1、 脑水肿的定义是脑组织内水分的异常贮留，导致脑组织容积增大。1967年，Klatzo将脑水肿按其原因和病理不同分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。血管源性脑水肿为毛细血管壁通透性增加导致血浆蛋白、水、电介质等渗漏到血管外，使白质部分的细胞外腔扩大。细胞毒性水肿为胶质细胞内钠和水贮留使细胞呈肿胀状态，不伴有细胞间隙的扩大。1975年，Fishman又追加了第三种即间质性水肿，是因为脑积水使脑室壁伸展，脑室上皮细胞断裂，脑脊液呈海绵状浸润于脑室周围白质细胞外腔。此种分类方法简单易懂，但是在脑组织发生病变时，几乎都是混合性脑水肿。脑水肿分类 1.细胞毒性 损害部位 脑细胞 发生部位 细胞内、灰白质或
2、白质 发生机制 细胞代谢障碍 贮留液性状 水和钠（血浆超滤液）超微结构改变 脑细胞肿胀，细胞外腔缩小 基础疾患 水中毒、低氧血症、缺血、细菌性脑膜炎 2.血管源性 损害部位 毛细血管内皮 发生部位 细胞外、主要在白质 发生机制 毛细血管通透性增加，血脑屏障破坏贮留液性状 血浆蛋白（血浆滤过）超微结构改变 内皮细胞的吞饮囊泡增加，紧密连接的扩大、细胞外腔扩大 基础疾患 肿瘤、出血、缺血、脓肿、铅中毒、细菌性脑膜炎 3.间质性 损害部位 脑脊液循环 发生部位 细胞外，脑室周围白质 发生机制 脑脊液压力升高 贮留液性状 脑脊液 超微结构改变 脑室周围的细胞外腔扩大 基础疾患 梗阻脑积水、良性颅内压增
3、高、细菌性脑膜炎 缺血性卒中脑水肿机制1.1能量缺乏缺血初期是细胞毒性水肿，随即发生血管源性脑水肿。当脑血流量低于20ml/100g/min时，5分钟内脑组织因氧、葡萄糖缺乏出现细胞膜的钠泵障碍，使细胞内钠、水增加，细胞膨大。随着缺血的发展，经过612h，血脑屏障破坏，包括血浆蛋白在内的漏出液进入到细胞外腔，形成血管源性脑水肿，后者在缺血34d达到高峰，持续大约2周。1.2神经递质释放缺血导致能量缺乏或神经递质释放，可使细胞内钙离子增加，在磷脂酶A2的介导下，使花生四烯酸在环氧化酶及脂氧化酶作用下，代谢为前列腺素、血栓烷、白三烯，此过程产生的自由基使细胞膜受损，膜通透性增强，与细胞毒性和血管源
4、性水肿的发生、进展有关。在缺血部位，因脑水肿压迫毛细血管或微静脉，可使微循环障碍。另外，乳酸的蓄积导致血管扩张，使脑血管的自动调节能力受损，血压升高时，从血管漏出含有血浆蛋白的水分增加，加重了血管源性脑水肿。1.3 炎症反应 卒中后存在明显的炎症反应,以中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和活化的小胶质细胞渗出为特征,其在脑水肿和迟发性神经元死亡中的作用已得到证实。脑出血后612 h在血肿周围就出现白细胞浸润,4872 h达到高峰。白细胞能释放各种细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素等,炎性细胞因子直接或间接作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿胀和变性,并破坏血脑屏障,使血管通透性增高,
5、最终加重脑水肿和脑损伤。1.4 水通道蛋白 水通道蛋白(AQP)是选择性允许水通过质膜的跨膜蛋白家族,在脑水肿的病理生理学机制中发挥着重要作用。脑组织中表达的主要是AQP4,AQP4在靠近毛细血管的星形胶质细胞足突和分布在脑室的室管膜细胞中表达,其表达是在水转运的关键性位置即细胞间、血管和脑室内区域。AQP的基本生理功能是特异性水通道,介导水分子的自由跨膜转运。目前的研究表明,AQP4 在卒中后表达增高,与脑水肿形成一致。AQP4 基因敲除小鼠的脑水肿程度明显减轻。1.5 膜转运异常 血脑屏障上的Na+K+Cl-转运体与脑梗死后早期脑水肿的形成有关。脑梗死后,血脑屏障上的Na+K+Cl-转运体
6、被激活,水肿区Na+摄取增加。梗死前用布美他尼预处理能减轻脑水肿形成,缩小梗死灶体积。一般认为,脑出血后脑水肿的病理变化可分为3期:(1)超早期(最初几小时内),与血块收缩和流体静力压升高有关;(2)早期(第1天),主要是凝血酶的作用;(3)迟发性水肿(第3天),与红细胞溶解和血红蛋白释放有关。目前认为脑出血后血肿周边的缺血是很微弱的。所以缺血诱发的水肿可能在出血性卒中后水肿形成中的作用有限，但凝血酶和血红蛋白代谢产物在脑出血后水肿形成中可能具有重要的作用。2.1 凝血酶 凝血酶与脑水肿的关系已得到大多数实验的证实，其与卒中后早期脑水肿有关。凝血酶的细胞毒性及其对血脑屏障通透性的影响(通过作用
7、于凝血酶受体使血管内皮细胞发生收缩,紧密连接开放,增加血脑屏障通透性)是其诱发脑水肿的主要机制。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏,提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。研究表明在血肿形成24小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。对单个内皮细胞的超微结构研究提示,凝血酶以剂量依赖方式增高通透性。凝血酶还能上调炎性细胞因子的表达。血脑屏障破坏后将有更多的凝血酶原进入脑实质转化为凝血酶,促进脑水肿形成。来源于不同组织的内皮细胞对凝血酶的反应不同,极低浓度的凝血酶即可使脑内皮细胞的形态学发生明显改变。凝血酶预处理(thrombin preconditioning,TPC)能减轻卒
8、中后脑水肿,又称为凝血酶诱导的脑缺血耐受。TPC能减少破碎红细胞诱导的脑水肿,其机制可能是上调转铁蛋白和转铁蛋白受体水平,通过改变铁处理蛋白起到限制与血凝块溶解有关的潜在损伤因素的作用。凝血酶抑制剂,如水蛭素能有效抑制凝血酶诱导的脑水肿。2.2 血红蛋白及其代谢产物 动物实验证实,向脑内注入破碎红细胞、血红蛋白和凝血酶均可引起脑水肿,且发生时间早于注入完整红细胞后的脑水肿。红细胞溶解(出血后最初3 天左右达高峰)释放的血红蛋白及其降解产物对脑组织具有毒性损伤作用。将血红蛋白加入脑细胞培养基中培养24 小时,随着培养基中血红蛋白浓度不断升高,脑细胞的存活率以及乙酰胆碱转移酶活性逐渐下降,可以确认
9、血红蛋白对脑组织具有毒性损伤作用。2.3基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(Matrix metallop roteinase,MMP)是一类锌原子依赖性内肽酶,正常时以酶原形式存在,在细胞外激活,它选择性作用于多种细胞外基质成分。MMP有11种,根据其作用的底物不同分为三类,即:间质胶原酶(MMP1与MMP8)、基质溶解蛋白(包括MMP5与MMP10等)、明胶酶(MMP2与MMP9)。目前的研究揭示MMP2、MMP9与脑卒中后血管源性脑水肿的关系最为密切。研究表明基质金属蛋白酶可致血脑屏障受损,与脑卒中后血管源性脑水肿关系密切。脑出血后MMP9被释放和激活,激活的MMP9能够降解细胞外基质所含胶
10、原成分(如、型胶原)和层粘蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白,促进了基底膜的降解,使其完整性遭受破坏,血脑屏障通透性增加,由此造成血液中水分和中性粒细胞游出,造成血肿边缘的脑组织含水量增加。提示金属蛋白酶阻断剂或许能够减轻出血后脑水肿,减轻脑出血后脑水肿的二次损伤。Rosenberg等用胶原酶法诱导脑出血模型试验表明,脑出血后24小时MMP9含量升高,脑组织含水量亦增高,给予MMP9的抑制剂BB1101后,显著减轻了脑组织含水量,说明阻断脑出血后MMP9的激活是防治脑出血后脑水肿形成的一个潜在途径。迄今为止,在脑水肿治疗的开始和持续时间、药物的选择和剂量以及不良反应等方面都还没有统一的意见。欧洲和美国的
11、缺血性卒中指南对脑水肿的处理作了描述,但都过于笼统。事实上,卒中后脑水肿形成存在明显的个体差异,包括开始和持续时间、严重程度等,因此最理想的治疗方案也应该是个体化的,需要结合临床表现和辅助检查具体确定。一、一般处理头位抬高30度左右。改善通气、纠正低氧血症，当通气不足导致高碳酸血症时，可导致血管扩张，加重血管源性脑水肿，所以建议PaCO2维持在30mmHg左右。控制血压：缺血性卒中急性期血压上限控制在220/130mmHg以下，出血性卒中急性期血压控制在180/105mmHg以下，二者血压下限不低于100/60mmHg，在急性期降压幅度不超过原血压的20%，以防灌注压不足。但在恢复期应维持在正
12、常水平。亚低温一般是指2835,也有学者定义为3235。动物实验表明,亚低温可减轻脑水肿,降低ICP,改善神经功能,提示有神经保护作用。其作用机制包括降低耗氧量、减少自由基产生、保护血脑屏障和抑制炎症反应等。Kawanishi等发现,亚低温治疗能明显降低脑出血后6、12和24 h时基底节的水含量,同侧基底节Evans蓝通透性也明显下降,还可阻止多形核白细胞在损伤区的聚集,说明亚低温治疗能阻止脑出血后脑水肿的形成。亚低温治疗能使脑缺血后AQP4表达减少,减轻脑水肿。亚低温疗法还可增强其他神经保护剂作用,故提倡联合应用。主要方法包括:(1)物理降温:起效慢,降温效果一般;(2)药物降温:不易控制,
13、不良反应较多;(3)血管内灌注降温:易控制,起效快;(4)血管内热交换降温:尚处在试验阶段。降温治疗的时间窗和持续时间还没有统一的标准,理论上应该是越早越好,但还需要进行大样本研究。复温是迫切需要解决的问题,在复温过程中容易出现并发症(包括心律失常、ICP增高、凝血功能障碍和继发脑出血等),因此复温速度不宜过快,在几天内缓慢复温较为可取。渗透性脱水剂通过提高血浆渗透压使血浆和脑之间形成渗透压梯度,水分从脑组织移入血管内然后经肾脏排出,从而降低ICP。血浆渗透压增高又可通过血管反射抑制脉络丛的滤过和分泌功能,使脑脊液产生减少,从而达到治疗脑水肿的目的。2.3.1甘露醇 控制ICP增高是减少ICH
14、 死亡的主要手段，所以渗透性脱水剂是治疗的首选。其中甘露醇的应用最广泛，据Cochrane图书馆荟萃分析结果：包括中国在内的三个中风协作组关于甘露醇对脑出血和缺血性卒中的治疗作用发现，由于多数试验不够规范，所以可供分析的病例数较少（只有77人），且治疗组与对照组的临床状况的改善率与恶化率之间无统计学差异，所以目前对它的疗效尚不能肯定。这意味着目前常规的临床应用并未得到肯定的临床试验结果的支持。应用甘露醇的经验是血浆渗透压维持在310-320mOsm/kg就足以产生高渗效应，如果大于320mOsm/kg则可能导致肾功衰。在用药剂量方面，早在1992年加拿大学者Kaufmann等就在猫的血管源性脑
15、水肿模型上发现按0.33g/kg的剂量间隔4h静脉给予甘露醇5次，在脑组织内就会有甘露醇的进行性积聚，特别是在水肿的白质区内，这将导致水肿区的水含量增加3%。这一结果说明多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透梯度。国内学者通过大鼠的缺血性脑水肿模型，研究了不同剂量甘露醇的脱水作用，同样发现用药7次后病灶增大，组织病理上为重度缺血水肿脑。还有学者在研究中发现，渗透性脱水剂从脑脊液清除的速率低于从血中清除的速率，所以在停药后甘露醇在脑脊液和血中的渗透梯度会有短暂的逆转，导致ICP反而较治疗前增高，形成所谓反跳现象。Marshall等 监测了8名脑损伤患者的ICP发现：不同剂量的甘露醇间隔同样
16、的时间（8h）小剂量(0.25g/kg)与大剂量(1g/kg)治疗后ICP减少的程度没有差别。以上这些结果提示甘露醇用量不宜过大，用药时间不宜过长。1999年美国心脏协会建议20%甘露醇的用法为每次0.25-0.5g/kg，每4h一次，应用时间不超过5天。为维持其渗透梯度，应同时应用速尿10mg每2-8h 一次，并应监测血浆渗透压使其小于310mOsm/L。2.3.2 白蛋白 白蛋白是血浆胶体渗透压的主要构成因素，它是一种生物大分子，分子量69000，在人体内40%存在于血管中，60%存在于组织中，二者处于动态平衡中。血脑屏障被破坏后，白蛋白可渗透进脑实质，被皮层神经元摄取，可能起到保护这些神
17、经元的作用，它还能够提高缺血后血流严重减少区域的血液灌注，从而改善微循环。Belayev等通过动物实验研究发现，中等或大量的（0.63、1.25、2g/kg体重/d）白蛋白可明显改善梗死后24h的神经功能评分，且可提高血浆胶体渗透压，使血糖和红细胞压积明显降低，产生血液稀释，从而减轻脑水肿。刘晓蓉等用白蛋白联合甘露醇治疗脑基底节出血病人，用量为10g/d，结果发现白蛋白可促进血肿的吸收，但对抑制脑水肿形成的效果不明显，也不能在短期内提高神经功能。分析这两种结果考虑可能与白蛋白的用量有关，因为在理论上，输入10g白蛋白只能提高3 10-5mmol/L的渗透压，对脱水作用不大，不能产生明显的减轻水
18、肿的作用，所以在临床应用中应注意用量和疗效关系的观察。甘油一些学者认为甘油有增加脑血流量、改善脑代谢、减轻脑水肿的作用。它的作用温和持久，没有反跳现象，不会导致电解质紊乱，适用于肾功能不全或长期未控制的老年高血压患者，但是起效较慢，多在用药一周后效果显著，且在快速滴注时会出现溶血作用，导致血红蛋白尿，故滴速应控制在30滴/min以下，与甘露醇联合应用效果较好。临床荟萃分析表明它能降低中风后14天内的死亡率，但是不能降低1年内的死亡率。高渗盐水Qureshi等曾回顾性地分析了8名SICH的患者静点3%高渗盐水12h内ICP没有明显的下降，在用药后72h复查头颅CT也未见到脑组织移位的改善，但对脑
19、外伤及脑手术后脑水肿患者可降低其ICP，中线组织移位也可减轻，只是ICP下降维持的时间不长，在用药第4天时需加用其它的药物。他们还发现用高渗盐水24h后就可观察到ICP有上升的趋势，这是疾病的自然进程还是象甘露醇一样的反跳现象目前还不清楚。Qureshi等认为用高渗盐水时血钠维持在145-155mmol/L较好，因为高渗盐水的副作用有肺水肿、高氯血症、代谢性碱中毒，所以如果血钠大于160mmol/L超过48h则有60%的致死率。2.4 速尿 主要是协助高渗性脱水剂的降颅压作用，在心功能不全或肾功能不全的患者，应用此药可减轻心脏负荷，促进物质排泄，还可减少甘露醇的用量，从而减轻对肾小管的损害。一
20、般建议与甘露醇交替使用。Roberts等通过狗的动物试验研究速尿与甘露醇应用的最佳顺序,发现应用甘露醇15min后再用速尿可产生最明显和最持久的降低ICP的效果。综合以上结果可以看出，高渗盐水的效果并不理想，也有类似甘露醇的反跳现象，并且不良反应多，需要连续监测血浆渗透压，故其临床应用价值较小。减轻炎性反应的药物 皮质类固醇激素大多数学者认为不宜应用此药，因为Poungvarin 等对96名幕上脑出血患者所做的临床研究表明与安慰剂相比两组的早期死亡率相近，地塞米松组的感染率、继发糖尿病等并发症的发生率却明显高于对照组。-七叶皂甙钠-七叶皂甙钠是从中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙的钠盐，
21、在国外由德国药典收载的生药欧马栗的成熟果实提取。通过研究发现其在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，并能恢复毛细血管的正常通透性，有增加静脉张力、改善微循环、促进脑功能恢复的作用。其机理是通过刺激肾上腺皮质发挥抗渗出、消肿胀及对抗组胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用是氢化可的松的7-8倍。Hiai等发现，-七叶皂甙钠具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用，它在结构上具有与维生素E 同样的酚羟基，因而具有与之相似的清除自由基的作用。它还能促进血肿周围新生血管的生长，使血肿的溶化和吸收过程提前。陈旭等应用MRI观察-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿的治疗，发行治疗组血肿区、水肿区的吸收率显著高于
22、对照组，在72h 血肿区的T1、T2信号值与对照组的T1、T2信号值比较有显著性差异，治疗组除超急性期外，其余各期均提前，这说明-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿有明显治疗作用。国内许多学者观察了-七叶皂甙钠联合甘露醇治疗脑出血的疗效，发现其作用温和持久，在应用过程中未发现有不良事件发生，合用后可减少甘露醇的用量，故两药合用是目前治疗脑出血的较好选择。抑肽酶抑肽酶是从牛肺或牛胰腺中提取的胰蛋白酶抑制剂，分子量6500，主要用于急性胰腺炎的治疗，有研究提示抑肽酶有抑制激肽释放酶，进而减少缓激肽生成的作用，而缓激肽与脑水肿的形成有关。郭淮莲等18研究了抑肽酶对实验性缺血性脑水肿的作用，发现抑肽酶可降
23、低-葡萄糖醛酸酶的活力，而后者是反映脑水肿的较灵敏的指标。治疗组大鼠病侧半球含水量较生理盐水对照组显著降低，组织病理学观察发现治疗组大鼠缺血区神经元变性及间质水肿程度较对照组减轻，这些都说明抑肽酶有减轻脑水肿的作用。2.4.4 依达拉奉 是目前惟一的一种临床证实有效的自由基清除剂,国内外均已上市。依达拉奉可抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,刺激前列环素的生成,减少炎性介质白细胞三烯的生成,降低羟自由基的浓度,抑制缺血性脑水肿,缩小梗死体积,改善神经功能。Nito等应用依达拉奉和低温联合治疗短暂性局灶性脑缺血,结果发现两者联合治疗可明显减小梗死灶和脑水肿体积,功能转归发明改善,说明两者在抗
24、脑水肿中可能存在协同作用。2.4.5 其他 NMDA受体拮抗药艾芬地尔能减轻脑缺血引起的脑水肿。选择性环氧合酶2抑制剂具有抗炎、抗氧化、降低E2表达、减轻脑水肿和减少血肿周围细胞死亡的作用,脑出血早期应用可明显促进功能恢复。白细胞介素21受体拮抗剂过度表达可减轻脑出血和凝血酶诱导的脑水肿。萘普生预处理可明显减轻NMDA诱导的脑水肿。但所有这些都尚处于动物实验阶段,从实验室研究走向临床应用还有很多复杂的工作要做。抗凝血酶目前应用的凝血酶抑制剂主要有水蛭素及其片段合成的杂环衍生物如阿加曲班。阿加曲班已被美国食品与药品管理局批准临床应用，它是一种低分子直接型凝血酶抑制剂,可与凝血酶活性中心可逆性结合
25、,分子质量小,能有效抑制与血凝块结合的凝血酶,抑制能力较低分子肝素高1000倍,且很少伴有全身性抗凝效应,副作用少。阿加曲班的抗凝作用呈剂量依赖性,通过检测APTT 能有效地调整剂量,是目前防治脑水肿很有前途的药物。阿加曲班在脑出血后3h应用能显著减轻脑水肿,6h应用也能使脑水肿明显减轻,但24h后应用则无效。Hamada等对4名脑出血患者在发病后24h内静脉应用抗凝血酶药阿加曲班，证实了选择性抗凝血酶制剂可减轻血肿周边的水肿，促进神经功能的恢复，在临床应用过程中也未出现出血现象。但由于抗凝血酶治疗的临床经验还很少，在理论上仍有引起出血等不良反应的可能，所以必须以APTT等指标监测凝血功能和纤
26、溶状态，同时要严格掌握使用此类药物的剂量，以保证临床验证时的安全性。基质金属蛋白酶抑制剂MMI270可显著减轻冻伤性脑水肿,降低血脑屏障的通透性,提示对脑水肿有治疗作用。针对血肿周围缺血 近几年随着对脑出血周围水肿带的研究，一些学者认为血肿周围可能存在类似缺血半暗带的一个区域，所以提出针对这一区域使用活血化淤的中药进行治疗的设想。国内学者进行了许多中草药及其制剂对ICH治疗方面的观察，认为比单纯的西药治疗效果更佳。应用最多的是丹参注射液，丹参中含有脂溶性的二萜醌和水溶性的酚性酸，药理试验表明具有改善微循环、抗炎和清除氧自由基等作用。我科用血栓通合并甘露醇治疗发病48h内的脑出血患者，用欧洲卒中
27、评分（ESS）评价神经功能，结果血栓通组在第21天时ESS高于对照组，这提示血栓通可能通过改善血肿周围缺血促进了神经功能的恢复.目前，针对卒中后脑水肿的治疗方法越来越多，但是尚无确切有效的、根据不同病理生理阶段变化采用的有针对性的治疗方案。未来应该进一步验证上述药物的作用效果，并根据疾病发生、发展规律给予相应的药物治疗，以便减轻水肿、缩短疗程、改善预后。我们大家经常要面对颅内压增高患者，使用甘露醇是常用而且又经济有效的办法。但是我注意到在具体使用剂量上大家似乎都有自己的习惯或是理由。记得我在上级医院学习时，脑外科老师说脱水降压，要用就是全量，而且是Q8h，少了没多少效果，这在开颅手术时术中可得
28、到验证。可跟神经内科的同事交流，他们认为半量跟全量的效果差不多，考虑到甘露醇致肾小管损害副作用，主张半量使用，最多可达Q6h。而且他们还说，无论是脑挫伤，脑出血或是脑梗塞，真正引起颅高压的组织往往血供不是很好，使用甘露醇只能使正常脑组织脱水更甚，对病变部位作用有限。不同剂量的甘露醇对血浆渗透压的影响【英文篇名】Effect of Different Dosage of Mannitol on Plasma Osmolarity【作者】易勇;刘盛君;唐文渊;【英文作者】YI Yong*;LIU Sheng-jun;TAN Wen-yuan.*Department of Neurosurgery;
29、The 2nd Peoples Hospital of Yibin City;Yibin Sichuan 644000;China;【机构】宜宾市第二人民医院神经外科;重庆医科大学附属第一医院神经外科;四川宜宾;644000;400016;【关键词】甘露醇;剂量;血浆渗透压;【英文关键词】Mannitol;Dosage;Plasma osmolarity;【中文刊名】中国临床神经外科杂志,2007年 04期【英文刊名】Chinese Journal of Clinical Neurosurgery 【中英文摘要】目的观察不同剂量甘露醇对血浆渗透压的影响,以指导临床合理用药。方法33例颅内压增高
30、的病人随机分成二组,第1组17例,给予20%甘露醇0.5g/kg;第2组16例,给予20%甘露醇1.0g/kg,两组均68h输注一次。监测两组病人每日首剂甘露醇前后的血浆渗透压数值。结果两组病人甘露醇使用前、后血浆渗透压差值比较有统计学意义(P0.01)。连续多日反复使用甘露醇后,可引起血浆渗透压基础值逐渐增高,且使用时间越长,血浆渗透压基础值越高。结论对于甘露醇,切莫盲目使用大剂量。从安全的角度考虑,提倡使用小剂量的甘露醇,有条件者应在用药期间监测血浆渗透压。不同剂量甘露醇治疗自发性脑出血的临床观察【作者】兰心强;金林;贾卓鹏;张冬子;邢武军;【机构】西安医学院附属医院;【关键词】脑出血;甘
31、露醇;呋塞米;颅内压;【中文刊名】实用心脑肺血管病杂志,2007年 01期【英文刊名】Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease 【中英文摘要】目的观察不同使用方法和剂量的甘露醇的降颅压效果,以探索临床合理的药物降压方法。方法120例自发性脑出血患者随机分为4组,全部进行持续颅内压(ICP)检测,连续观察静脉使用250ml甘露醇(A组)、125ml甘露醇+呋塞米(速尿)20mg(B组)、125ml甘露醇(C组)、250ml甘露醇与40mg速尿交替应用(D组)。观察4组患者治疗前、后ICP及血钾、血钠和尿素
32、氮(BUN)的变化。结果4组患者起效时间间差异有非常显著性意义(P0.05)。4组患者治疗前、后颅内压间差异均有显著性意义(P0.05)。4组患者BUN异常率间差异有显著性意义(P0.05)。结论125ml甘露醇+20mg速尿降ICP的方法效果良好,不良反应少,值得临床推广应用。甘露醇是单糖，在体内不被吸收，代谢上无活性，绝大多数以原形从肾脏排出，是渗透性利尿剂。它通过提高血浆胶体渗透压，使脑组织内水分进入血管内，脑组织体积相对缩小而达到降颅压目的，降颅压速度快。快速静脉注射后15分钟内出现降颅压作用，3060分钟达到高峰，可维持38小时，半衰期为100分钟。因此，根据病人病情每日可用36次，
33、每次用量按0.251.0g/kg酌情给药（250ml含50g）。甘露醇并不是万能的，医生不能解决所有的问题，如果治疗疾病单纯依赖于药物，那么就更是大错特错了。有人观察多次频繁应用甘露醇后可使其进入梗死的脑组织中，形成梗死区的高渗状态，渗透梯度将周围脑组织的水拉入脑梗死区，加重脑水肿、脑组织移位和脑疝形成。急性脑卒中的脑水肿一般在37天为高峰期，因此，甘露醇的用药时间不宜过长，只要临床高颅压症状得到改善，即可停用，或改换成甘油果糖之类作用柔和的药物。循证医学方面的资料目前关于该问题的高质量证据：A Wakai等汇总多项临床试验的系统评价结论是：对于伴有昏迷的严重脑创伤患者，高剂量甘露醇（1.4g
34、/kg体重一次性快速滴注，相当于全量或更大量）较之常规剂量（0.7g/kg体重，相当于半量或更大量）趋向于更能减低患者的病死率（RR=0.56;95%CI 0.39 to 0.79）和死残率（RR=0.58;95%CI 0.47 to 0.72）A Wakai,I Roberts,G Schierhout.Mannitol for acute traumatic brain injury.Cochrane library 2006,issue 1 但关于甘露醇在急性脑卒中患者中的应用，还需要高质量研究证据支持或否定，更勿论剂量大小了。D Bereczki,M Liu,G Fernandes d
35、o Prado,I Fekete.Mannitol for acute stroke.Cochrane library 2006,issue 1.所以在证据空白的情况下，可以根据上面的系统评价结论类推，通过衡量病人病情轻重及脑水肿程度并结合个人经验决定用量及时间，甚至对于一般的脑梗塞或出血也可以完全不用。对于脑出血和重型颅脑损伤患者减轻脑水肿和降低ICP，渗透性脱水剂是临床治疗的首选。其中甘露醇的应用最为广泛，其主要机理是通过迅速提高血浆渗透压使脑组织脱水而降低颅内压，甘露醇还可通过暂时性增加血流量和氧转运使脑动脉收缩，脑血容量减少，通过抑制脑脊液分泌，使脑脊液容量减少，降低颅内压且本身经肾小
36、球过滤后很少被肾小管再吸收。有渗透利尿作用，使组织内（眼、脑、脑脊液等）进入血管内，减轻水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液及其压力。快速静注后510min发挥作用，3040min作用达高峰。维持时间95300min，多数在12080min后颅内压恢复至用药前水平，个别患者达300min。甘露醇为大分子物质且需要快速静点，有报道称全量（即1g/kg）甘露醇比半量（即0.5g/kg）(BNC指南建议使用0.250.5 g/kg)甘露醇更易引起颅压的反跳性升高，应以半量并且间隔时间不超过4h 为宜。临床上为减轻心、肾负担和反跳现象，部分医生提倡对老年，尤其是心肾功能不良的患者使用小剂量甘露醇（20%甘
37、露醇125ml）进行治疗。但是，有报道称低剂量甘露醇无价值，不能起到真正治疗原发性颅内出血的目标效果。而有的报道不同剂量的甘露醇间隔同样的时间，小剂量（0.25g/kg）大剂量（1g/kg）治疗后ICP降低程度没有差异。不同剂量甘露醇降颅压作用的研究:使用20%甘露醇250ml 30min后颅内压力降低非常显著，使用20%甘露醇125ml 30min后颅内压力也可得到降低，但20%甘露醇250ml的降颅压作用强于125ml。还有报道早期使用甘露醇扩大颅内血肿。总之，甘露醇的用与不用？何时用？半量还是全量？应该个体化分析。个人认为小量脑出血超早期（6h内）不主张积极降颅压，避免血肿扩大，急性期（
38、1w内）半量甘露醇q8h降颅压不会太强，且有清除自由基脑保护作用。幕上大量脑出血，有明显占位效应或幕下尤其是脑干的出血，主张积极降颅压，保持渗透压梯度，应同时用利尿剂,有条件者应给予人体白蛋白，注意保持脑灌注压不低于70mmHg。对严重高颅压，明显视乳头水肿，有脑疝形成趋势，肯定需要强有力的脱水降颅压。对于一般脑梗死不主张使用甘露醇，因梗死灶周围血脑屏障破坏，易形成局部高渗，加重病灶区水肿体积。大面积脑梗则另当别论。如有颅高压临床应用甘露醇一般用全量的很少，多需要联合应用脱水剂。其实甘露醇的说明书上很清楚地注明:颅内活动性出血者禁用(开颅手术除外)。除非有脑疝迹象，否则在最初几个小时内不用或慎
39、用甘露醇。甘露醇使血肿以外的组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度增大，从而促使血肿扩张或加重活动性出血。自发性脑出血后8小时内开始使用甘露醇的患者，其血肿增大的发生率显著高于8小时以后使用甘露醇的患者。甘露醇应用最好在颅内压监测下，调整用药。临床上多将颅内压大于2.7kpa，作为需要进行颅内降压治疗的界值。提出控制颅内高压阈值的目的是使在防治脑疝形成的同时,也应防止医源性过度降颅压而引起不良后果，实验证明静脉注射甘露醇96小时内即可见到肾脏损害，大量快速静点时，可造成渗透性肾病；甘露醇还可进入血脑屏障破坏区，加重局部脑水肿；大剂量、长时间使用或血浆渗透压超过320mmol/L时，可引起电解
40、质紊乱、肾功能衰竭、酸中毒等。所以甘露醇的应用最好在颅内压监测下，调整用药。颅内压（ICP）正常成人为0.7kpa2.0kpa（5mmHg15mmHg），儿童为0.4kpa1.0kpa（3.0mmHg7.5mmHg）。临床上多将颅内压大于2.7kpa，作为需要进行颅内降压治疗的界值。一般很少有全量的。脑水肿是脑梗死常见的继发性损害，而脱水治疗是减轻脑水肿的重要措施之一。然而，日前临床工作中因使用 当、甚至滥用脱水治疗而致患者病情恶化的情况仍时有发生，脑梗死的脱水治疗应进一步规范化。我们认为脱水治疗应以脑梗死临床病理类型和继发性脑水肿的病理准理进程为基石，建议应用个体化为核心的脱水治疗方案。为正
41、确理解和掌握脑梗死脱水治疗的适应证、时机、疗程、常用药物的机制和具体方法，我们必须对脑梗死的临床病理类型和继发性脑水肿的机制进行深入分析，对各种脱水药物的药代学和药效学等应有正确认识，也需要结合患者的全身情况进行整体综合评价。适应证 主要根据梗死灶的大小及脑水肿程度而定。腔隙性梗死和多数小梗死不需脱水治疗，中等梗死要据其具体部位和水肿情况进行决策。大面积梗死常为大动脉主干或其主要分支闭塞造成，症状严重，脑水肿明显，甚至会最终导致脑疝的发生，此类梗死需积极脱水降低颅内压，脱水治疗无效或病情恶化进展者尚需酌情考虑手术减 压。时机 同脑出血相比，多数脑梗死继发脑水肿出现较缓慢，更重要的是 早期主要为
42、细胞毒性脑水肿，故脑梗死不宜太早脱水治疗。从病理过程来看即使需用脱水剂，多数宜在发病24小时左右开始使用(严重大面积梗死可酌情提前)。过早的使用脱水剂，不仅不会起到治疗作用反而有可能加重脑缺血，这点应引起临床医生的高度重视。但是，过晚脱水治疗，也往往不会获得预期敞果。所以，医生应善于根据脑卒中发展的病理生理过程，在适宜的时机采用恰当的脱水治疗，以阻断脑水肿的恶性循环，争取治疗主动。疗程 关于脱水治疗的疗程问题，如上所述脑梗死在24天时脑水肿处于高峰期，持续时间一般在周左右，所以需要脱水的脑梗死大多数疗程为35天，较少超过7天，但有些恶性大脑中动脉闭塞的梗死，脑水肿颅高压可持续3周以上。临床上脱
43、水治疗疗程需要个体化。主要应依据颅内高压、脑水肿的控制程度来决定脱水疗程的长短，若有条件，最好进行动态的结构性影像(CT、MR1等)检查来确定则更为合理；如有必要且条件许可，进行颅内压监测将更加准确。药物及用法 甘露醇 甘露醇是中糖，分子量为，在体内不被代谢，为广泛应用的渗透性脱水剂。其作用机制首先是组织的脱水作用，在血管壁完整的情况下，通过提高血浆胶体渗透压，导致脑组织内细胞外液、脑脊液等水分进入血管内。其次是利尿作用，通过增加血容量，促进前列腺素1分泌，从而扩张肾血管，提高肾小球滤过率；另外由于甘露醇在肾小管重吸收率低，故可提高肾小管内液渗透浓度，主要减少远端肾小管对水、Na一和其他溶质等
44、的重吸收，从而将过多水分排出体外。尚有人指出甘露醇能使中枢神经系统中的水孔蛋白(利于水分通过)表达上调，从而减轻脑水肿。Winkler认为甘露醇降低颅内压的机制，是通过渗透性脱水，暂时性的血容量增加作用使脑血流量增加，血液稀释及血黏度下降，提高红细胞的变形性，从而促进了组织水平的氧转运，最终使脑动脉反射性收缩，从而减少了脑血容量，使颅内压下降。此外甘露醇也可由于减少脑脊液的分泌和增加其再吸收，使脑脊液容量减少而降低颅内压。甘露醇的临床常用剂量为03lgkg，浓度为20，于3040min静滴完，进八血管后1020min开始起作用，半衰期为71152702min，23h降颅压效果最强，可维持作用4
45、6l1，大部分4h左右经肾脏排出，故临床上间隔46h用药一次。最常见不良反应为电解质紊乱，其他尚有排尿困难、血栓性静脉炎、过敏反应、甘露醇肾病等。其中甘露醇肾病常干大剂量快速静脉滴注时发生，往往会引起急性肾衰，一旦发生，立即停用甘露醇，改用其他脱水剂。轻者早期可应用血管扩张剂或利尿剂，病情严重者应透析治疗。虽然甘露醇的脱水作用强，是临床最常使用的脱水药物，但目前对使用甘露醇的剂量、次数及疗程等仍无统一意见，甚至存在较大争议。国外有研究发现，用20甘露醇l25ml和250ml的作用一样，但前者的不良反应更小；另外也有报道多次应用甘露醇反而能使脑水肿加重，说明20甘露醇250ml连用数日的“经典”
46、用法是不合理的。国内也有类似的报道，有人将甘露醇平均用5次(发病后3d)和平均用13次(发病后47d)的疗效进行了比较。发现平均用5次的患者水肿区减小，且以周边区为主；而平均用1 3次的患者水肿区增大，以中心区为主。我们认为应以脑梗死的临床病理类型和继发性脑水肿的病理生理机制为基础，进一步综合临床实际情况制定个体化的脱水治疗方案才是合理的。已知1g 甘露醇可带出125ml水分，尿钠排泄05g。正常血浆渗透压范围是280310mOsmL甘露醇高渗脱水的最佳作用区间是310330mOslnL，l25ml甘露醇可使渗透压提高325mOsmL，250ml可使之提高65mOsm，L，当渗透压超过330m
47、OsmL时就会产生肾和神经组织损害，超过375mOsmL时细胞代谢中断，出现细胞酸中毒甚至死亡。甘露醇的最低有效剂量每次为0305gkg，最佳有效剂量为1Okg，每次总量不宜超过60g，每日总量不宜超过300g。所以甘露醇治疗脑水肿的用量很关键，用量过少起不到脱水降颅 的作用，剂量过大又会产生不良反应，其量效关系非常明确。一般情况下，颅内压较轻或控制较好者用药剂量相应减少，取有效量至最佳有效量之间即可；对于严重颅内高压，甚至脑疝抢救时，即使最佳有效剂量也往往不够理想，此时就应以抢救生命为重，须短期快速静脉注射甘露醇250ml甚至500ml才能取得疗效，或者配合其他脱水药物一起使用。对于65岁以
48、上老年患者，应注意容易产生心、肾功能损害；单次剂量以o5gkg为宜，单次剂量过大可致惊厥，一般每日总量不宜超过150gd；输注速度以20甘露醇1015mlmin为宜。甘露醇的脱水作用有籁于血脑屏障的完整性，在脑梗死的后期以血管源性脑水肿为，此时血脑屏障的通透性增高，甘露醇就可以逐步通过血脑屏障聚积干脑组织间隙，这样当停止静脉输入一段时间后，血浆渗透压就一可能暂时低于脑组织的渗透压，此时水分由血浆返流入脑组织，使脑组织的含水量再度增高，脑水肿加重，颅内压回升，即出现所谓反跳现象，因此要严格控制用药间隔时间。另外，用药的剂量与用药间隔时间也有很大关系，根据曲代动力学，甘露醇药效持续时间与剂量有关，
49、剂量大的要比剂量小的代谢慢，125ml 甘露醇可维持作用4小时左右，250ml的甘露醇最长达8小时。显示甘露醇剂量大的药效维持时间要长，用药间隔时间就可长一些。因此甘露醇的每日用药次数不宜机械化理解，按使用剂量大小来定才是较为合理的。此外，患者的全身状态也是重要影响因素，伴有心或肾功能衰竭、年龄超过65岁者的用药次数要少一些或配合其他药物使用，症状轻、恢复快者也可适当减少用药次数。根据脑梗死脑水肿的病理生理过程，脑梗死在24天时脑水肿处于高峰期，持续时间一般在1周左右，所以一般来说需要脱水的脑梗死疗程多为35天，较少超过7天。但患者的脑水肿严重或伴有其他并发症时用药时间也要相应延长。总之，具体
50、用多长时间要根据患者脑水肿的恢复情况来决定，恢复快的停药早，反之亦然。长期使用时可考虑更替其他脱水药物如复方甘油，或合并其他药物如速尿、白蛋白、中草药等以增强疗效和减少不良反应。近年来有不少文献报道联合用药比单一用甘露醇效果好。甘油 即丙三醇，分子量为92，也为高渗性脱水剂，但极少有甘露醇的不良反应如反跳、电解质紊乱、肾损害等。成人剂量通常为10复方甘油500ml，每天12次，速度以2mlmin为宜。用药后约30min颅内压开始下降，12h作用最强，可持续34小时。由于静脉输注过快可出现血红蛋白尿，故应严格控制滴速，一旦发生应立即停药，如很快消失，恢复后可继续使用。与复方甘油类似的还有甘油果糖
