1、传统传统DMARDsDMARDs在在RARA治疗中的治疗中的临床应用临床应用 胡绍先胡绍先华中科技大学附属同济医院风湿免疫科华中科技大学附属同济医院风湿免疫科概述概述传统传统DMARDsDMARDs的临床应用的临床应用RARA治疗的推荐建议治疗的推荐建议McInnes IB&Schett G Nature Reviews Imm.2007免疫介导的功能紊乱免疫介导的功能紊乱RA RA 一种慢性疾病，尚不能根治一种慢性疾病，尚不能根治DMARDsDMARDs 分类分类 传统传统DMARDsDMARDspMTXMTXpLEFLEFpHCQHCQpSSZSSZ 新型合成的新型合成的DMARDsDMA
2、RDspTofacitinib Tofacitinib（JAK3JAK3抑制剂）抑制剂）pApremilastApremilast （PDE4PDE4抑制剂抑制剂）生物制剂生物制剂DMARDsDMARDsn Anti-TNFAnti-TNF1.1.EtanerceptEtanercept 依那西普2.2.Adalimumab Adalimumab 阿达木单抗3.3.Infliximab Infliximab 英夫利昔单抗4.4.CertolizumabCertolizumab 赛妥珠单抗5.5.GolimumabGolimumab 戈利木单抗n Non-TNFNon-TNF1.1.Abatec
3、eptAbatecept(anti-CTLA4)(anti-CTLA4)2.2.Rituximab Rituximab 利妥昔单抗3.3.TociliamabTociliamab 托珠单抗常用传统常用传统DMARDsDMARDs的药理作用的药理作用羟氯喹来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞抑制T淋巴细胞迁移，诱导凋亡抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞抑制抑制，但不明显影响较少无明显抑制滑膜细胞抑制滑膜细胞增生抑制尚未报道抑制破骨细胞尚未报道抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3无报道
4、促进MMP-1和MMP-3无报道无报道RARA治疗的建议治疗的建议The 2012 revision updates the 2008 ACR recommendations in the following areas:1)indications for DMARDs and biologic agents,DMARDsDMARDs和生物制剂使用的指和生物制剂使用的指征征 2)switching between DMARD and biologic therapies,DMARDsDMARDs和生物制剂使用和生物制剂使用的调整的调整和和转换转换The 2012 revision update
5、s the 2008 ACR recommendations in the following areas:3)use of biologic agents in high-risk patients(those with hepatitis,congestive heart failureCHF,and malignancy),生物制剂在高危人群中的使用（肝炎、肿瘤和慢性心功能不全）生物制剂在高危人群中的使用（肝炎、肿瘤和慢性心功能不全）4)screening for TB in patients starting or currently receiving biologic agents
6、,使用生物制剂时使用生物制剂时TBTB的筛查的筛查 5)vaccination in patients starting or currently receiving DMARDs or biologic agents.疫苗接种疫苗接种FOR INTERNAL USE ONLY.DO NOT DUPLICATE OR DISTRIBUTEACRACR20122012类风湿关节炎指南重要词汇更新类风湿关节炎指南重要词汇更新重要词汇重要词汇定义定义DMARDs羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素或柳氮磺胺吡啶羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素或柳氮磺胺吡啶DMARD联联合治疗合治疗两种及三种
7、药物联合，多数以甲氨蝶呤为基础，也有其他一些联合两种及三种药物联合，多数以甲氨蝶呤为基础，也有其他一些联合（比如甲氨蝶呤（比如甲氨蝶呤+羟基氯喹羟基氯喹，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤+来氟米特，甲氨蝶呤来氟米特，甲氨蝶呤+柳氮柳氮磺吡啶，柳磺吡啶，柳氮磺胺吡啶氮磺胺吡啶+羟基羟基氯喹，甲氨蝶呤氯喹，甲氨蝶呤+羟基氯喹羟基氯喹+柳氮磺胺柳氮磺胺吡啶）吡啶）抗抗TNF生物生物制剂制剂阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木单抗阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木单抗非抗非抗TNF生生物制剂物制剂阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗生物制剂生物制剂抗抗TNF
8、或非抗或非抗TNF生物制剂（生物制剂（8种生物制剂除外阿那白滞素）种生物制剂除外阿那白滞素）早期早期RARA的治疗的治疗 早期早期RA(early RA)RA(early RA)：病程病程 6 6 6个月，或符合个月，或符合1987ACR1987ACR标准标准此标准仅用于指导临床治疗！此标准仅用于指导临床治疗！DMARDDMARD单药：中、低疾病单药：中、低疾病活动度；高活动度；高疾病活动度但无预后不好因疾病活动度但无预后不好因素素 DMARDDMARD联合：中、高疾病活动度有预后不好因素联合：中、高疾病活动度有预后不好因素 TNFaTNFa拮抗剂：高疾病活动度有预后不好因素拮抗剂：高疾病活动
9、度有预后不好因素 （TNFaTNFa拮抗剂可以单用或联合拮抗剂可以单用或联合MTXMTX，但，但IFXIFX不建议单用）不建议单用）早期早期RARA的治疗的治疗长期长期RARA的治疗的治疗 中、低疾病活动度，高疾病活动度中、低疾病活动度，高疾病活动度且且无预后不好因素：无预后不好因素：DMARD单药或联单药或联合治疗合治疗3个个月，若不月，若不理想理想，应加用应加用一一种种DMARDs，如如MTX、LEF或或HCQ 若不若不理想，加用或转为理想，加用或转为TNFa，若效果不理想或者出现副作用，转为，若效果不理想或者出现副作用，转为non-TNF 抑制剂。抑制剂。中、低疾病中、低疾病活动度但有预
10、后活动度但有预后不好不好因素或者中、高因素或者中、高疾病疾病活动度：活动度：MTX或或DMARD联合治疗联合治疗3个月不理想，加用或转为个月不理想，加用或转为TNFa抑制剂、抑制剂、RTX或阿巴西普或阿巴西普长期长期RARA的治疗的治疗 DMARD联合强化治疗联合强化治疗3个月或序贯治疗两种以上个月或序贯治疗两种以上DMARDs仍不理仍不理想，加或转至想，加或转至TNFa抑制剂。抑制剂。TNFa抑制剂使用出现严重不良反应，换抑制剂使用出现严重不良反应，换用用non-TNFa生物制剂。生物制剂。TNFa抑制剂使用出现一般不良反应抑制剂使用出现一般不良反应，换，换用另一种生物制剂（用另一种生物制剂
11、（TNFa抑制剂抑制剂或或non-TNFa）。）。Non-TNFa生物制剂出现任何不良反应，换用另一种生物制剂出现任何不良反应，换用另一种生物制剂。生物制剂。Switching among DMARDsRARA治疗的建议治疗的建议EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013 updateEULAR 2013类风湿关节炎(RA)的治疗建议综合了三个最新的系统综述的结果，
12、更新了EULAR 2010的治疗建议，并澄清了对上一版本治疗建议的常见误读。EULAR recommendations for the management ofrheumatoid arthritis with synthetic and biologicaldisease-modifying antirheumatic drugs:2013 updateEULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirhe
13、umatic drugs:2013 update序号序号治疗建议治疗建议推荐等级推荐等级1RA确诊后应尽快启动缓解病情抗风湿药物(DMARDs)治疗。A2治疗目标应该是疾病缓解或低疾病活动度，并适用于所有患者。A3疾病活动期应密切监测病情，建议1-3个月1次。如果治疗最多3个月病情未改善，或者6个月未能达到治疗目标，应调整治疗方案。B4活动性RA初次治疗应选用甲氨蝶呤(MTX)。A5如存在MTX禁忌症或者不耐受，(初始)治疗方案应考虑选用柳氮磺吡啶或来氟米特。A6对于无DMARD治疗史的患者，不论是否联用糖皮质激素，应考虑使用传统合成类DMARD单药或传统合成DMARDs类联合治疗。A7低剂量
14、糖皮质激素应作为初始治疗的一部分，与一种或多种合成类DMARDs联用，最长6个月，在临床可行的情况下，应尽快减少剂量。A序号序号治疗建议治疗建议推荐等级推荐等级8首次DMARDs方案未能达到治疗目标时，如果无不良预后因素，应考虑改用其他合成类DMARDs方案；如果存在不良预后因素，可考虑加用一种生物类DMARDs。D9无论是否联用糖皮质激素，MTX和/或其他合成类DMARDs方案疗效不佳时，可考虑在MTX基础上加用生物类DMARDs，如肿瘤坏死因子抑制剂、阿巴西普或托珠单抗，某些特定情况下可使用利妥昔单抗。A10一种生物类DMARD治疗失败后可换用其他生物类DMARD。第一种TNF抑制剂治疗失
15、败后可换用另一种TNF抑制剂。A11生物类DMARDs治疗失败后可考虑使用托法替尼。A(D)12对于持续缓解的患者，应考虑减少糖皮质激素的用量；如果仍维持缓解，可以考虑减少生物类DMARDs的用量，尤其当患者联用一种合成类DMARDs时。B13对于持续获得长期缓解的患者，应由医生与患者商议是否可谨慎减少合成类DMARD的剂量。C14在调整治疗方案时，除疾病活动度外，还应考虑结构性损害进展、合并疾病、药物的安全性等其他因素。C1122 将将2010年的推荐年的推荐2拆分拆分3 进一步明确了调整治疗的时间进一步明确了调整治疗的时间3445 更新更新56 更新更新677889 更新更新910 更新更
16、新10：删除：删除11 新增新增11：删除：删除1212：131314：删除：删除15142010EULAR2010EULAR指南指南2013EULAR2013EULAR指南指南updateupdateEULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013 update 2010 治疗建议治疗建议2Treatment with synthetic DMARDs should b
17、e aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient;as long as the target has not been reached,treatment should be adjusted by frequent(every 1-3 months)and strict monitoring.使用合成类DMARDs应尽可能在较短的时间内达到缓解或低疾病活动度的治疗目标；如未达标，应频繁(每1-3个月)随诊以调整治疗方案并严密监控。2013
18、 治疗建议治疗建议2Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity in every patient.治疗目标应该是疾病缓解或低疾病活动度，并适用于所有患者。3Monitoring should be frequent in active disease(every 1-3 mongths);if there is no improvement by at most 3 months after treatment atart or the target has not be
19、en reached by 6months,therapy should be adjusted.疾病活动期应密切监测病情，建议1-3个月1次。如果治疗最多3个月病情未改善，或者6个月未能达到治疗目标，应调整治疗方案。EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013 update 2010 治疗建议治疗建议4When MTX contraindications(or in
20、tolerance)are present,the following DMARDs should be considered as part of the(first)treatment strategy:Leflunomide,SSZ or injectable gold.如存在MTX禁忌症或者不耐受，(初始)治疗方案应考虑选用来氟米特、柳氮磺吡啶或注射金制剂。2013 治疗建议治疗建议5In case of MTX contraindications(or early intolerance),Sulfasalazine or leflunomide should be consider
21、ed as part of the(first)treatment strategy.如存在MTX禁忌症或者不耐受，(初始)治疗方案应考虑选用柳氮磺吡啶或来氟米特。删除了删除了“注射金制剂，将柳氮磺胺吡啶置于来氟米特前注射金制剂，将柳氮磺胺吡啶置于来氟米特前”EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013 update 2010 治疗建议治疗建议5In DMARD na
22、ve patients,irrespective of the addition of GCs,synthetic DMARD monotherapy rather than comibination therapy of synthetic DMARD may be applied.无DMARD治疗史的患者，无论是否联用糖皮质激素，与其合成类DMARDs联合治疗，不如考虑使用DMARD单药治疗。2013 治疗建议治疗建议6In DMARD nave patients,irrespective of the addition of GCs,conventional synthetic DMAR
23、D monotherapy or combination therapy of conventional synthetic DMARD should be applied.对于无DMARD治疗史的患者，不论是否联用糖皮质激素，应考虑使用传统合成类DMARD单药或传统合成DMARDs类联合治疗。“将传统合成类DMARD联合治疗置于和传统合成类DMARD单药同等的地位”EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying an
24、tirheumatic drugs:2013 update 2010 治疗建议治疗建议8In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without GCs,biological DMARDs should be started;current practice would be to start a TNF inhibitor(adalimumab,certolizumab,etanercept,golimumab,infliximab)which should be co
25、mbined with MTX.无论是否联用糖皮质激素，MTX和/或其他合成类DMARDs方案疗效不佳时，应开始使用生物类DMARDs治疗；目前应选用TNF抑制剂（阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗），并与MTX联合使用。2013 治疗建议治疗建议9In patients responding insufficiently to MTX and/or other conventional synthetic DMARD strategies,with or without GCs,biological DMARDs(TNF-inhibitors,abatacept or
26、 tocilizumab,and under certain circumstances rituximab should be commenced with MTX.无论是否联用糖皮质激素，MTX和/或其他合成类DMARDs方案疗效不佳时，可考虑在MTX基础上加用生物类DMARDs，如TNF抑制剂、阿巴西普或托珠单抗，某些特定情况下可使用利妥昔单抗。除除“TNF抑制剂外，还可抑制剂外，还可使用使用non-TNF如阿巴西普如阿巴西普、托珠单抗，甚至利妥昔单抗、托珠单抗，甚至利妥昔单抗”EULAR recommendations for the management of rheumatoid
27、arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013 update 2010 治疗建议治疗建议10In case of refractory severe RA or contraindications to biological agents or the previously mentioned synthetic DMARDs,the following synthetic DMARDs might be also considered,as monotherapy or in
28、 combination with some of the above:azathioprine,ciclosporin A(or exceptionally,cyclophosphamide).对于顽固性严重RA或者对于生物制剂及先前提到的合成类DMARDs有禁忌的患者，可以考虑硫唑嘌呤，环孢菌素A或者环磷酰胺单药或联合治疗。11Intensive medication strategies should be considered in every patient,although patients with poor prognostic factors have more to gai
29、n.每一个患者都应强化用药策略，虽然有不良预后因素的患者受益更多。14DMARD nave patients with poor prognostic markers might be considered for combination therapy of MTX plus a biological agent.有不良预后因素且没有用过DMARDs的患者，可以考虑MTX+生物制剂联合治疗。2013 治疗建议治疗建议11Tofacitinib may be considered after biological treatment has failed.生物类DMARDs治疗失败后可考虑使用
30、托法替尼。RARA治疗的建议治疗的建议the evidence used for these guidelines is predominantly based on studies in Caucasian subjects and may not be relevant for rheumatoid arthritis patients in the Asia-Pacific region.Therefore,the Asia Pacific League of Associations for Rheumatology established a Steering Committee i
31、n 2013 to address this issue.适用于亚洲人的指南适用于亚洲人的指南APLAR RA recommendations 2015-6SectionsAPLAR RA recommendations 2015Section 4 Role of conventional DMARDs序号序号治疗建议治疗建议推荐水平推荐水平推荐等级推荐等级16一旦RA被确诊，应立即给予cDMARDs单药或者联合治疗。IA17甲氨喋呤是RA治疗的一线cDMARDs，被认为是“锚”药。IA18患者不能耐受甲氨喋呤时，可以选用其他一线DMARDs治疗药物如LEF,SSZ,HCQ。IA在一些亚太地区
32、的国家中，布西拉明，环孢素，硫唑嘌呤，艾拉莫德，金制剂或他克莫司也被考虑使用。IB19在使用甲氨喋呤治疗前，应该做血常规，肝肾功能，病毒性肝炎的血清学及胸片检查。IIB20处于RA活动期应考虑cDMARDs联合治疗，尤其有不良预后因素存在情况下。IB21在无甲氨喋呤禁忌症时，cDMARDs联合治疗中应以甲氨喋呤作为锚药。IIB22当患者对甲氨喋呤单药治疗效果不理想时，cDMARDs三联疗法是有效的选择。IIB23在初治或者更改治疗方案的每1-3个月应进行监测，直至病情稳定在缓解或低疾病活动度状态下IA24当病情稳定在缓解或低疾病活动度状态下，患者可以每3-6月监测一次IVD25治疗失败的定义：
33、在至少给予2个标准cDMARDs联合方案，且最佳剂量治疗6个月情况下，仍然不能达到疾病缓解或低疾病活动度，被定义为cDMARDs反应不佳（I）除非有甲氨喋呤禁忌症，不然对cDMARDs反应不佳药物之一就是甲氨喋呤IA安全性安全性u感染性疾病和/或肺炎 u血液系统疾病和肿瘤 u肝脏疾病u肾脏疾病 u神经系统疾病u妊娠和哺乳的禁忌 感染性疾病和/或肺炎 l以下情况，不能使用来氟米特、甲氨蝶呤或生物制剂活动性细菌感染（或者目前需要抗生素治疗的细菌感染）活动性结核感染（或潜在的结核感染进行预防性治疗之前）活动性带状疱疹病毒感染活动性危及生命的真菌感染时l 禁用甲氨蝶呤临床出现与类风湿关节炎相关的间质性
34、肺炎或不明原因的肺间质病变 因此APLAR建议在开始甲氨蝶呤治疗之前是否需要进行胸部放射学检查血液系统疾病和肿瘤 禁用或停用来氟米特和甲氨蝶呤白细胞计数3,000/mm3骨髓异常增生（如白血病前期）病史5年内新诊断或曾经治疗过淋巴增殖性疾病 停用来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶当血小板计数50,000/mm3 禁用TNF拮抗剂5年内新诊断或曾经治疗过淋巴细胞增殖性疾病的患者肝脏疾病器官系统和禁忌证ABAABAAnti-TNFRITRITHCQHCQLEFLEFMTXMTXMINMINSSZSSZ肝脏转氨酶水平为正常上限2倍-XX-X急性乙型或丙型肝炎病毒感染XXX-XXXX慢性乙型肝炎病毒感染
35、，正在接受治疗Child-Pugh分级 A级#-XX-Child-Pugh分级 B级或C级XXX-XXX*X*慢性乙型肝炎病毒感染，未接受治疗Child-Pugh分级 A级-XXXXChild-Pugh分级 B级或C级XXXX*XXXX慢性丙型肝炎病毒感染，正在接受治疗Child-Pugh分级 A级-XX-Child-Pugh分级 B级或C级XXX-XXX*X慢性丙型肝炎病毒感染，未接受治疗Child-Pugh分级 A级-XXX-Child-Pugh分级 B级或C级XXXX*XXXXX代表禁忌肾脏疾病器官系统和禁忌证器官系统和禁忌证ABAABAAnti-TNFRITRITHCQHCQLEFLEFMTXMTXMINMINSSZSSZ肌酐清除率肌酐清除率30 ml/min-X-神经系统疾病器官系统和禁忌证ABAABAAnti-TNFRITRITHCQHCQLEFLEFMTXMTXMINMINSSZSSZ多发性硬化或其他脱髓鞘疾病-X-妊娠和哺乳期器官系统和禁忌证ABAABATNF拮抗拮抗剂剂RITRITHCQHCQLEFLEFMTXMTXMINMINSSZSSZ计划妊娠或妊娠期间-XXX-哺乳-XXX-
