1、第三章第三章 药品生产管理法律规定药品生产管理法律规定郑州市卫生学校郑州市卫生学校 高艳丽高艳丽药事法规药事法规重点难点重点难点 重点：药品生产企业的开办条件和GMP的重要内容 难点：药品生产企业的申办流程 导学情景导学情景 情景描述：A药厂受利益驱使，私自接受某药贩子的委托，将本厂手续齐全的药物“爱欣莫尔”更名为“吉瑞欣康”，并进行生产。该厂的车间环境脏乱差，工人都是徒手生产，药品合不合格全是领导说了算，并通过弄虚作假来推脱GMP认证。未经过批准的委托生产合法吗？没有到药监部门备案的商品名可以印刷到药品上吗？未通过GMP认证的车间生产的药品质量可靠吗？问题：怎样才能生产出合格的药品呢？第一节
2、第一节药品生产与药品生产企业药品生产与药品生产企业 一、药品生产的特点及要求一、药品生产的特点及要求（一）药品生产的概念（一）药品生产的概念 指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。1.原料药的生产：化学合成、DNA重组、天然药物提取；2.药物制剂的生产：将原料药制成片剂、胶囊剂、注射剂等；（二）药品生产的特点（二）药品生产的特点 1专业性强 2先进的生产技术 3严格的生产条件 4复杂的生产环节 5法制化的监督管理（三）药品生产的要求（三）药品生产的要求 1.关于原料、辅料的要求关于原料、辅料的要求 生产药品所需的生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。原料、辅料，必须符合药用要求。药品
3、生产企业生产药品所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；但是，未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。（三）药品生产的要求（三）药品生产的要求 2.药品生产遵循的依据药品生产遵循的依据 除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省级药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。（三）药品生产的要求（三）药品生产的要求 3.对药品质量检验
4、的规定对药品质量检验的规定 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省级药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。二、开办药品生产企业的条件二、开办药品生产企业的条件 1.必须取“两证一照”药品生产许可证 -开办企业所在地的省级DA;工商营业执照 -开办企业所在地的工商行政管理部门;药品生产质量管理规范认证证书 -GMP证书-CFDA或省级DA二、开办药品生产企业的条件二、开办药品生产企业的条件 2.2.必须具备的条件：必须具备的条件：依法经过资格认定的专业人员；相应的厂房、设施和卫生环境；相应的质量管理和检验机构、人员和设备；保证药品质量的规章制
5、度。三、药品生产企业资格的取得三、药品生产企业资格的取得申办人申办人省级省级DADA申办人完成筹建申办人完成筹建省级省级DADA药品生产许可证药品生产许可证申请筹建申请筹建同意同意依据药品行业发展依据药品行业发展规划和产业政策规划和产业政策申请申请生产许可证生产许可证 验收发给验收发给许可证标明有效期许可证标明有效期和生产范围，有效和生产范围，有效期期5 5年年三、药品生产企业资格的取得三、药品生产企业资格的取得申办人申办人省级省级DADA省级工商行省级工商行政管理部门政管理部门工商营业执照工商营业执照GMP证书证书申请申请GMP认证认证CFDACFDA检查结果上报检查结果上报省级省级DADA
6、有效期有效期5 5年，年，届满前届满前6 6个月个月重新申请认证重新申请认证四、药品委托生产四、药品委托生产 2014年8月14日，国家食品药品监督管理总局发布药品委托生产监督管理规定（以下简称规定），自2014年10月1日起实施。四、药品委托生产四、药品委托生产 药品委托生产是指药品生产企业(以下称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。（一）药品委托生产的申请与审批管理（一）药品委托生产的申请与审批管理 委托方应当填写药品委托生产申请表，向所在
7、地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局提出申请。对于委托方和受托方不在同一省、自治区、直辖市的，委托方应当首先将药品委托生产申请表连同申请材料报受托方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局审查；经审查同意后，方可向委托方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局申报。（一）药品委托生产的申请与审批管理（一）药品委托生产的申请与审批管理 经审批符合规定的予以批准，发放药品委托生产批件。药品委托生产批件的有效期不得超过3年，且不得超过该药品批准证明文件规定的有效期限。有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在有效期届满前3个月前，办理延期手续。委托生产合同终止的，委托方应当及时办理药品委托生产
8、批件的注销手续。（一）药品委托生产的申请与审批管理（一）药品委托生产的申请与审批管理 麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药以及国家食品药品监督管理总局规定的其他药品，不得委托生产。（二）对委托双方的要求（二）对委托双方的要求 1.委托方 应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考察，对其生产全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的质量和销售。2.受托方 应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的药品GMP证书的药品生产企业。受托方按照GMP进行生产，并按照规定保存
9、所有受托生产文件和记录。第二节第二节药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 GMP药品生产质量管理规范 Good Manufacturing Practice，简称简称GMP 是药品生产和质量管理的基本准则。一、产生和发展一、产生和发展:1.1.产生产生:GMPGMP是人类长期从事药品生产是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性的实践经验教训中形成影响其成为法定性规范。规范。(1)磺胺酏剂事件：1937,美一家药厂上市磺胺口服液上市前未做临床试验 107人死亡 1938年美国国会修改食品、药品、化妆品法要求上市药品必需证明其安全性。GMP的相关知识 (2)反应停事件：20世
10、纪最大的药物灾难 西德、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲共28个国家 孕妇服用安眠药反应停 畸形胎儿 1962年美国国会通过食品、药品、化妆品法修订案，再次强调新药在批准投产前必须完成临床前药理与临床药理研究，呈报稳定数据，进一步严格药品审批制度。其中包括要求制药企业实施GMP 1963，美国FDA颁布了世界上第一部GMP。GMP的相关知识2.发展发展(1)1967，WHO将美国的GMP收载于国际药典附录中，向会员国推荐。69年通过了关于“药品生产质量管理”的条文，建议会员国采用。(2)1970年，一些发达国家和地区建立自己的GMP。德国、瑞典、加拿大、英国等。1975年11月，WHO
11、正式发表。77年作为法规向会员国推荐。GMP的相关知识2.发展发展(3)目前已有包括第三世界国家在内的100多个国家制定。国际间开始实施认证美：1972年声明，不按GMP生产，不得进入WHO：出口药品的生产厂必须按GMP规定进行生产。GMP已经成为药品进入国际市场的“通行证”GMP的相关知识3.中国中国GMP 我国于20世纪初开始推行GMP。1988年卫生部颁布了我国第一部法定的药品生产质量管理规范，并于1992年、1998年、2010年三次进行修订，现行版为2010年修订版。GMP的相关知识一、一、GMP的主要内容的主要内容（一）机构与人员（一）机构与人员 1.应建立生产和质量管理两个机构，
12、部门负责人不得相互兼任；质量管理负责人和产品放行责任人可以兼任。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。2.生产管理负责人、质量管理负责人、产品放行责任人应当具有一定年限的实践经验。（一）机构与人员（一）机构与人员 3.人员培训 定期对各级人员进行GMP和专业知识等相关方面的培训，并建立培训档案；4.人员卫生 直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查，并建立健康档案；避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。（二）厂房与设施（二）厂房与设施 1.厂区和厂房：厂区环境整洁、不相互污染和妨碍、布局合理、应有防虫和防鼠设施
13、；2.洁净室（区）：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密（墙壁与地面的交界处应成弧形）、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒;100级洁净室不得设置地漏；（二）厂房与设施（二）厂房与设施 3.特殊要求 生产特殊性质的药品，如-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品、细胞毒性类、高活性化学药品、高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备，其排风应当经过净化处理。比如青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对
14、负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口。（三）设备（三）设备 1.基本要求：易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染；应定期校验、维修和保养；2.生产用水设备要求：制药用水至少应当采用饮用水。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。（四）物料和产品（四）物料和产品 1.物料 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。（四）物料和产品（四
15、）物料和产品物料的储存要求：按品种、规格和批号分别存放；无规定使用期限的，储存一般不超过3年；待验：黄色，合格：绿色，不合格：红色，待销毁物料：蓝色，抽检样品：白色；特殊药品和危险品应特殊管理；（四）物料和产品（四）物料和产品 2.产品 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存，并有明确的标识；成品放行前应当待验贮存，其贮存条件应当符合药品注册批准的要求。3.不合格品 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存，经质量管理负责人批准后处理，并有记录。（五）确认与验证（五）确认与验证 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的
16、包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。验证的基本程序：建立验证机构提出验证项目 制定验证方案 验证的实施验证结果的临时性批准验证报告及其审批发放验证证书文件归档再验证；（六）文件管理（六）文件管理 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。（六）文件管理（六）文件管理 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等
17、与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。（七）生产管理（七）生产管理 防污染和混淆措施：每次生产结束后应当进行清场，下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认；不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能；有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。（八）质量控制与质量保证（八）质量控制与质量保证 制定内控标准和检验操作规程，留取样制度；制定检验用设备、仪器等的管理办法；行使物料和中
18、间品使用、成品放行的决定权；审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；决定不合格产品的最终处理；对物料、中间品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；（九）产品发运与召回（九）产品发运与召回 每批产品均应当有发运记录。根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必要时应当能够及时全部追回。发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。企业应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。因质量原因退货和召回的产品，均应当按照规定监督销毁，有证据证明退货产品质量未受影响的除外。案例分析案例分析 2007年,国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海、北京等地的药品不良
19、反应报告：部分患者使用上海华联制药厂生产的甲氨蝶呤注射剂后出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。经调查发现：该药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故，导致全国多地区总计130多位患者受到严重的神经系统和行走功能损害。案例分析案例分析 分析：现场操作人员在更换生产品种时未严格执行清场程序，是造成这次药害事件的直接原因，由此可见实施GMP的必要性和重要性。在药品生产过程中必须严格执行生产操作规程，更要充分认识到检验合格不代表药品没有问题。二、药品生产质量管理规范认证制度二、药品
20、生产质量管理规范认证制度 案例 某直辖市药监部门对本市70家药品生产企业进行GMP跟踪检查，并根据群众反映，对10家企业实施“飞行检查”。结果在飞行检查中发现A药厂在乳酸左氧氟沙星注射剂的生产中存在严重违规行为，随责令该药厂进行整改，暂停注射剂生产，收回该注射剂的药品GMP证书。分析 为考察通过GMP认证的企业是否在日常生产中严格执行GMP，可进行GMP监督管理，监督管理的形式主要有：跟踪检查、飞行检查、专项检查等。（一）（一）GMP认证机构认证机构 1国家食品药品监督管理总局 主管全国药品GMP认证管理工作；负责注射剂、放射性药品、生物制品等药品GMP认证和跟踪检查工作；负责进口药品GMP境
21、外检查和国家或地区间药品GMP检查的协调工作。2省级食品药品监督管理局 负责本辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作，同时还负责本辖区药品生产企业药品 GMP 认证申报资料的初审及日常监督管理工作。（二）药品（二）药品GMP认证的程序认证的程序 1认证申请 新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建、改建、扩建生产车间的，应当自取得药品批准生产证明文件，或者经批准正式生产之日30日内，向企业所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写药品GMP认证申请书，并提交相关资料。属于国家食品药品监督管理总局认证的企业（车间），需经省级药品监督管理部门对申请资料
22、进行初审，合格的报国家食品药品监督管理总局。（二）药品（二）药品GMP认证的程序认证的程序 2现场检查 局认证中心负责组织 GMP 认证现场检查，从GMP认证检查员库中随机抽取至少3名认证检查员组成认证检查组进行认证检查，并实行组长负责制。申请企业所在地省级药品监督管理部门应选派一名药品监督管理工作人员作为观察员参与现场检查，并负责协调和联络与药品GMP现场检查有关的工作。（二）药品（二）药品GMP认证的程序认证的程序 3审批和发证 国家食品药品监督管理总局安全监管司审核后，符合药品GMP要求的，向申请企业发放药品GMP证书。药品监督管理部门应将审批结果予以公告，省级药品监督管理部门应将公告上
23、传国家食品药品监督管理总局网站。（二）药品（二）药品GMP认证的程序认证的程序 药品GMP证书有效期为5年，药品生产企业应在有效期届满前6个月，重新申请药品GMP 认证。新开办药品生产企业的药品GMP证书有效期为1年。未通过认证的药品生产企业可申请再次认证，再次认证与上次认证申请的时间间隔在1年以上（三）药品（三）药品GMP认证的监督管理认证的监督管理 药品监督管理部门应对持有药品GMP证书的药品生产企业进行跟踪检查，在药品GMP证书有效期内至少进行一次跟踪检查。国家食品药品监督管理总局药品认证检查机构负责组织或委托省级药品监督管理部门药品认证检查机构对注射剂、放射性药品、生物制品等进行跟踪检
24、查。第三节第三节法律责任法律责任 一、行政责任一、行政责任（一）对未取得（一）对未取得药品生产许可证药品生产许可证生生产药品的处罚产药品的处罚 未取得药品生产许可证生产药品的，依法予以取缔，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款。一、行政责任一、行政责任（二）对非法购进药品的处罚（二）对非法购进药品的处罚 药品的生产企业从无药品生产许可证、药品经营许可证的企业购进药品的，责令改正，没收违法购进的药品，并处违法购进药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有违法所得的，没收违法所得；情节严重的，吊销药品生产许可证。一、行政责任一、行政责任（三）对未按照规定实施（
25、三）对未按照规定实施药品生产质药品生产质量管理规范量管理规范的处罚的处罚 药品的生产企业未按照规定实施药品生产质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证。一、行政责任一、行政责任（四）对违法取得或使用许可证或药品（四）对违法取得或使用许可证或药品批准证明文件的处罚批准证明文件的处罚 伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的，没收违法所得，并处违法所得一倍以上三倍以下的罚款；没有违法所得的，处二万元以上十万元以下的罚款；情节严重的，并吊销卖方、出租方、出借方的药品生产许可证或者撤销药品批
26、准证明文件。一、行政责任一、行政责任（四）对违法取得或使用许可证或药品（四）对违法取得或使用许可证或药品批准证明文件的处罚批准证明文件的处罚 提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得药品生产许可证或者药品批准证明文件的，吊销药品生产许可证或者撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下的罚款。一、行政责任一、行政责任（五）对生产假药、劣药的处罚（五）对生产假药、劣药的处罚 未经批准擅自委托生产药品，对委托方和受托方均按照生产假药进行查处。生产假药、劣药应承担的行政责任详见第一章第二节。二、民事责任二、民事责任 根据侵权责任法和中华人民共和国产品质量法的相关规定，因产品存在缺陷造成他人人身、财产损害的，受害人或被侵权人可以向产品的生产者请求赔偿，也可以向产品的销售者请求赔偿。三、刑事责任三、刑事责任 对未取得药品生产许可证生产药品以及生产假药或劣药，构成犯罪的，依法追究刑事责任，详见第一章第二节。
