1、第五章第五章 药物代谢药物代谢长沙医学院长沙医学院 药学系药学系药剂教研室药剂教研室 黄明秋黄明秋本章要求本章要求n掌握药物代谢的主要途径、部位掌握药物代谢的主要途径、部位n熟悉主要药物代谢酶熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶混合功能氧化酶的性质和代谢条件的性质和代谢条件n熟悉影响药物代谢的因素熟悉影响药物代谢的因素n了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法的方法Chapter 5 Drug MetabolismI.IntroductionII.Drug Metabolism Enzyme&SiteIII.First Pass Effect&Hepatic Ex
2、traction IV.Metabolism ReactionV.Effects on Drug MetabolismVI.Drug Metabolism&Preparation DesignVII.Study Technique（了解）（了解）I.Introduction1.1.概念：概念：Drug metabolism BiotransformationCOOHCONHCH2COOH+H2NCH2COOH苯甲酸苯甲酸马尿酸马尿酸第一个人体代谢试验第一个人体代谢试验:1841年，年，Dr.Alexander UreH2NN2HNNSO2NH2H2NNH2NH2+NH2SO2NH2NH2COO
3、HCH2CH2N(C2H5)2HCl+H2ONH2COOH+HOCH2CH2N(C2H5)2+HCl盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因百浪多息百浪多息NSNCH3CH3CIONSNCH3CH3CINSNCH3CH3CINSNCH3CH3CINSNHCH3CIHOO氯丙嗪氯丙嗪OC2H5NHCOCH3OHNHCOCH3非那西丁非那西丁扑热息痛扑热息痛NNHNH2ONCOOHNNHHNOCH3OH2NHNCH3ONHHNCH3OH3CONNHCOOHO异烟肼体内主要代谢途径异烟肼体内主要代谢途径2.Drug metabolism and effect：失活失活(pharmacological deactiv
4、ation)或降低或降低 活化活化(pharmacological activation)或增强或增强 产生毒性代谢物产生毒性代谢物(toxication)或作用改变或作用改变 Introduction肝脏的功能：肝脏的功能：（1 1）代谢功能）代谢功能 （2 2）胆汁生成和排泄功能）胆汁生成和排泄功能（3 3）解毒作用）解毒作用 （4 4）血液凝固功能）血液凝固功能（5 5）免疫功能）免疫功能 （6 6）其他功能）其他功能 Drug Metabolism Enzyme and Site肝细胞内质网（肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)：（1）粗面内质网）粗面内质网：蛋白
5、质合成：蛋白质合成（2）滑面内质网：肝微粒体）滑面内质网：肝微粒体(microsome)糖原合成与分解糖原合成与分解 脂肪代谢脂肪代谢 激素代谢激素代谢 药物代谢药物代谢 胆汁合成胆汁合成 Drug Metabolism Site其他部位：其他部位：胃肠道：胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘乙酰基转移酶、谷胱甘肽肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。乙醇脱氢酶。CYP450 3A4在人类小肠在人类小肠壁中也有较高水平的表达。壁中也有较高水平的表达。另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、
6、另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。鼻粘膜、脑和其他组织中进行。Drug Metabolism Site Drug Metabolism enzyme微粒体酶系统与细胞色素微粒体酶系统与细胞色素P450非微粒体酶系非微粒体酶系肝微粒体酶系统与细胞色素肝微粒体酶系统与细胞色素P450肝微粒体（肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的有药物的相反应及相反应及相中的葡萄糖醛酸结相中的葡萄糖醛
7、酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。微粒体中。Drug Metabolism enzyme微粒体混合功能氧化酶系统微粒体混合功能氧化酶系统（Mixed-function oxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、黄素蛋白、NADPH,O2。Drug Metabolism enzyme微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶NADPH+H+O2+RHNADP+H2O+ROHCYP450细胞色素细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)：分子量分子量 45 000-
8、55 000 Da1958年年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催证明微粒体中的一种色素，是催化药物代谢的活性成分。化药物代谢的活性成分。Drug Metabolism enzymeCYP450 的命名：的命名：根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族性，各种同工酶可被分为不同的家族40%以上相同序列为一族，以上相同序列为一族，1，2，3;55%以上相同序列为一亚族，以上相同序列为一亚族，A,B,C,D,E。对于外源性物质代谢有重要意义对于外源性物质代谢有重要意义:CYP1、CYP2和和CYP3三个族。其中包括一三个
9、族。其中包括一些主要的药物代谢酶如些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，等，3A4是人体中分布最是人体中分布最广的广的CYP450，2D6和和2C19与代谢多态性有与代谢多态性有关。关。OtherCYP3ACYP2E1CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2A6 CYP2B6ConcentrationRelevance to drug metabolismCYP450CYP2D6CYP3ACYP2E1CYP2CCYP1A2CYP2D6 Drug Metabolism enzyme非微粒体酶非微粒体酶:线粒体：线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些单胺氧化酶、
10、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。合反应。细胞浆：细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。硫酸结合、乙酰化等。血浆：血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。药物代谢酶药物代谢酶存在部位存在部位参与的代谢反应参与的代谢反应混合功能氧化酶混合功能氧化酶系系肝内质网（微粒体酶）肝内质网（微粒体酶）大多数药物的氧化、还原反应大多数药物的氧化、还原反应醇脱氢酶醇脱氢酶肝、肠细胞浆
11、肝、肠细胞浆醇氧化反应醇氧化反应单胺氧化酶单胺氧化酶肝、肾、肠和神经细胞肝、肾、肠和神经细胞中线粒体中线粒体各种内源性胺类如儿茶酚胺各种内源性胺类如儿茶酚胺5-5-羟羟色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛胺生成醛 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶肝、血浆及其他组织肝、血浆及其他组织酯、硫酯和酰胺的水解酯、硫酯和酰胺的水解葡萄糖醛酸转移葡萄糖醛酸转移酶酶肝内质网（微粒体酶）肝内质网（微粒体酶）葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应磺酰基转移酶、磺酰基转移酶、谷胱甘肽谷胱甘肽S S-转移转移酶、甲基转移酶、酶、甲基转移酶、乙基转移酶乙基转移酶肝细胞浆、内质网、线肝细胞浆、内质网、
12、线粒体以及许多器官组织粒体以及许多器官组织的细胞浆的细胞浆形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子的甲基化、氮原子的乙或氮原子的甲基化、氮原子的乙酰化酰化 相反应及相反应及 相中的葡萄糖苷酸结合、相中的葡萄糖苷酸结合、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞的微粒体中。的微粒体中。氨基酸结合等氨基酸结合等线粒体中进行。线粒体中进行。谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化细细胞浆中。胞浆中。Drug Metabolism enzymeFirst Pass Effect&Hepatic Extraction1,2 Stabi
13、lity+Solubility3 Passive+Active Trans.4 Pgp efflux+CYP 3A45-Hepatic first pass effect肝首过：肝首过：肝肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著肝肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著肝肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响AVAAVhAintint()d/dCCERCQ CCXtClCCCLQERQQCLFirst Pass Effect&Hepatic Extraction
14、代谢反应类型代谢反应类型I相反应（相反应（phase I）：）：引入官能团反应，一引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团等基团的代谢物，为二相反应做准备。的代谢物，为二相反应做准备。II相反应（相反应（phase II）：结合反应，一相反应）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。溶性增大，以利于排泄。第一相反应第一相反应氧化反应
15、氧化反应还原反应还原反应水解反应水解反应氧化反应氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化芳环、非芳环的羟化 N-氧化、氧化、S-氧化氧化 脱氨基化脱氨基化 脱硫作用脱硫作用CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5OH芳香环羟基化芳香环羟基化利多卡因利多卡因脂肪链羟基化脂肪链羟基化 NNOOOC2H5CH(CH2)2C
16、H3CH3HHNNOOOC2H5CH CH2CH3CHOHCH3HH戊巴比妥戊巴比妥 环氧化环氧化 O苯并芘苯并芘 N-去烷基化去烷基化 NNOClCH3NNOClH+HCHO安定安定O-去烷基去烷基 ONH3CCH3OHHONCH3OH非那西丁非那西丁 N-氧化氧化 ONCH3CH3ONCH3CH3O苯海拉明苯海拉明 非微粒体酶系参与的氧化反应非微粒体酶系参与的氧化反应 醇、醛氧化醇、醛氧化CH3OCH2CHCH2OHOHCH3OCH2CHCHOOHCH3OCH2CHCOOHOH麦酚生（麦酚生（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）醇脱氢酶醇脱氢酶嘌呤氧化嘌呤氧化 NNNNOOOCH3HHHN
17、NNNCH3OOCH3HNNNNCH3CH3OOOHH茶碱茶碱 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2R-CHO+NH3醛脱氢酶醛脱氢酶单胺氧化（单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）还原反应（还原反应（Reduction）羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化）由非微粒体酶催化）偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。（由微粒体酶催化）由微粒体酶催化）硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。（由微
18、粒体酶催化）（由微粒体酶催化）水解反应（水解反应（Hydrolysis）酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酰肼的水解酰肼的水解普鲁卡因胺普鲁卡因胺 结合反应（结合反应（Conjugation）反应反应 催化酶催化酶 功能基团功
19、能基团 葡萄糖醛酸结葡萄糖醛酸结合合 UDP-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 -OH -COOH -NH2 -SH 葡萄糖结合葡萄糖结合 UDP-葡萄糖转移酶葡萄糖转移酶 -OH -COOH -SH 硫酸结合硫酸结合 磺基转移酶磺基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 甲基化甲基化 甲基转移酶甲基转移酶 -OH -NH2 乙酰化乙酰化 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH谷胱苷肽结合谷胱苷肽结合 谷胱苷肽谷胱苷肽-S-转移酶转移酶 过氧化物过氧化物 有机卤化物有机卤化物 硝酸甘油的代谢硝酸甘油的代谢 有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯有机硝酸酯还原酶的作用
20、下，先生成二硝酸甘油酯M1和和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和和M4，最终生成甘油，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的酸甘油酯的10倍和倍和1000倍。倍。地西泮的代谢地西泮的代谢 去甲地西泮去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品有药理活性，在一些国家是注册药品 影响因素影响因素(Effects on Drug Metabolism)生理因素生理因素 药物因素药物因素 生理因素生理因素l 种族与个体差异种族与个体差异种属差异种属差异(Species diffe
21、rences)：哺乳动物的哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人羟基保泰松代谢速度人与狗慢与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。种族差异种族差异(Ethical defferences):白人、黄种人、白人、黄种人、黑人黑人个体差异个体差异(individual differences):遗传因素遗传因素遗传多态性遗传多态性(Pharmcogenetic polymorphism)：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活人体内缺乏维持生
22、命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遗传多态性。存在遗传多态性。20%的的亚裔人几乎完全缺乏亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的。异喹胍的4-羟羟基化代谢，存在强代谢型（基化代谢，存在强代谢型（extensive metabolism，EM）和弱代谢型（）和弱代谢型（poor metabolism，PM）两种人群，）两种人群，PM可能与可能与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。的肝内缺乏及其基因突变有关。年龄（年龄（Age）：）：新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生新生儿：葡萄糖苷酸转移酶
23、出生时才开始生成，约成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，质网发育不完全，CYP450和和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的还原酶活性约为成年人的50%，药物，药物的氧化代谢速度较慢。的氧化代谢速度较慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。相同剂
24、量下血药浓度较高。性别（性别（Gender）：）：一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。作为实验对象。老龄性别差异不明显老龄性别差异不明显疾病（疾病（Disease）：）：肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。倍。肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与的代谢
25、物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。形成肠肝循环等。饮食因素饮食因素(diet)：限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。往往使代谢降低。
26、微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。缺乏会导致药物代谢能力的下降。葡萄柚汁：葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂酶抑制剂 药物因素药物因素 药物的给药途径、剂量：药物的给药途径、剂量：给药途径主要与口服给药给药途径主要与口服给药首过效应首过效应有关。有关。剂量与剂量与饱和现象饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫
27、时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.729.7，混悬，混悬剂剂31.831.8，颗粒剂，颗粒剂73.0%73.0%。药物代谢酶的诱导：药物代谢酶的诱导：很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为这种作用称为酶诱导酶诱导，又称为促
28、进代谢。，又称为促进代谢。苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450含量显著增加含量显著增加，特别是，特别是CYP4502B及葡及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶。甲基胆蒽在几小时内可加速甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。药物代谢酶的抑制药物代谢酶的抑制 ：很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作用增
29、强。引起药物相互作用。用增强。引起药物相互作用。机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素霉素、醋竹桃霉素 。光学异构性对代谢的影响光学异构性对代谢的影响 ：美芬妥英：美芬妥英：S-S-型半衰期型半衰期 2.13 h2.13 h R-R-型半衰期型半衰期 76 h76 h奥美拉唑：奥美拉唑：奥美拉唑左旋异
30、构体埃索美拉唑手性对映位点NSHNNOCH3CH3H3COOCH3.Omeprazole R/S代谢差异代谢差异与与R-异构体相比，异构体相比，S-异构体由异构体由CYP2C19代谢更少代谢更少代谢物代谢物砜砜5-羟基羟基5-氧氧-去甲基去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体异构体2%Clint=14.6 L/min/mgClint=42.5 L/min/mgS-异构体异构体药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计前体药物（前体药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式，在体内代谢为活性形式，发挥疗效。发挥疗效。1958年提出概念。年提出概念。乌洛托品：乌洛托品
31、：1899年引入临床，在体内水解为甲年引入临床，在体内水解为甲醛，抗尿路感染，第一个前体药物；醛，抗尿路感染，第一个前体药物；百浪多息：为磺胺的前体百浪多息：为磺胺的前体酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢为氨苄青霉素而吸收；酶代谢为氨苄青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴胺而起效；胺而起效；柳氮磺胺吡啶：磺胺结合柳氮磺胺吡啶：磺胺结合5-氨基水杨酸后，氨基水杨酸后，在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生物将偶氮键还原，释放出物将偶氮键还原，释放出5
32、-氨基水杨酸和磺氨基水杨酸和磺胺吡啶，用于治疗结肠炎。胺吡啶，用于治疗结肠炎。特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的25-80%，经肝首过性硫酸结合，经肝首过性硫酸结合69%，生物利用度仅为，生物利用度仅为7-26%；首过结合均为分子中间苯二酚的酚羟基，在；首过结合均为分子中间苯二酚的酚羟基，在酚羟基上成酯，提高系统前的水解稳定性，并保证酚羟基上成酯，提高系统前的水解稳定性，并保证体内较快地转化为活性形式发挥疗效。体内较快地转化为活性形式发挥疗效。班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，药物疗效延长。
33、药物疗效延长。OHHOHOHNC(CH3)3OOHOHNC(CH3)3NCH3CH3NH3COCH3O特布他林特布他林班布特罗班布特罗药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶饱和，较普通胶囊生物利用度高。饱和，较普通胶囊生物利用度高。药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；伊米配能与西米他丁（伊米配能与西米他丁（-内酰
34、胺酶抑制剂）内酰胺酶抑制剂）氨苄青霉素与舒巴坦钠氨苄青霉素与舒巴坦钠（-内酰胺酶抑制剂）内酰胺酶抑制剂）药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计药物代谢与剂型改革：药物代谢与剂型改革：硝酸甘油舍下片、贴膏剂硝酸甘油舍下片、贴膏剂改变剂型减少首过效应改变剂型减少首过效应药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计 常用药物代谢研究方法常用药物代谢研究方法 在体药物代谢研究方法在体药物代谢研究方法一般是受试者给药后，测定药物及其代谢一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生算得出有关代谢速度参数，如清除率、生
35、物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。物中分离鉴定可能的代谢产物。在体探针药物（在体探针药物（in vivo probe）：）：有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主代谢，美芬妥英主要经要经CYP2C9代谢，红霉素经代谢，红霉素经CYP3A代谢，代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研
36、物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的代谢。究与该同功酶有关的其它药物的代谢。非侵入方法（非侵入方法（Non-invasive method）：）：利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，可的松由肝微粒体可的松由肝微粒体CYP3A催化生成催化生成6-羟基可羟基可的松，经尿排泄，以的松，经尿排泄，以6-羟基可的松或以羟基可的松或以6-羟羟基可的松基可的松/17-羟基可的松的比
37、值作为羟基可的松的比值作为CYP3A的的指标。指标。体外药物代谢研究方法体外药物代谢研究方法 整体肝灌流法整体肝灌流法 ：动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持体外并保持3737。灌流液经门静脉插管进入肝。灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。肝切片法肝
38、切片法 ：新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为机切成厚度为 5 mm5 mm的切片，实验时用肝切的切片，实验时用肝切片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。程中易造成肝细胞的破坏。肝细胞培养法肝细胞培养法 ：该方法保持了完整细胞的功能，与正常该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近，适合进行药物代谢酶的生理状况接近，适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性诱导等研究，与体内有一定相关性 ，但，
39、但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物在细胞培养过程中，可能丢失某些药物代谢酶的活性。代谢酶的活性。20 000 g20 min4CPrecipitate(mitochondria、cell nucleus)SupernatantPrecipitate105 000 g60 min 4CSupernatant(cytosol)105 000 g60 min4CSupernatantPrecipitate(microsome)Liverhomogenate肝亚细胞成分（微粒体）研究方法肝亚细胞成分（微粒体）研究方法：肝微粒体制备肝微粒体制备CYP450含量测定 重组药物代谢酶（重组药物代谢酶（Recombinant DME）E.coliyeastmammalian cell linesbaculovirus-infected insect cells Purified recombinant DMEs 药物代谢研究的目的：药物代谢研究的目的：药物代谢研究主要包括代谢途径的推断代谢产物的分离鉴定及活性测定代谢速度和程度参与的药物代谢酶确证侯选化合物的高通量筛选
