1、维生素维生素K相关凝血病相关凝血病病例病例l F/44y，“阴道出血1个月，加重半个月”于2018-8-16急诊就诊l 2018-7-19日始月经来潮后持续不止，近2w阴道出血显著l 2009年：颅内静脉窦血栓形成横窦支架置入长期口服华法林抗凝（2.25#/d），INR控制良好l 急诊检查：BP 80/46mmHg Hb 52g/L 凝血：PT 43.2s INR 3.61 APTT 53.5s Fbg 2.89 g/Ll 如何处置？维生素维生素K：概述：概述l 19世纪30年代 Doisy&Dam首次发现（获1943诺贝尔医学奖），为一组 甲萘醌类化合物的总称l 天然维生素K：脂溶性 Vit
2、K1（叶绿醌/植物甲萘醌）：植物来源 Vitk2（甲基萘醌)：动物体内细菌合成l 人工合成维生素K：水溶性 VitK3（亚硫酸氢钠甲萘醌）Vitk4（乙酰甲萘醌）Vitk1Vitk2(MK-n)K agu ati s vita i ：凝血维生素：凝血维生素Vitk1Vitk2来源蔬菜等食物细菌菌丛吸收部位十二指肠、近端空肠末端回肠、结肠吸收方式主动输送被动扩散缺乏原因饮食限制、吸收不良抗菌治疗维生素维生素K：来源及摄入：来源及摄入 食物：主要来 源为绿叶蔬菜（菠菜、甘蓝、苜蓿等）绿叶蔬菜奶类/肉类水果/谷物 细菌合成维生素维生素K：主要生理功能：主要生理功能l 维生素维生素K依赖性依赖性-谷胺
3、酰羧化酶谷胺酰羧化酶 的辅因子，参与谷氨酸残基（Glu）转化为-羧基谷氨酸（Gla）的过程。l Gla-蛋白质蛋白质：凝血：凝血：FII、VII、IX、X；蛋白；蛋白C、蛋白、蛋白S、蛋白、蛋白Z 骨钙素（骨Gla蛋白）、基质Gla蛋白：骨矿化/血管钙化 其它：Gas-6蛋白、跨膜Gla蛋白l-谷胺酰羧化酶谷胺酰羧化酶（GGCXGGCX）Gla+Ca 2+磷脂磷脂维生素维生素K循环循环l 维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶（VKORVKOR）VitK缺乏：摄入不足或吸收不良缺乏：摄入不足或吸收不良l 新生儿维生素K缺乏性出血l 长期禁食/静脉营养l 胆道疾患：梗阻性 黄疸、胆汁引流
4、或胆瘘等l 吸收不良综合征：慢性腹泻、肠瘘、广泛小肠切除等l 广谱抗生素：肠道细菌合成VitK减少；直接抑制VKOR活性(如二代、三代头孢霉素）l 肝脏疾病：维生素K依赖性凝血因子合成下降VitK缺乏：维生素缺乏：维生素K拮抗剂拮抗剂双香豆素 类抗凝药 华 法林鼠药（“超级华法林”）溴敌隆、溴鼠隆等遗传性维生素遗传性维生素K依赖性凝血因子缺乏症依赖性凝血因子缺乏症l 常染色体隐性遗传，迄今报道华法林过量 误服华法林长期华法林抗凝治疗者PCC vs.FFP：理论上的优势：理论上的优势凝血因子需血型鉴定准备时间输注时间初始有效剂量作用持续时间病毒灭活FFP含全部凝血因子是30-60分钟（需冻融）数
5、小时1000ml6h无4因子PCCFII、FVII、FIX、FX；部分制品中含PC、PS和AT否数 分钟15分钟/2000 IU40ml6h有PCC vs.FFP：RCT研究的结果研究的结果患者数,n临床适应症干预措施主要研究终点,n(%)死亡率(d 45)血栓事件,n(%)液体过负荷,n(%)Demeyere et al40体外循环Cofact vs FFPINR1.5患者数7(44)vs 0;P=0.007/Sarode et al216严重出血Kcentra vs FFP24h有效止血率71(72)vs 68(65)*10(9.7)vs 5(4.6)8(7.8)vs 7(6.4)0 vs
6、 7(6.4)Goldstein et al181急诊手术/有创操作Kcentra vs FFP有效止血率78(90)vs 61(75)3(3)vs 8(9)6(7)vs 7(8)3(3)vs 11(13)V x Sa g.2010;99(3):251-260.Circu ati .2013;128(11):1234-1243.La cet.2015;385(9982):2077-2087.Circu ati.2013;128(11):1234-1243.PCC可更快纠正可更快纠正INR异常异常新生儿新生儿VitK缺乏缺乏 维生素K缺乏性出血（VKDB）是新生儿/婴儿出血症的主要原因l 新生儿
7、VitK储备不足：肝脏发育不成熟，不能有效利用VitK 胎盘VitK透过率低 母乳VitK含量低 肠道内菌群缺乏，合成VitK减少 其它：孕妇用 药；合并肝胆疾患等新生儿新生儿VKBD：临床表现：临床表现l 早发型：出生24h内；多与母体产前药物应用相关；出血表现轻重不一（皮肤、颅内、消化 道、脐部）l 经典型：出生1-7天；常见出血部位胃肠道、脐部。给予VitK预防后现已较少发生l 晚发型：8d6个月；主要见于纯母乳喂养婴儿；发病率及病死率高，颅内出血多见（约50%）新生儿新生儿VKBD：诊断：诊断l PT4倍延长l 且符合下述其中1条：无PLT/Fbg；无纤溶产物升高 VitK治疗后PT恢
8、复正常 PIVKA-II 新生儿新生儿VKBD的预防的预防l 最佳预防方案及给药途径仍存争议l ESPGHAN意见书推荐：新生儿出生后肌注VitK1 1mg 或出生时、生后4-6d、生后4-6w口服VitK1 2mg共3次 或出生时口服VitK1 2mg，以后每周1mg直至3个月J Pediatr Gastr e ter Nutr.2016;63(1):123-9.遗传性遗传性VKDCFD临床表现及诊断临床表现及诊断 常见出血表现 包括出生后的脐带断端出血和颅内出血或儿童期的皮肤粘膜、关 节软组织和消化道出血 可伴有骨骼发 育异常：鼻骨发育不全、短指症、骨骺点状钙化及传导性听力下 降等 PT
9、APTT TT FII、VII、IX、X活性同步下降（多于20%60%间）应与获得性维生素K缺乏相鉴别处理处理 多数患者维生素K治疗可使因子活性恢复（完全或部分），无效者可考虑给予PCC或FFP（治疗出血或短程预防）长期预防：维生素K 1 520mg/d口服（效果不佳者520mg/Wiv）严重出血或拟行大手术或产前：PCC 2030U/kg（或FFP1525ml/kg）+Vit k 1 520mgBr J Hae at .2014;167(3):304-26.成人维生素成人维生素K缺乏缺乏l 需要量少（100ug/d），成人罕见维生素K缺乏 停止Vitk摄入40d，PT仍可维持正常l 主要见于
10、长期禁食/静脉营养/广谱抗生素使用患者l 实验室检查发现PT延长，多无出血表现l 治疗：补充Vit K内源性凝血途径内源性凝血途径XIaXIIaI a aIIaVIIa组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白蛋白蛋白 C/蛋白蛋白 S抑制肝脏合成抑制肝脏合成 II、VII、IX、X、蛋白蛋白 C 蛋白蛋白 S 通过 VK 间接抑制多个凝血因 子的生成 存在众多食物和药物之间的相互作用 治疗窗窄 代谢的基因多态性 起效慢华法林作用机制华法林作用机制外源性凝血途径外源性凝血途径l 给药初始阶段一过性高凝倾向：PC和PS早于凝血因子的合成受抑华法林作用特点华法林作用特点l 起效缓慢：口服
11、华法林需待循环中有功能的VK依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效；华法林抗栓作用主要取决于对FII的抑制维生素维生素K依赖因子半衰期依赖因子半衰期IIVIIIXXPCPS72 h6h24 h48 h12 h24 h华法林的药物动力学及药代学华法林的药物动力学及药代学p 口服生物利用度高，90 min后血药浓度达峰值，半衰期3642 hp 几乎完全通过肝脏代谢清除p 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响l 遗传因素：u 华法林相关的药物基因（VKORC1和 CYP2C9基因）多态性u 华法林的先天性抵抗u 凝血因子的基因突变l 环境因素：药物、饮食、各种疾病状态华法林抗凝过度华法林抗凝过度l 食物：
12、Vit K摄入l 药物相关作用：抗生素：磺胺、红霉素、氟康唑、异烟肼、甲硝唑、咪康唑 心血管药物：胺碘酮、氯贝特、普罗帕酮、普萘洛尔、磺吡酮 NSAIDs：保泰松、吡罗昔康 CNS药物：酒精 消化系统：西 米替丁、奥美拉唑l 疾病状态：恶液质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充 血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸等华法林高凝并发症华法林高凝并发症p 皮肤坏死或静脉性肢体坏疽：常发生在服药后38天，由皮下脂肪内小静脉或毛细血管内广泛微血栓形成或肢体静脉严重回流障碍所致，可能与PC和PS 缺乏相关p 紫趾综合征：多发生于用药38周，胆固醇栓塞导致的非出血性皮肤并发症p 预防：应
13、与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目标值（至少57日）。华法林诱导皮肤坏死（华法林诱导皮肤坏死（WISN）华法林出血并发症华法林出血并发症p 多为药物过量所 致p 预防：监测与调控INRp 处理：u 轻度出血：单纯 停药u INR明显延长、严重出血：-停药-补充凝血因子(PCC、FFP)-中和华法林(Vit K)华法林过量解救：停药华法林过量解救：停药l 回顾性队列研究：633例INR6.0患者 37%的患者停药2d后INR4.0l 危险因素（停药d2 INR4.0）高龄 停药前更高INR 较低华法林维 持剂量 充血性心衰/活动性肿瘤AI ter Med.2001;135(6):393-
14、400.研究研究Patel等Crowther等Crowther等病例数病例数3092724INR6.0-10.04.5-10.04.5-10.0Vit K剂量剂量2.5mg1.0mg1.5mgINR纠正纠正治疗组INR：67%安慰剂组：23%INR 1.8-3.2治疗组：56%安慰剂组：20%治疗组INR：2.8安慰剂组：1.4出血事件出血事件治疗组3/15安慰剂组1/15治疗组：2/45安慰剂组：8/45治疗组：15.8%安慰剂组：16.3%Phar ac thera y 2000;20(10):1159-66.La cet 2001;356(9241):1551-3.A I ter Med
15、.2009;150(5):293-300.华法林过量解救：停药华法林过量解救：停药 or Vit K？l INR介于5-10患者：口服Vit K可更快纠正INR，但不明显降低出血风险80%60%40%20%0%100%20%安慰剂安慰剂31%皮下注射皮下注射77%静脉注射静脉注射82%口服口服Arch I ter Med.2006;166(4):391-7.华法林过量解救：华法林过量解救：Vit K给药途径给药途径 Meta分析：分析：10随机试验随机试验+11前瞻研究前瞻研究纳入人群：INR 4.0-10.0无出血的华法林过度抗凝患者给药给药24h后后INR介于介于 1.8-4.0间患者比例
16、间患者比例基线INR6-10：iv0.5mgvspo2.5mg基线INR10：iv1.0mgvs.po5mgVit K解救：口服解救：口服 vs.静脉静脉Arch I ter Med.2003;163(20):2469-73.华法林相关凝血病：无出血表现华法林相关凝血病：无出血表现INR5停药12d1w后复测INRINR5停药12d考虑口服Vit K 12.5mg*12d内复测INR*特殊人群：老年、心衰、肿瘤患者Chest 2012;141;e152S-e184S.He atgy AS c He at Educ Pr gra .2016;2016(1):605-611.华华法法林林相相关关出
17、出血血患患者者的的处处理理小出血局部止血措施INR在治疗窗内无需拮抗INR在治疗窗外停药12d特殊人群或INR显著升高考虑口服VitK 12.5mg2d后复查INR小出血小出血未达到临床相关出血或大出血标准的出血事件*特殊人群：指老年、心衰、He at 肿瘤或使 gy A S 用 c 长效VKAs患 He at Educ Pr 者 gra.2016;2016(1):605-611.华法林相关出血患者的处理临床相关非大出血一般止血措施INR1.5 INR1.5 临床相关非大出血临床相关非大出血未达到大出血标准的显性出血，但需要医疗干预、计划外的医无需拮抗 停药 生访视、疼痛或日常活动受限口服Vi
18、tK 12.5mg特殊人群或INR显著升高者静脉给药12d后复查INRHe atgy AS c He at Educ Pr gra .2016;2016(1):605-611.大出血且INR1.5一般止血措施停药VitK 10 mg iv4因子PCC（依据INR与患者体重）3060min后复测INRINR仍高者重复PCC和/或Vit k华法林相关出血患者的处理大出血大出血关键部位/器官的症状性出血；伴有筋膜室综合征的肌肉出血；Hb下降2g/dL或需输注2U的全血或RBC输注前INR 2-4 4-6 6PCC剂量（IU/kg）25 35 50最大剂量（IU）2500 3500 5000He at
19、gy AS c He at Educ Pr gra .2016;2016(1):605-611.如何处理如何处理INR升高的升高的OAT患者？患者？INR10.01.5出血出血无无无大出血/致命出血华法林华法林暂停1剂或减量暂停1-2剂暂停暂停Vitk1无1-2.5mg PO2.5-5mg PO10mg IV,必要时可重复替代治疗替代治疗否否否是 INR 出血？华法林:t1/2 40h Vitk 1:PO or IV替代：PCC FFP如何计算如何计算PCC/FFP给药剂量？给药剂量？1.确定目标确定目标INR 中度出血/高血栓风险：2.0-2.1 严重出血/中度血栓风险：1.5 严重或危及生
20、命出血/低血栓风险：1.03.计算计算PCC剂量剂量 公式：目标INR（%）-目前INR（%)BW(kg)如患者80kg，PE3个月，GIB就诊目标INR 1.5，目前INR 7.5PCC：（40-5）80=2800 U PCC或 2800ml FFP2.INR转换为转换为PCC INR5：5%INR 4.0-4.9：10%INR 2.6-3.2：15%INR 2.2-2.5：20%INR 1.9-2.1：25%INR 1.7-1.8：30%INR 1.4-1.6：40%INR 1.0：100%N E g J Med.2003;349(7):675-83.Back to Casel F/44y
21、，“阴道出血1个月，加重半个月”于2018-8-16急诊就诊l 2018-7-19日始月经来潮后持续不止，近2w阴道出血显著l 2009年：颅内静脉窦血栓形成横窦支架置入长期口服华法林抗凝（2.25#/d），INR控制良好l 急诊检查：BP 80/46mmHg Hb 52g/L 凝血：PT 43.2s INR 3.61 APTT 53.5s Fbg 2.89 g/Ll 如何处置？Back to Casel 诊断：华法林相关大出血l 处置：急诊予RBC 4U+FFP 400ml输注，出血无改善，INR 1.7-1.8 次日血液科会诊：PCC 1200U+Vitk 10mg iv，复测 INR 1
22、.1；妇科行清宫术后血止，术后d1开始LMWH 0.6ml q12h 抗凝鼠药中毒：鼠药中毒：“超级华法林超级华法林”长效抗凝血灭鼠剂（长效抗凝血灭鼠剂（LAARs）第一代InandionesChlorphacinone（氯敌鼠）,pindone,diphacinone第二代4-Hydroxycoumarins Coumachlor,coumafuryl,coumatetralyl4-Hydroxycoumarins Difenacoum（鼠得克）,bromadiolone（溴敌隆）,brodifacoum(溴鼠灵）,flocoumafen（氟鼠酮）ThiocoumarinDifethiolo
23、ne（噻鼠灵）T 1/217-37 h11.5 d3.3-23 d16-34 d华法林华法林DifenacoumChlorphacinoneBrodifacoum*暴露后在人体内可持续16270d鼠药中毒鼠药中毒l 吸收：可口服、吸入或经皮吸收。中毒伴凝血病多为口服摄入l 作用时间长：蓄积于肝脏；脂溶性强；清除慢；肝肠循环l 强效：华法林100倍；与其蓄积于肝脏/抑制VKORC1相关l 中毒剂量低0%5%10%15%20%25%30%35%40%月经增多月经增多便潜血便潜血软软 组织血肿组织血肿自自 发性瘀斑发性瘀斑鼻衄鼻衄血尿血尿鼠药中毒：临床表现鼠药中毒：临床表现临床症状临床症状/出血表现
24、出血表现Tra sfus Med Rev.2015;29(4):250-8.鼠药中毒解救：鼠药中毒解救：Vit Kl 无标准给药剂量及方案，常需大剂量长期维持给药l 出血患者初始治疗：Vit K 0.13mg/kg/d至600800mg/d 每日剂量一般需50mg，分24次给药，缓慢静脉输注l 长期维持治疗：Vit K 15600mg/d不一 个体化，根据PT监测指导用药剂量 有条件可口服 给药 疗程可达数月甚至1年以上B d.2015;125(3):438-442.Tra sfus Med Rev.2015;29(4):250-8.VitK：不良反应不良反应l 类过敏反应（Anaphylactoid reactions）：低血压、心动过缓或过速、呼吸 困难、支气管痉挛、心跳骤停甚或猝死 发生率：3/10000 iv给药；口服亦有报道 发生机制：助 溶剂相关？非免疫机制：可发生于首次给药；无IgE 危险因素：大 剂量；未充分稀释；快速给药l 溶血性贫血：主要见于VitK 3/VitK 4Ci APL S O e.2014;9(3):e90199.Thr b He st.2018;24(1):5-12.总结总结 维生素K相关凝血病是常见继发性凝血障碍类型 特征性实验室 异常，诊断并不困难 处理：根据病因、临床表现、出血/血栓风险综合决策
