1、第二章 生物药物的质量管理与控制生物制药工艺学可以治病，也可致命 药物的两重性第一节 生物药物的安全管理药品的特征属性n有效性 （Effectiveness）n安全性 （Security）n稳定性 （Stability）n适用性 （Applicability）GLP（药品临床前试验质量管理规范）GCP（药品临床试验质量管理规范）GMP（药品生产质量管理规范）GSP（药品经营质量管理规范）ADR（药物不良反应）监测药品管理法临床前研究中的新药安全性问题 以治疗用生物制品为例n药学研究 1.生产用原材料研究 2.原料生产工艺的研究，要求确定的理论和实验依据及验证资料 3.制剂处方及工艺研究，辅料的
2、来源和质量标准及有关文献资料 4.质量研究，包括参考品或对照品研究,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的研究 5.临床试验申请用样品的制造和检定记录 6.制造和检定规程草案，及检定方法验证资料。7.初步稳定性研究。8.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。临床前研究中的新药安全管理 以治疗用生物制品为例n药理毒理研究1.急性毒性试验2.长期毒性试验3.遗传毒性试验4.生殖毒性试验5.致癌试验6.免疫毒性和/或免疫原性研究7.溶血性和局部刺激性研究8.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验9.依赖性试验临床研究中的新药安全管理 以治疗用生物制品为例n临床研究阶段分期
3、 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。(20例)II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。(100例)III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。(300例)IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。教材勘误（17页）n1988年，卫生部颁布首部具有法律效应的药品生产质量管理规范n1998年，修订后的药品生产质量管理规范由新成立的国家药监局颁布，规定自1998
4、年7月1日起，分剂型、分步骤、限期强制实施的规划，要求所有药品制剂和原料药生产企业（或车间）在2004年月日前必须通过认证，否则一律停止生产。nGMP管理的核心是：按GMP要求组织药品生产。药品生产中的安全管理-GMP规范nGMP哲学 好的药品不是检验出来的,而是生产出来的QAQCGMP规范中的药品质量nQA与QC的概念 QA：Quality Assurance，质量保证。对药品生产过程中与质量有关的各个环节进行监控，包括对最后成品药物的出厂批准。QC：Quality Control，质量检验。确保进行所有必要的检验，所有物料或产品质量只有确认符合要求后方可使用或投入市场。nGMP认证 药品G
5、MP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是对药品生产企业(车间)实施GMP情况的检查认可过程。药品流通与使用中的安全管理nGSP（Good Supply Practice）药品经营质量管理规范 规范药品经营企业在药品的购进、储存、运输和销售等环节的质量管理，要求企业建立包括组织结构、职责制度、过程管理和设施设备等方面的质量体系，并使之有效运行。nADR（Adverse Drug Reactions）药物不良反应监测 ADR指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按
6、规定报告所发现的药品不良反应第二节 生物药物的质量研究与检验药品质量标准是如何确定的？理化特性分析/结构确证/鉴别试验/纯度测定含量测定/活性测定/杂质分析研究 生产工艺确定以后，根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准 SFDA批准上市后，形成新药试行质量标准。企业按照标准检验药物，核准出厂。新药试行质量标准转为局颁正式药品质量标准 局颁标准长期施行，符合相关规定，可升国家药典标准 药品研究开发阶段药品生产流通阶段质量研究教材勘误（13页）n国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准。药品必须符合国家药品标准。n美国国家药品标准
7、的组成包括美国药典（The United States Pharmacopoeia）和国家处方集（The National Formulary）有关药典的补充与更正 中国药典n中国药典委员会隶属于国家食品药品监督管理局（SFDA）。n药典已先后编纂8版，最新为2005年版。n本版药典分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典。n2005年版共收载3214种，其中新增525种。有关药典的补充与更正 美国药典n自2002年开始，美国药典改为
8、每年修订一版n最新版本为USP31/NF26版药典/处方集合编本，于2007年底出版。nUSP和NF是被1906年美国食品药品法和1938年的食品药品和化妆品法所认可的。nUSP和NF是企业进入美国市场所必须遵循的药品标准。有关药典的补充与更正 欧洲药典n欧洲药典的全称是European Pharmacopoeia，缩写为EP.由欧洲药典委员会编制，为欧盟各成员国所认可，在欧盟范围内具有法律效应。n欧洲药典于1969年出版第一版，最新版本为第六版，有英文和法文两种法定文本。n欧洲药典是制药企业进入欧盟市场所必须符合的药品标准，与美国药典共同成为全球重要药品规范。生物药物的质量研究1.化学结构的
9、确证n元素分析n理化分析n波谱分析 红外光谱分析(IR)紫外光谱分析(UV)质谱或液-质/气-质联用分析(MS/LC-MS/GC-MS)核磁共振分析(NMR)原子吸收光谱（AAS）nX-射线衍射分析n差热和热重分析生物药物的质量研究n大分子生物药物的结构确证 特殊性：大分子生物药物具有复杂的化学结构，或者化学结构不确定。其药物活性的影响因素往往在于其特殊的空间结构和氨基酸排列。生物药物的质量研究2.理化性质n性状 外观/色泽/嗅味/结晶形状/粒度/稳定性n理化常数 分子量 溶解度 pH值/解离度 熔点、沸点、沸程、凝点 折光率 粘度、相对密度 比旋度 紫外吸收系数n晶型结构/结晶水包含情况n空
10、间立体异构生物药物的质量研究n大分子生物药物的理化性质研究 共同性 特殊性 相对分子量测定 等电点测定 生物药物的质量研究3.药物的鉴别 根据药物特有的化学结构和理化性质，对药物进行定性试验，用于鉴别药物真伪。大分子生物药物的鉴别 1.电泳法 2.高效液相色谱法 3.免疫印记/免疫斑点法 4.氨基酸组成分析 5.肽图 生物药物的质量研究4.药物的纯度分析 n 药物含量 由于包括生产工艺等多因素的影响，一般药物中都不可避免含有其他杂质物质。药物的有效组分必须达到总药物重量的一定比例以上才能确保安全有效。n杂质含量控制 药物杂质具有多样性，包括原料残余、合成副产物、有效组分类似物等等。杂质对人体具
11、有潜在的毒理药理作用，影响药物效用的发挥，必须确保控制一定程度以下。ICH规定，未知杂质含量超过0.1%以上的，必须确定化学结构。生物药物的质量研究n含量检测和杂质检测的方法 1.化学测定方法(滴定分析、电化学分析等）2.色谱法（气相色谱/液相色谱/薄层色谱等）3.分光光度法 4.生物检定法n大分子生物药物含量和杂质的检测 1.电泳法 2.液相色谱法 3.生物活性法蛋白质杂质外源性DNA和抗体内毒素病毒和细菌生物药物的质量研究5.药物稳定性研究n药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。n稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条 件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条 件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效n根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、和长期试验等。
