11/202231.-7/11/202232.-7/11/202233.-7/11/2022注意： Alagille综合征可在任何年龄出现
13、，甚至在成年时，主要表现为肾性，很少或没有肝脏受累。 Alagille综合征的肾脏表现包括肾发育不良（有或无囊肿）、肾小管酸中毒、膀胱输尿管反流、蛋白尿和高血压（有中主动脉综合征和/或内脏动脉狭窄）。 Alagille综合征的肾表型可由肾脏发育过程中Notch信号通路基因（Notch2或Jag1）的突变来解释。34.-7/11/2022 常伴有低出生体重、生长发育迟缓、脂溶性维生素吸收不良、血管瘤、双前臂外旋困难。 肾病理学和血管病被认为是Alagille综合征的特征，应纳入诊断标准 肝移植家族内供体有争议。35.-7/11/2022进行性家族性肝内胆汁淤积症PFIC进行性家族性肝内胆汁淤积症
14、（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为4 型。PFIC-1型是ATP8B1 基因突变所致，PFIC-2 型是ABCB11 基因突变所致，PFIC-3 型是ABCB4 基因突变所致。PFIC4型是TJP2基因突变所致。 36.-7/11/2022 以上基因根据不同的基因突变方式导致不同程度的胆汁淤积，有不同的临床表现形式，在临床上有不同的名称，包括进行性家族性肝内胆汁淤积症PFIC，良性复发性肝内胆汁淤积症BRIC、妊娠期肝内胆汁淤积症ICP、药物相关性肝内胆汁淤积症 37.-7/11/2022 胆汁淤积是PFIC的主要临床征象。PFIC-
15、1 和PFIC-2 血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常，而PFIC-3 患者血清GGT活性升高。 熊去氧胆酸是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。38.-7/11/2022PFIC-1 ATP8B1基因缺陷 低GGT高TBA 位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶FIC1。FIC1 蛋白位于上皮细胞的顶膜，包括肝细胞毛细胆管膜，同时也表达于胰腺和小肠等部位，但在肝内却主要由胆管细胞表达。FIC1 是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺）易位子，负责调节氨基磷脂转入细胞内
16、，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用。39.-7/11/2022 表现： 胆汁淤积症 瘙痒、营养物质吸收障碍、生长发育迟缓 肝外表现：腹泻、复发性胰腺炎、感音神经性听力损伤、咳喘 凝血功能异常 新生儿起病、十年内逐渐进展40.-7/11/2022 肝细胞活检： 轻度胆汁淤积、小叶纤维化、不同程度的肝细胞膨胀和巨细胞转化 见胆管内胆汁淤积为粗糙颗粒状胆汁。终末期胆管缺如 注意： 肝移植：移植后腹泻可能加重，可能发生同种异体脂肪性肝炎 不建议肝移植。41.-7/11/2022PFIC-2 ABCB11 基因缺陷。 低GGT
17、高TBA 位于常染色体2q24，编码胆盐输出泵蛋白BSEP，为ATP连锁的胆盐转运蛋白，表达于肝细胞毛细胆管面，该基因缺陷导致肝细胞向小管间隙分泌胆汁酸的功能障碍 目前未发现胆盐转运的替代途径。42.-7/11/2022 表现： 胆汁淤积症 多胆石症、易快速进展为肝硬化肝衰竭。易早期出现肝细胞癌、胆管癌。 瘙痒 无肝外表现 婴儿期出现症状，在生命最初几年内进展迅速。43.-7/11/2022 肝细胞活检：肝巨细胞化，胆汁淤积（无定形胆汁），免疫组化染色BSEP异常 注意：早期肝移植，44.-7/11/2022PFIC-3 ABCB4 基因缺陷。 高GGT高TBA 位于常染色体7q21，编码多药
18、耐药蛋白3，为ABC转运蛋白家族成员，表达于肝细胞毛细胆管面，该基因缺陷导致肝细胞向小管间隙分泌磷脂的功能障碍。而磷脂与胆盐可形成稳定的混合颗粒，起到保护胆管上皮细胞的作用。45.-7/11/2022 表现： 胆汁淤积症 瘙痒 可有陶土色大便，高GGT 无肝外表现 症状发作范围从婴儿晚期到成人早期，病程逐渐加重。46.-7/11/2022 肝细胞活检：小胆管增生 注意：肝移植家族内供体有争议。47.-7/11/2022PFIC-4 TJP2基因缺陷。 低GGT高TBA 位于常染色体9q21.11，编码肝细胞毛细胆管面紧密连接，该基因缺陷导致胆盐由毛细胆管漏入到血浆中，引起肝细胞损害和胆汁淤积。
19、48.-7/11/2022 肝活检：肝巨细胞转化，小结节性肝硬化，肝细胞毛细胆管面不表达TJP2蛋白 肝病通常难以治愈，需要肝移植。49.-7/11/2022其肝胆膜转运泵异常 NR1H4NR1H4 基因缺陷 FXR功能丧失导致BSEP启动子活化降低，小管中BSEP表达缺失 新生儿发病并迅速发展为终末期肾病 凝血功能障碍很常见肝活检：导管反应、巨细胞转化和气球膨胀、小叶内胆汁淤积、BSEP（-）50.-7/11/2022 MYO5B MYO5B 基因缺陷基因缺陷 BSEP对小管膜的靶向作用受损，胆汁酸排泄减少。 生命最初几个月的表现据报道，肝病是暂时性的、复发性的和/或进行性的 肝活检：巨细胞
20、转化，小叶内胆汁淤积，BSEP分布异常，MYO5B粗颗粒脱位51.-7/11/2022 ARCARC综合征综合征. VPS33B(75%) VIPAR . VPS33B(75%) VIPAR 基因缺陷基因缺陷胆汁分泌相关小管蛋白的错配 生长发育落后 多尿和蛋白尿 通常在一年内死亡，少有长期存活者通常在一年内死亡，少有长期存活者肝活检：轻度胆汁淤积和导管开放，异常BSEP分布52.-7/11/2022胆汁酸合成缺陷CBAS53.-7/11/2022经典途径替代途径胆固醇7- 羟胆固醇7- -4胆固醇烯3酮胆酸脱氧胆酸内质网线粒体27-羟胆固醇鹅脱氧胆酸石胆酸肠肝CTXCBAS1CBAS354.-
21、7/11/2022 脑腱性黄瘤病CTX CYP27A1基因缺陷 位于2q33 先天性脂质代谢异常，导致异常胆甾醇的衍生物堆积，随年龄增长出现慢性腹泻、白内障、肌腱脂肪病、退化性脑病 肝活检：小叶紊乱、肝巨细胞转化、门脉纤维化、导管反应 鹅去氧胆酸治疗有效，肝移植可改善肝外症状。55.-7/11/2022希特林蛋白缺乏症NICCD SLC25A13基因缺陷 线粒体内膜希特林载体蛋白缺陷 希特林蛋白功能：转运天冬氨酸和谷氨酸穿越线粒体膜，提供尿素蛋白和核算合成材料是苹果酸-天冬氨酸屏障的组成部分，向线粒体内提供NADH用于糖酵解调节细胞内NADH比例，参与糖异生56.-7/11/2022 表现：
22、胆汁淤积症、肝大、肝脂肪变性 肝外表现：低出生体重、生长发育迟缓、出血、低蛋白血症、高脂血症、低血糖 瓜氨酸血症 ALTAST差异性升高57.-7/11/2022 肝活检：脂肪变性、坏死性炎症、胆汁淤积和纤维化的典型“四联症” 治疗：去乳糖饮食，高蛋白饮食 多1岁后自行缓解，缓解其后可出现神经系统症状、胰腺炎、瓜氨酸血症II型（主要并发症：胰腺炎、高脂血症、肝细胞癌）58.-7/11/2022半乳糖血症 半乳糖血症指血半乳糖增高的中毒性临床代谢综合征 3种相关酶，杂合子功能减半，轻者可无症状 1、尿苷酰转移酶GALT 9q 2、半乳糖基酶GALK 17q 经典半乳糖血症 3、半乳糖-表异构酶E
23、PIM 1q59.-7/11/2022乳糖乳糖酶葡萄糖半乳糖（主动转运吸收）小肠肝细胞GALKATP1-磷酸半乳糖UDP半乳糖GALTUDP葡萄糖EPIM1-磷酸葡萄糖合成大分子如糖蛋白/糖脂，合成乳糖半乳糖醇（有毒物质）60.-7/11/2022 表现： 1、急性病程：拒乳、吐泻、体重不增、肝大、黄疸、低血糖、 2、轻症：岁年龄出现发育障碍、白内障、肝硬化智力障碍 3、其他：假大脑肿瘤61.-7/11/2022 检查：血、尿中半乳糖含量 治疗：输注葡萄糖、新鲜血浆、补充电解质 去除乳糖及半乳糖饮食若母亲孕期血半乳糖浓度过高，无论是否存在酶的缺乏，均可造成胎儿损伤，包括永久性智力障碍未经正规治
24、疗者平均寿命6周，早期治疗者可有不同程度学习障碍、语言困难、行为异常等。62.-7/11/2022肝豆状核变性HLD/WILSON DISEASE ATP7B1基因缺陷 13q14.3 酮代谢障碍：肝硬化+基底节豆状核损伤脑变性疾病。 不引起胆汁淤积症，可引起肝硬化，有进展为肝癌的几率。63.-7/11/2022 表现： 1、肝型：转肝酶升高、急性肝炎、肝硬化、肝衰、 2、脑型：运动障碍、精神症状 3、其他：骨关节肌肉损害、肾、溶血性贫血 4、混合型：64.-7/11/2022 诊断 1、血清铜蓝蛋白下降80ug/L，24h尿铜升高（正常50kg 150mg/d 分3次口服 50kg 6-15
25、y 75mg/d 6y 50mg/d 2、青霉胺：首剂 20-30mg/kg*d逐渐加量至600-800mg/d空腹单独服用 3、低铜饮食67.-7/11/2022UGT1A1基因缺陷 Gilbert综合征：UGT1A1结构异常，酶活性下降，无需治疗 Crigler-Najjar综合征：I型 UGT1A1完全缺乏，苯巴比妥无效，多1岁半前死于胆红素脑病。II型UGT1A1部分缺乏，苯巴比妥治疗有效。68.-7/11/2022钠-牛黄胆酸共转运多肽缺陷症 SLC10A1基因缺陷 单纯性TBA升高 无需治疗。69.-7/11/2022糖原贮疾病GSD 糖原贮积病是少见的一组常染色体相关的隐性遗传病
26、，患者不能正常代谢糖原，使糖原合成或分解发生障碍，因此糖原（一种淀粉）大量沉积于组织中而致病。糖原贮积病有很多类型(I-X型、0型)，其中、型以肝脏病变为主，表现为肝大、低血糖。、型以肌肉组织受损为主，表现为肌肉萎缩、肌张力低下、运动功能障碍。 诊断：监测血糖、基因、肌肉及肝细胞活检 该病无胆汁淤积症。70.-7/11/2022 遗传代谢性肝病是一组病因复杂的疾病，多表现为胆汁淤积症和肝功能异常，除上述疾病外还有各种线粒体病、溶酶体病（戈谢病）、各种贮积性疾病（如血色病）、代谢性疾病（尼曼-匹克病）、自身免疫性疾病（自身免疫性肝炎/原发性硬化性胆管炎）等，仍需我们在工作中逐渐学习和认识它们，从而更好的为患儿提供医疗服务，为患儿家属提供生育遗传咨询服务。71.-7/11/2022谢谢72.-7/11/2022
