1、评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨(NP)方案用于伴有表皮生方案用于伴有表皮生长因子受体长因子受体 19或或21外显子活化突变的外显子活化突变的A期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌(NSCLC)完全切除术后辅助治疗疗效及安全性完全切除术后辅助治疗疗效及安全性期期多中心随机对照多中心随机对照临床研究临床研究(ML 28280)方案介绍方案介绍 研究背景研究背景 研究设计研究设计 研究目的和意义研究目的和意义 入排标准入排标准 R0 切除标准切除标准 目前进展目前进展研究背景研究背景 可手术非小细胞肺癌的治疗现状可手术非小细胞肺癌的治疗现状非小细胞肺癌患者中仅约非小细胞肺癌
2、患者中仅约1/3-1/4在初诊时可手术切除，可手术病例在初诊时可手术切除，可手术病例包括包括期、期、期和部分可切除期和部分可切除A期患者。期患者。术后辅助治疗发展史术后辅助治疗发展史1960及以前及以前196019701980199020002010未来未来单纯手术单纯手术环磷酰胺最早用于术后环磷酰胺最早用于术后辅助治疗辅助治疗顺铂开始应用于术后辅助顺铂开始应用于术后辅助治疗治疗1995年非小细胞肺癌协年非小细胞肺癌协作组进行了一项包括作组进行了一项包括4767例患者的荟萃分析，例患者的荟萃分析，结果显示结果显示5年年OS提高提高5%，但但OS差别无统计学意义差别无统计学意义（HR=0.87,
3、P=0.08）,提提示含铂辅助可能有效示含铂辅助可能有效2008年年LACE荟萃分析荟萃分析4584例患者显示，术后例患者显示，术后化疗组化疗组OS获益获益（HR=0.89，P=0.005），），5年生存提高年生存提高5.4%。2008年另一项研究年另一项研究CALGB9633进一步证明进一步证明原发肿瘤直径原发肿瘤直径4cm有OS获益（HR=0.69，P=0.043）靶向药物出现靶向药物出现BR19和和RADIANT相继开相继开展，靶向药物进展，靶向药物进入术后辅助治疗入术后辅助治疗研究背景研究背景OPTIMAL厄洛替尼厄洛替尼 150mg/dayl 未行化疗未行化疗l IIIB/IV NS
4、CLCl EGFR 活化突变活化突变(19外显子缺失或外显子缺失或21号外显子号外显子点突变点突变)l ECOG PS 02(n=165)吉西他滨吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)卡铂卡铂(AUC5 d1)3周方案周方案,4个周期个周期R1:1主要终点主要终点Progression-free survival,(PFS)次要终点次要终点Overall survival(OS),objective response rate,time to disease progression,duration of response,safety,HRQoL(FACT-L,LCSS),explora
5、tory biomarker analysesOPTIMAL:进展期进展期EGFR突变突变NSCLC中中Erlotinib 组的组的PFS显著优于化疗显著优于化疗PFS probability1.00.80.60.40.20051015202530Time(months)Patients at riskTarceva82705129820G/C722641000nEvents,n(%)Median,months95%CI8258(70.73)13.710.5815.287264(88.89)4.64.215.42HR=0.164(95%CI:0.1050.256)Log-rank p0.000
6、1TarcevaG/CZhou CC,et al.JCO,Vol 29,No 15_suppl(May 20 Supplement),2011:7520研究背景研究背景MSKCC回顾性分析：患者基线特征回顾性分析：患者基线特征56 个患者术后接受 TKI 辅助治疗111 个患者术后没有接受 TKI 辅助治疗TKI 辅助治疗组 I 期患者比例低于对照组，III期的患者比例高于对照组 TKI 辅助治疗组的 TKI 的中位服用时间是20个月 其中 21 例患者术前服用吉非替尼 21 天，术后服用吉非替尼 2 年 另有 35 例患者术后服用吉非替尼或厄洛替尼的持续时间根据医师建议的时间而各不相同Jan
7、jigian YY,et al.J Thorac Oncol.2011;6(3):569-575研究背景研究背景 MSKCC回顾性分析：回顾性分析：2 年年 DFS率率2年 DFS 率在 TKI 辅助治疗组 vs 对照组：89%vs 72%，HR=0.53(0.28-1.03,p=0.06)术后 TKI 辅助治疗有 DFS 获益的趋势Janjigian YY,et al.J Thorac Oncol.2011;6(3):569-575研究背景研究背景 MSKCC回顾性分析：回顾性分析：2 年年 OS 率率2年 OS 率在TKI 辅助治疗组 vs 对照组：96%vs 90%，HR=0.62(0.
8、26-1.51,p=0.296)两组中 7090%是 I II 期的患者，这部分患者 治疗后 OS 会很长，所以在术后2年两组还没有明显差异，再延长随访时间可能就有显著差异Janjigian YY,et al.J Thorac Oncol.2011;6(3):569-575研究设计研究设计 IIIA期期 NSCLC R0根治性切除术后根治性切除术后 EGFR 19 或或 21 外显子突变外显子突变 18岁，岁，75岁岁 ECOG PS 01 (n=94)R长春瑞滨长春瑞滨 25mg d1,d8顺铂顺铂 75mg d1每每3周一个周期，周一个周期，4个周期个周期肿瘤复发厄洛替尼厄洛替尼 150m
9、g/d最长连续服用最长连续服用2年年肿瘤复发主要终点：主要终点：2年无疾病生存率年无疾病生存率（disease free survival rate,DFSR）次要终点：次要终点：DFS(disease free survival,DFS);OS(overall survival,OS);安全性安全性(NCI CTCAE 4.0版版);采用采用FACT-LC及及LCSS量表比较两组的生活质量量表比较两组的生活质量;探索性分子标志物分析探索性分子标志物分析分层因素：吸烟状态、组织病理学、分层因素：吸烟状态、组织病理学、19/21外外显子突变类型显子突变类型 研究目的及意义研究目的及意义l 研究目
10、的研究目的 比较厄洛替尼对比长春瑞滨比较厄洛替尼对比长春瑞滨/顺铂辅助治疗行根治性切除术后的顺铂辅助治疗行根治性切除术后的A期期伴有表皮生长因子受体（伴有表皮生长因子受体（EGFR）19或或21外显子活化突变非小细胞肺外显子活化突变非小细胞肺癌的癌的有效性有效性和和安全性安全性l 研究意义研究意义 国际上尚无针对国际上尚无针对行根治性切除术后，行根治性切除术后，A期期伴有伴有EGFR活化突变的活化突变的NSCLC患者比较患者比较EGFR-TKI与标准辅助化疗方案的与标准辅助化疗方案的前瞻性、随机临前瞻性、随机临床研究。床研究。观察终点观察终点 主要观察终点主要观察终点2年无疾病生存率年无疾病生
11、存率（disease free survival rate,DFSR）：随机化后随机化后2年没年没有发生终点事件的病例数占有发生终点事件的病例数占ITT人群的比例。人群的比例。次要观察终点次要观察终点无疾病生存期无疾病生存期（DFS）：从随机化当天到首次证实为疾病复发或任何原因从随机化当天到首次证实为疾病复发或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）之间的时间。研究结束（或数据截止）时导致的死亡（以先发生者为准）之间的时间。研究结束（或数据截止）时肿瘤没有复发也没有死亡的患者，或失访的患者数据将在证实为无复发的肿瘤没有复发也没有死亡的患者，或失访的患者数据将在证实为无复发的末次肿瘤评估时（以后发生
12、者为准）被截尾。末次肿瘤评估时（以后发生者为准）被截尾。总生存期总生存期（OS）：随机化当天至出现任何原因所致死亡的时间。在分析时随机化当天至出现任何原因所致死亡的时间。在分析时仍存活的患者将以其最后一次联系的日期作为截止日期。用仍存活的患者将以其最后一次联系的日期作为截止日期。用Kaplan-Meier法得出两个治疗组的预期生存曲线。法得出两个治疗组的预期生存曲线。生活质量生活质量（QOL）将根据）将根据FACT-L和和LCSS量表对所有患者进行判定。量表对所有患者进行判定。安全性指标安全性指标:不良事件和实验室检查分级将会采用不良事件和实验室检查分级将会采用NCI-CTCAE 4.0版。所
13、有版。所有发生在距离最后一次服用研究药物发生在距离最后一次服用研究药物28天内的不良事件均需要记录在天内的不良事件均需要记录在CRF表表格中。如果跟研究药物相关的不良事件则不论距研究药物服用后多长时间格中。如果跟研究药物相关的不良事件则不论距研究药物服用后多长时间都需要在都需要在CRF表格中记录。表格中记录。探索性生物标记物分析探索性生物标记物分析:待定待定入组标准入组标准(1)与疾病有关的入选标准：与疾病有关的入选标准：经组织病理学证实为经组织病理学证实为R0切除切除的的非小细胞肺癌非小细胞肺癌 TNM分期符合分期符合2009年第年第7版肺癌分期标准中版肺癌分期标准中A期期患者患者 同时伴有
14、同时伴有EGFR活化活化突变突变（EGFR19号外显子缺失或号外显子缺失或21号外显子号外显子L858R点突变）点突变）行完全切除术后行完全切除术后4周内周内可以开始接受本研究中辅助治疗可以开始接受本研究中辅助治疗 ECOG评分评分01分分 预计寿命预计寿命12周周入入组组标准标准(2)血液学、生化和器官功能：血液学、生化和器官功能：血红蛋白血红蛋白 9.0 g/dL（可以通过输血维持或超过这个水平）；（可以通过输血维持或超过这个水平）；中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数1.5109/L；血小板计数血小板计数100109/L；总胆红素总胆红素1.5倍正常值上限；倍正常值上限；谷丙转氨酶和谷草
15、转氨酶谷丙转氨酶和谷草转氨酶2.5倍正常值上限；倍正常值上限；肌酐肌酐1.25倍正常值上限；且肌酐清除率倍正常值上限；且肌酐清除率60mLl/min；育龄期妇女必须在开始治疗前育龄期妇女必须在开始治疗前7天内行尿妊娠试验且结果为阴性。天内行尿妊娠试验且结果为阴性。一般入选标准：一般入选标准：取得患者或其法定代理人签署的知情同意书；取得患者或其法定代理人签署的知情同意书；依从研究方案和随访流程，可以口服药物；依从研究方案和随访流程，可以口服药物；患者年龄患者年龄18岁岁并且并且70岁岁；育龄期男女患者在进入试验前、研究过程中直到停药后育龄期男女患者在进入试验前、研究过程中直到停药后30天内都同意
16、采用可靠的方法避天内都同意采用可靠的方法避孕。孕。排除标准排除标准(1)与疾病有关的排除标准与疾病有关的排除标准 进行进行过针对过针对HER靶标的治疗，如靶标的治疗，如erlotinib,gefitinib,cetuximab,trastuzumab等；等；针对针对NSCLC进行过任何全身性抗癌治疗，包括细胞毒性药物治疗、靶向药物进行过任何全身性抗癌治疗，包括细胞毒性药物治疗、靶向药物治疗（如单克隆抗体）、试验性治疗（如单克隆抗体）、试验性治疗治疗 针对针对NSCLC进行过局部放疗；进行过局部放疗；上消化道生理性不完善，或吸收障碍综合症，或不能耐受口服药物，或有活跃上消化道生理性不完善，或吸收
17、障碍综合症，或不能耐受口服药物，或有活跃性消化道性消化道溃疡溃疡 手术过程中可见淋巴结有包膜外侵犯或融合成团，或所有手术切除淋巴结均病手术过程中可见淋巴结有包膜外侵犯或融合成团，或所有手术切除淋巴结均病理证实有癌累及。理证实有癌累及。本研究治疗开始前本研究治疗开始前5年内患有除年内患有除NSCLC以外的其他癌症的患者（除外单纯手术以外的其他癌症的患者（除外单纯手术切除并且有至少连续切除并且有至少连续5年无疾病生存期、已治愈的宫颈原位癌、已治愈的基底年无疾病生存期、已治愈的宫颈原位癌、已治愈的基底细胞癌和膀胱上皮肿瘤）；细胞癌和膀胱上皮肿瘤）；辅助治疗开始前有临床客观依据（病理或影像学）证实肿瘤
18、复发辅助治疗开始前有临床客观依据（病理或影像学）证实肿瘤复发排除标准排除标准(2)研究药物相关排除标准研究药物相关排除标准已知已知的对铂类、长春瑞滨、的对铂类、长春瑞滨、EGFR-TKI药物或相关成分过敏；药物或相关成分过敏；没有完全控制的眼部炎症或眼部感染，或任何可能导致上述眼部疾病的情况；没有完全控制的眼部炎症或眼部感染，或任何可能导致上述眼部疾病的情况；有任何临床证据提示活动性的间质性肺病有任何临床证据提示活动性的间质性肺病任何疾病，代谢障碍，或者体检或实验室怀疑患者存在研究药物禁忌或有治疗并发症高任何疾病，代谢障碍，或者体检或实验室怀疑患者存在研究药物禁忌或有治疗并发症高危因素危因素。
19、一般排除标准一般排除标准任何不稳定的系统性疾病任何不稳定的系统性疾病包括活动性感染，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，最包括活动性感染，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，最近近3个月内开始发作的心绞痛，充血性心功能衰竭（个月内开始发作的心绞痛，充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会纽约心脏病协会NYHA II级），入级），入组前组前6月内发生的心肌梗死，需要药物治疗的严重心律失常，肝脏、肾脏或代谢性疾病月内发生的心肌梗死，需要药物治疗的严重心律失常，肝脏、肾脏或代谢性疾病已知的人类免疫缺陷病毒（已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染）感染；妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期妇女妇女ECOG PS评分评分2分
20、分；混有小细胞肺癌成分患者混有小细胞肺癌成分患者；其他其他研究者认为不适合入组的情况。研究者认为不适合入组的情况。参加中心（目前参加中心（目前17家）家）天津市肿瘤医院浙江省肿瘤医院中山大学附属肿瘤医院北京肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属中山医院福建医科大学附属协和医院哈尔滨医科大学附属肿瘤医院辽宁省肿瘤医院青岛大学医学院附属医院四川省肿瘤医院苏州大学附属第一医院第四军医大学唐都医院上海市胸科医院昆明医科大学第一附属医院吉林大学白求恩第一医院河北省肿瘤医院目前进展目前进展目前共有17家医院送检标本共送检258例标本70例exon19突变检测阳性51例exon21突变检测阳性总阳性检出率46.9%目前实际入组有效病例为85例争取在2015年第一季度完成全部入组
