1、v糖尿病治疗概论糖尿病治疗概论v口服药治疗口服药治疗v胰岛素治疗胰岛素治疗 胰岛素治疗适应症及治疗路径胰岛素治疗适应症及治疗路径 胰岛素分类及作用特点胰岛素分类及作用特点 胰岛素治疗方法胰岛素治疗方法 胰岛素注射不良反应胰岛素注射不良反应随着随着细胞功能细胞功能减退要不断调整治疗方案减退要不断调整治疗方案Beta细胞功能细胞功能时间时间(年年)诊断诊断 生活方式干预生活方式干预 口服降糖药物口服降糖药物(单用或联合）单用或联合）基础胰岛素基础胰岛素 每日二次胰岛素每日二次胰岛素 基础餐时基础餐时 胰岛素胰岛素预混胰岛素预混胰岛素 或或 用药原则用药原则 1用药原则用药原则 2无体重增加无体重增
2、加+糖化血红蛋白糖化血红蛋白7.0%+1.5mg/dl,1.5mg/dl,女性女性1.4mg/dl1.4mg/dl或或肾小球滤过率肾小球滤过率45mlmin-145mlmin-1）-肝功能不全肝功能不全 -严重感染严重感染 -缺氧缺氧 -接受大手术的患者接受大手术的患者 作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗磺脲类药物的通用名及
3、商品名磺脲类药物的通用名及商品名v格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）v格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）v格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）v格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）v格列美脲（亚莫力、万苏平）格列美脲（亚莫力、万苏平）磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂 细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGGGGGGGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGK K+通道通道K K+K K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性S SR RK K+作用机理包括
4、：作用机理包括：刺激胰岛细胞 分泌胰岛素增加体内胰岛素 水平作用机制刺激胰岛 细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1cHbA1c下降1%-2%1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重中国2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲类作用特点磺脲类作用特点磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）5%5%的胃肠道反应的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等少数血液学反应，
5、血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物失效磺脲类药物失效n 原发性失效原发性失效 ：约约10%10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物 治疗时，血糖不能控制治疗时，血糖不能控制n 继发性失效：继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失或数年后疗效减弱或消失杨文英等.中华内分泌代谢杂志 2004;20(4):附录.口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡
6、萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗格列奈类格列奈类v瑞格列奈（诺和龙瑞格列奈（诺和龙；孚来迪；孚来迪）v那格列奈（唐力那格列奈（唐力）格列奈类作用机制格列奈类作用机制那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATPATP格列美脲（格列美脲（65 kD65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD140 kD）Kir 6.2Kir 6.2格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K K+-ATP-ATP通道起作用通道起作用不同
7、之处为：不同之处为：与与 细胞结合的部位不同细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞格列奈类作用特点格列奈类作用特点中国2型糖尿病防治指南（2010年)作用特点：作用特点：吸收快、起效快和作用时间短吸收快、起效快和作用时间短 需在餐前即刻服用需在餐前即刻服用 低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻 可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）作用机制作用机制刺激胰岛素的早期分泌刺激胰岛素的早期分泌降糖效力降糖效力HbA1cHbA1c下降下降0.3%-1.5%0.3%-
8、1.5%低血糖风险低血糖风险增加增加其他作用其他作用体重增加体重增加口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v 阿卡波糖（拜糖苹阿卡波糖（拜糖苹 、卡博平、卡博平 ）v 伏格列波糖（倍欣伏格列波糖（倍欣 ）v 米格列醇米格列醇-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖-伏格列波糖-中国2型糖尿病防治指南2010 讨论稿 抑制碳水化合物在
9、小肠上部的吸收，降低餐后血糖-葡萄糖苷酶抑制剂的特点葡萄糖苷酶抑制剂的特点中国2型糖尿病防治指南 2010 讨论稿叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.能降低能降低HbAHbA1C1C0.5%-0.8%0.5%-0.8%适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者单独使用不发生低血糖单独使用不发生低血糖 若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正不增加体重不增加体重不良反应：不良反应：胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻胃肠道反应：腹部不适、胀气、
10、腹泻 个别病例出现胆汁淤积性黄疸个别病例出现胆汁淤积性黄疸 -葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200.明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 严重肾功能损害者（拜糖平）严重肾功能损害者（拜糖平）妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者 18 18岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及严重造血系统功能障碍严重贫血及严重造血系统功能障碍口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡
11、萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v 罗格列酮罗格列酮 （文迪雅（文迪雅）v 吡格列酮吡格列酮 （艾可拓（艾可拓、艾汀、艾汀）噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活高选择性激活PPARPPAR增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组织对
12、胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15Actos(吡格列酮吡格列酮)事件及事件及EMA建议建议v 基于一项在法国做
13、的回顾性研究：基于一项在法国做的回顾性研究：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加膀胱癌的患病风险明显增加 v 20112011年年6 6月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物v 德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物酮的药物v EMAEMA表示会继续关注含其药物安全性表示会继续关注含其药物安全性口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄
14、糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology.2004;145:26532659;Lancet.2002;359:824830;Curr Diab Rep.2003;3:365372;Diabetes Metab Res Rev.2002;18:430441;Curr Med Chem.2003;10:24712483;Diabetes Care.1996;19:580586;Diabetes Care.2003;26:29292940.Curr Med Res Opin.200
15、9;25(10):25072514.数分钟内数分钟内GLP-1GLP-1和和GIPGIP失活失活DPP-4 DPP-4 酶酶肌肉脂肪糖摄取肝脏糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素b b 细胞细胞a a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性活性活性GLP-1GLP-1 和和GIPGIP肠促胰岛激素肠促胰岛激素DPP-DPP-抑制剂抑制剂基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素治疗的家族目前常见：目前常见：捷诺维捷诺维（磷酸西格列汀）（磷酸西格列汀）佳维乐佳维乐 （维格列汀（维格列汀)安立泽安立泽 （沙格列汀）（沙格列汀）欧唐宁欧唐宁 （利格列汀）（利
16、格列汀）尼欣那尼欣那 （阿格列汀）（阿格列汀）新型降糖药物：新型降糖药物：DPPIV抑制剂抑制剂v DPPIVDPPIV：可裂解：可裂解GLP-1GLP-1，导致，导致GLP-1GLP-1迅速水解迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1无活性产物无活性产物DPPIV抑制剂抑制剂GLP-1受体激动剂受体激动剂 vs DPP-4抑制剂抑制剂GLP-1 受体激动剂受体激动剂DPP-4 抑制剂抑制剂GLP-1 GLP-1 水平水平 药理水平的药理水平的 GLP-1GLP-1 不受内源性分泌的限制不受内源性分泌的限制 生理水平范围内的生理水平范围内的GLP-1 GLP-1 水平水平升高升高 受内源性分泌的
17、限制受内源性分泌的限制对胰岛素及对胰岛素及胰高糖素的胰高糖素的效果效果 进食相关的胰岛素释放进食相关的胰岛素释放1 1 胰高糖素释放胰高糖素释放1 1 进食相关的胰岛素释放进食相关的胰岛素释放1 1 胰高糖素释放胰高糖素释放1 1胃肠道效应胃肠道效应 食物摄取食物摄取1 胃排空胃排空1 没有明显的胃肠道效应没有明显的胃肠道效应1 1耐受性耐受性n一过性胃肠道反应一过性胃肠道反应1 1n低血糖发生率低低血糖发生率低2 2 低血糖发生率低低血糖发生率低1 1使用方法使用方法 皮下注射皮下注射 口服口服1.Kendall et al.Eur J Intern Med 2009;20:S329322.
18、White et al.JAPhA 2009;49(Suppl.1):S3040v糖尿病治疗概论糖尿病治疗概论v口服药治疗口服药治疗v胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗适应症及治疗路经胰岛素治疗适应症及治疗路经 胰岛素分类及作用特点胰岛素分类及作用特点 胰岛素治疗方法胰岛素治疗方法 胰岛素注射不良反应胰岛素注射不良反应胰岛素使用适应胰岛素使用适应症（症（1 1）l 1 1型糖尿病型糖尿病l 2 2型糖尿病型糖尿病l口服药口服药无效者无效者l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l应激情况应激情况(感染感染,外伤外伤,手术等手术等)l严重疾病严重疾病 (如结核病如结核病)l肝肾功能衰竭
19、肝肾功能衰竭l 妊娠妊娠糖尿病糖尿病l 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 增增多多症症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等 胰岛素使用适应症（胰岛素使用适应症（2 2）l 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者标的患者l 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l 对难以分型的消瘦患者（对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/mBMI18.5kg/m2 2)，考虑使用，考虑使用胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗路经胰岛素治疗路经中国2型糖
20、尿病防治指南(2013年）胰岛素分类胰岛素分类生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点NPHNPH生理性胰岛素
21、曲线与人胰岛素制剂生理性胰岛素曲线与人胰岛素制剂胰岛素类似物相比于人胰岛素制剂的优势胰岛素类似物相比于人胰岛素制剂的优势预混胰岛素类预混胰岛素类似物的优点似物的优点符合餐后生理胰岛素分泌时相进食时间更为灵活胰岛素治疗方法胰岛素治疗方法 起始治疗起始治疗强化治疗强化治疗特殊情况下胰岛素的使用特殊情况下胰岛素的使用胰岛素起始治疗的时机胰岛素起始治疗的时机起始胰岛素治疗方案起始胰岛素治疗方案方案方案可用胰岛素可用胰岛素举例举例预混胰岛素预混胰岛素（每日一次）（每日一次）治疗方案治疗方案预混人胰岛素预混人胰岛素预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混人胰岛素预混人胰岛素30R/50R30R/50R预混胰岛
22、素预混胰岛素（每日两次）（每日两次）治疗方案治疗方案双时相门冬胰岛素双时相门冬胰岛素3030双时相门冬胰岛素双时相门冬胰岛素5050基础胰岛素基础胰岛素+口服药口服药治疗方案治疗方案中效人胰岛素中效人胰岛素NPHNPH长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素中国2型糖尿病防治指南(2010年）胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案特殊情况时胰岛素的治疗时机特殊情况时胰岛素的治疗时机v 新诊断新诊断2 2 型糖尿病伴明显高血糖时可使用胰岛素强化治疗型糖尿病伴明显高血糖时可使用胰岛素强化治疗v 严重慢性并发症：重症糖尿病肾病、糖尿病足等严重慢性并发症：重症糖尿病肾病、
23、糖尿病足等v 以下状态需临时换用胰岛素渡过危险期：以下状态需临时换用胰岛素渡过危险期：严重急性并发症：高渗性高血糖状态、酮症酸中毒等严重急性并发症：高渗性高血糖状态、酮症酸中毒等 感染感染 围手术期围手术期v 妊娠糖尿病妊娠糖尿病v 继发性糖尿病和特异性糖尿病继发性糖尿病和特异性糖尿病v 合并其他严重疾病：合并其他严重疾病：冠心病、脑血管病、肝病、胶原病（红斑狼疮、类风湿）等冠心病、脑血管病、肝病、胶原病（红斑狼疮、类风湿）等中国2型糖尿病防治指南(2010年)中国2型糖尿病防治指南（科普版）,88-89关于早期强化治疗关于早期强化治疗中国2型糖尿病防治指南(2013年）糖糖。v针对不同患者选
24、择合适的胰岛素治疗方案针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案v血糖监测是胰岛素治疗的必须血糖监测是胰岛素治疗的必须v胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进胰岛素治疗强调个体化胰岛素治疗强调个体化注射胰岛素可能会出现的不良反应注射胰岛素可能会出现的不良反应不良反应不良反应预防方法预防方法低血糖低血糖加强血糖监测，加强血糖监测，对患者实施糖尿病对患者实施糖尿病教育教育,携带糖尿病急救卡携带糖尿病急救卡过敏反应和耐受性过敏反应和耐受性使用高纯度的胰岛素使用高纯度的胰岛素皮下脂肪萎缩或增生皮下脂肪萎缩或增生注射部位轮换，避免重复使用针头，注射部位轮换，避免重
25、复使用针头，使用高纯度的胰岛素使用高纯度的胰岛素屈光变化屈光变化控制病情后恢复控制病情后恢复体重增加体重增加使用地特胰岛素可减少体重增加使用地特胰岛素可减少体重增加K.Hermansen et al.Diabetes Care 2006;29(6):1269-74.廖二元，超楚生 主编 内分泌学人民卫生出版社 p1476-7.1 1、糖尿病综合性治疗策略包括：、糖尿病综合性治疗策略包括：A 降糖B 降压C 调脂D 抗凝E 控制体重和改善生活方式选择题：选择题：2 2、口服降糖药分类：、口服降糖药分类：A 双胍B 促泌剂C 糖苷酶抑制剂D 噻唑烷二酮E DPP-4酶抑制剂胰岛素起始治疗的时机？胰岛素起始治疗的时机？问答题：问答题：
