1、关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题1 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展2激素受体阳性乳腺癌的定义激素受体阳性乳腺癌的定义ER（） PR（）ER（） PR（）ER（） PR（）2010年ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南1、至少1%的肿瘤细胞核被免疫组
2、化测定为阳性时，ER和PR应被认为阳性。2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1%）时即与临床疗效显著相关。3 流行病学流行病学-中国比例略低中国比例略低100% 乳腺癌患者绝经前60%绝经后40%ER50%ER+50%ER 40%ER+60%晚期: 19% 早期: 81%l 流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁， 3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84864病理特征病理特征 起源于乳腺导管上皮（起源于乳腺导管上皮（luminal cells） 细胞分化好，肿瘤分级低，预
3、后好细胞分化好，肿瘤分级低，预后好临床特征临床特征- -发病年龄大、预后好发病年龄大、预后好 高峰年龄高峰年龄-71岁岁 预后好，肿瘤相关死亡风险低预后好，肿瘤相关死亡风险低JNCI 2006;98:948-9516临床特征临床特征- -术后出现远处转移晚术后出现远处转移晚 术术后无病生存期长后无病生存期长 内脏转移发生晚内脏转移发生晚，骨转移相对较多骨转移相对较多7 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展8乳腺癌内分泌治疗方式乳腺癌内分泌治疗方式目的：降
4、低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退治疗手段： 手术治疗 放射去势 内分泌药物治疗不可逆可逆的9不可逆内分泌治疗药物的分类内分泌治疗药物的分类抗雌激素药物：三苯氧胺、托瑞米芬芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦促性腺激素释放激素类似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林雌激素受体下调剂：氟维司群孕激素类：甲羟孕酮、甲地孕酮10内分泌治疗药物的分类内分泌治疗药物的分类11ACTH 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分
5、泌治疗进展12 绝经的定义（绝经的定义（NCCNNCCN） 绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下：起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下： 双侧卵巢切除术后；双侧卵巢切除术后； 年龄年龄60岁；岁； 年龄年龄60岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血年以上，同时血FSH（卵（卵泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的
6、范围；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年龄苯氧胺、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续检测岁的停经患者，必须连续检测血血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。及雌二醇水平符合绝经后的范围。 13出版年代出版年代198019902011组织者全国协作组全国协作组“十五”攻关组绝经年龄（岁）绝经年龄（岁）49.549.03.748.73.51数据年份1978.11-1980.21988.10-1989.22005.9-11年龄段9周岁以上女性4060岁4160岁调查人群数13.14 万6174人3343人代表地区全国29个省市10个代表省市全国8省市出版中华妇产科杂志, 1980,15(4):21
7、9-233江苏医药，1990,16:242-245中国妇幼保健, 2011,26(8):1191-3全国性妇女绝经年龄的调查结果对比全国性妇女绝经年龄的调查结果对比我国妇女自然绝经的判定我国妇女自然绝经的判定 60岁（没有异议） 55岁且闭经至少12个月（基本可行） 50岁、闭经超过12个月，测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。 4550岁，自然闭经超过12个月，需要全面需要全面评估，排除其他原因造成的闭经评估，排除其他原因造成的闭经，多次测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。绝经？绝经？ 停经？停经？16绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，仅
8、停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012-3对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中、后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标，因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。对于这类患者不应直接给予AI治疗。1. 年龄50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。2. 年龄在4550岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。3. 年龄45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。4. 上述标准中年龄
9、可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整。子宫完整者（乳腺癌治疗前因各种原因导致，不能月经来潮，但卵巢尚保留，仍然能够分泌雌激素）1. 年龄50岁，化疗后满1年，且1年内至少连续3次测定雌二醇及FSH水平达到绝经后水平。2. 年龄在4550岁，化疗后满2年，且2年内至少连续3次测定雌二醇及FSH水平达均到绝经后水平。3. 年龄45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。子宫不完整或子宫切除者中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识. 2012年3月. 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌
10、治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展19St GallenSt Gallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗共识乳腺癌亚型相应辅助治疗亚型亚型治疗治疗注意注意Luminal ALuminal A仅内分泌治疗仅内分泌治疗很少需要化疗很少需要化疗 ( (如淋巴结数量如淋巴结数量多或存在其他危险因素多或存在其他危险因素) )Luminal BLuminal B(HER2-)(HER2-)化疗化疗+ +内分泌治疗内分泌治疗使用化疗及化疗的类型使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿危险度评估与患者意愿Luminal B
11、 Luminal B (HER2+)(HER2+)化疗化疗+ +抗抗HER2HER2内分泌治疗内分泌治疗没有数据支持在该组患者没有数据支持在该组患者中不使用化疗中不使用化疗HER2HER2过表达过表达( (非非luminal)luminal)化疗化疗+ +抗抗HER2HER2极低危患者可不接受治疗，极低危患者可不接受治疗，而只需观察而只需观察三阴性三阴性 ( (导管导管) )化疗化疗“特殊组织学类型特殊组织学类型”A.A. 内分泌敏感型内分泌敏感型B.B. 内分泌不敏感型内分泌不敏感型内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗不需要任何辅助化疗(
12、 (如淋巴结阴性如淋巴结阴性) ) 辅助内分泌治疗辅助赫赛汀治疗部分患者需要化疗20早期乳腺癌辅助内分泌治疗早期乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors)标准药物年复发率 39%*年死亡率 31%*阿那曲唑来曲唑依西美坦* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况21绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准n三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.随访时间(年)
13、15年的收益211.8% (SE 1.3)Log-rank 2p0.000015年TAM 33.2%对照组 45.0%15年的收益29.2% (SE 1.2)Log-rank 2p0.000015年TAM 25.6%对照组 34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间 (年)复发率 (%)死亡率 (%)22绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗 首选首选TAM 治疗期间注意避孕治疗期间注意避孕 每半至一年行一次妇科检查，了解子宫
14、内膜厚度每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度 卵巢去势卵巢去势 对对TAM有禁忌者有禁忌者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 可与可与TAM联合联合,也可与也可与AIs联合应用联合应用23绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.2008荟萃分析的研究(N=9856)l ATACl BIG 1-98/IBCSG18-98 5年复发率 8年复发率2.9%3.9%ER+复发率 (%
15、)时间 (年)他莫昔芬AILog-rank 2p0.0000124辅助芳香化酶抑制剂的争议辅助芳香化酶抑制剂的争议 初始全程初始全程 （Upfront）方案）方案 中途换药中途换药 （Switch ）方案）方案 后期扩展后期扩展 （Extended）方案）方案 哪种最好哪种最好?25Aromatase inhibitor2-3 years prior tamoxifen初始全程 中途换药后期扩展TamoxifenAromatase inhibitorTamoxifenAromatase inhibitorTamoxifen初始 vs. 序贯TamoxifenTamoxifenAromatase
16、 inhibitorAromatase inhibitor05Time (years)Aromatase inhibitorRandomisationPlacebo5 years prior tamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationCuzick J 2005ATACBig1.98IES 031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98辅助芳香化酶抑制剂的争议辅助芳香化酶抑制剂的争议26NCCN指南指南NCCN 2014 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证
17、医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展29 部位部位 百分比百分比 骨骨 30 肺肺 20 胸膜胸膜 10 肝肝 10 局部局部 530 脑脑 少见少见30 术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移转移性乳腺癌是一种慢性疾病31复发或转移性乳腺癌的治疗目标复发或转移性乳腺癌的治疗目标 控制肿瘤相关症状 提高生活质量，改善无进展生存期 延长总生存要不断权衡治疗疗效和治疗毒性转移一旦确立，应全面检查以确定转移的范围和程度原发灶和转移灶病理，ER/PR，HER-233 转移性乳癌的全身治疗转移性乳癌的全身治疗ER+ 和/或 PR+; 只有骨或软组织转移, 或局限性,无症状
18、的内脏转移长DFS进展缓慢ER- 和 PR-,有症状的内脏转移内分泌治疗无效短DFS进展快转移性乳癌的内分泌治疗策略转移性乳癌的内分泌治疗策略晚期转移性乳腺癌的诊断确定转移部位、范围、评估Her-2、激素受体状况、无病生存期、年龄和月经状况肿瘤未危及患者生命；激素敏感肿瘤危及患者生命；激素不敏感一线内分泌治疗一线化疗有效无效进展二线化疗进展三线化疗支持治疗进展二线内分泌治疗无效有效进展三线内分泌治疗无效35受体状态与内分泌治疗疗效受体状态与内分泌治疗疗效受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2035复发或转移乳腺癌的内分泌
19、治疗复发或转移乳腺癌的内分泌治疗绝经后转移乳癌内分泌治疗选择绝经后转移乳癌内分泌治疗选择一线 SAINSAI二线NSAI/SAIFulvestrantFulvestrantTamoxifen 三线Progestin激素受体阳性转移性乳腺癌激素受体阳性转移性乳腺癌2011 ESMO2011 ESMO局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南对激素受体阳性对激素受体阳性乳腺癌治疗建议乳腺癌治疗建议1、首选内分泌治疗，除外：1）临床病情进展迅速；2)需要更快的反应；3）或对肿瘤的内分泌治疗反应性不确定者。2、内分泌治疗药物的选择要根据安全性、基础病和肿瘤生物
20、学行为做到应个体化。3、除绝经前患者联合他莫昔芬及卵巢功能抑制治疗外，没有内分泌治疗药物联合使用的理论。4、化疗后进行内分泌维持治疗的价值并未被临床对照试验证实，但其实是一种合理的治疗方式。5、不推荐化疗与内分泌治疗同时使用。6、HER2过表达/扩增者，在内分泌治疗基础上加用抗HER2治疗是有益的。 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证
21、医学证据乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展40雌激素受体下调剂：氟维司群雌激素受体下调剂：氟维司群与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小 (如生长因子介导的机制)1. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3
22、. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.CONFIRM研究：研究：芙仕得芙仕得500 vs 250 二线二线治疗绝经后治疗绝经后激素受体阳性激素受体阳性晚期乳腺癌晚期乳腺癌 次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和Q
23、OL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736) 既往内分泌治疗后疾病进展 可测量/评估病灶主要终点PFS芙仕得500mgD0、14、28 q4w芙仕得250mg q4wRDi Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.This presentation is the intellectual property of the author presenter. Contact them at adileousl4.toscana.it for permission to reprint and/or distributeCONFIRM研究：氟维司群
24、500mg vs. 250mg主要研究终点PFS44This presentation is the intellectual property of the author presenter. Contact them at adileousl4.toscana.it for permission to reprint and/or distributeCONFIRM研究：氟维司群500mg vs. 250mg次要研究终点OS（50%患者死亡时进行首次分析）CONFIRM研究：氟维司群研究：氟维司群500mg vs. 250mg 对于对于AIAI失败的晚期患者，临床上并无标准治疗。氟维司群的
25、失败的晚期患者，临床上并无标准治疗。氟维司群的出现提供了新选择。出现提供了新选择。 大剂量氟维司群（大剂量氟维司群（500 mg500 mg）疗效更优。）疗效更优。 mTOR mTOR抑制剂抑制剂非甾体类AI耐药的内分泌治疗 BOLERO-2研究： 依维莫司+依西美坦 VS. 依西美坦 (SABCS 2012) PI3K/AKT/mTOR 通路的激活与通路的激活与AIAI耐药密切相关耐药密切相关mTOR 信号通路 细胞生长 细胞增殖 调节：凋亡 血管生成 淋巴细胞 代谢Protein productionAKT4E-BP1PI3KPTENS6S6K1elF-4ECell growthand p
26、roliferationAngiogenesismTOROxygen, energy, and nutrientsTSC2 TSC1Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbBEstrogen receptorRas/Raf pathway kinasesNutrient uptake and metabolismBjornsti MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34:335-348. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66:579-591. Huang S, e
27、t al. Cancer Biol Ther. 2003;2:222-232. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4:126-137. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124:471-484. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889S-899S. n mTOR抑制剂：依维莫司48N=724 绝经后 ER+ HER2 不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌 应用来曲唑或阿那曲唑后复发或进展依维莫司 10 mg/d+依西美坦 25 mg/d (n=485)安慰剂+依西美坦 25
28、 mg/d (n=239)R2:1 分层:1. 对前期内分泌治疗敏感性2. 是否内脏转移 无交叉换药研究终点 主要：PFS 次要: OS, ORR, CBR, QOL, 安全性,骨标记物,PKAbbreviations: BC, breast cancer; CBR, clinical benefit rate; ER+, estrogen-receptorpositive; HER2, human epidermal growth factor receptor 2-negative; ORR, objective response rate; OS, overall survival; P
29、FS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; QOL, quality of life.BOLERO-2：依维莫司：依维莫司+依西美坦依西美坦 VS. 依西美坦依西美坦非甾体非甾体AI治疗失败的治疗失败的MBC49EVE+EXEPBO+EXE020406080100ABHR=0.45 (95% CI, 0.38-0.54)Log-rank p0.0001Kaplan-Meier mediansEVE+EXE: 7.8 moPBO+EXE: 3.2 moTime, wk06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7
30、2 78 84 90 96 102108114120485 436 366 304257 221185 158 124 91 66 50 3524 22 13 108210239 190 132 96 6750 39 30 21 15 108531110000Censoring timesEVE+EXEPBO+EXE0612 18 24 30 36 42 48 54 60 6672 78 84 90 96 102 10848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000Probability
31、 of Event, %020406080100Probability of Event, %HR=0.38 (95% CI, 0.31-0.48)Log-rank p0.0001Kaplan-Meier mediansEVE+EXE: 11.0 moPBO+EXE: 4.1 moEVE+EXE (n/N=310/485)PBO+EXE (n/N=200/239)Censoring timesEVE+EXE (n/N=188/485)PBO+EXE (n/N=132/239)Patients at riskPatients at riskTime, wkAbbreviations: CI, c
32、onfidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo.主要研究终点PFS当地评估中央评估BOLERO-2：依维莫司：依维莫司+依西美坦依西美坦 VS. 依西美坦依西美坦非甾体非甾体AI治疗失败的治疗失败的MBC研究结论：对于HR+、HER2-乳腺癌患者，在依西美坦基础上增加依维莫司可显著延长4个月的PFS，与是否有内脏转移无关10080604020001836547290108时间 (周)PFS (%)依维莫司+依西美坦(n=271)中位：6.83个月安慰剂+依西美坦(n=135
33、)中位：2.76个月HR=0.4795%CI=0.37-0.60有内脏转移10080604020001836547290108时间 (周)PFS (%)依维莫司 +依西美坦(n=214)中位：9.86个月安慰剂+依西美坦(n=104)中位：4.21个月HR=0.4195%CI=0.31-0.55无内脏转移BOLERO-2：依维莫司：依维莫司+依西美坦依西美坦 VS. 依西美坦依西美坦非甾体非甾体AI治疗失败的治疗失败的MBC 依维莫司联合依西美坦可有效延长初始非甾体类AI治疗进展的HR+HER2-晚期乳腺癌患者PFS达1倍之久 不论研究者评估或中央评估，依维莫司+依西美坦在各个亚组均显示其治疗疗效 对既往接受NSAI后疾病进展的绝经后HR+晚期乳腺癌患者，依维莫司+依西美坦可提供卓越的临床疗效，并可导致这部分患者治疗模式的改变BOLERO-2BOLERO-2：依维莫司：依维莫司+ +依西美坦依西美坦 VS. VS. 依西美坦依西美坦非甾体非甾体AIAI治疗失败的治疗失败的MBCMBC mTORmTOR抑制剂抑制剂n 2012年8月FDA批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑内分泌治疗失败的绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性的MBCn 2012年NCCN推荐依维莫司联合依西美坦可以用于来曲唑或阿那曲唑内分泌治疗失败的绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性的MBC53谢 谢
