1、 药物制剂的设计药物制剂的设计第一节第一节 创新药物研发中的制剂设创新药物研发中的制剂设计计药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。相关。创新药物的研究往往针对的是全新的化合物创新药物的研究往往针对的是全新的化合物或者全新的作用机制，因而存在着巨大的不或者全新的作用机制，因而存在着巨大的不确定性，需要经过从发现到开发，再到临床确定性，需要经过从发现到开发，再到临床应用研究等一系列复杂而精密的程序。应用研究等一系列复杂而精密的程序。包括包括药物候选化合物的筛选和优化过程药物候
2、选化合物的筛选和优化过程疾病的种类和特点疾病的种类和特点不同的给药途径不同的给药途径不同的用药部位不同的用药部位对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同因此因此,应根据药物开发的目标确定具体的给应根据药物开发的目标确定具体的给药途径药途径二、制剂的给药途径二、制剂的给药途径对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求1.1.口服给药（口服给药（oral administrationoral administration）自然、方便、安全、患者顺应性好等优点自然、方便、安全、患者顺应性好等优点起效慢，药物吸收易受食物以及患者生理条起效慢，药物吸收易受食物以及患者生理条件的影响而产生较大波动件的影响而产生
3、较大波动避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；克服首过效应；不适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞不适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。剂型。起效快、生物利用度高。起效快、生物利用度高。特别适合用于急救病人、失去知觉特别适合用于急救病人、失去知觉或不能吞咽的病人。或不能吞咽的病人。对于在胃肠道内容易降解以及口服对于在胃肠道内容易降解以及口服吸收非常困难的药物，首选注射给吸收非常困难的药物，首选注射给药药2.2.注射给药注射给药皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、皮肤给药的制剂应与皮肤有良
4、好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。小、刺激性小。3.3.皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药药物理化性质是药物制剂设计的基本要药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。
5、素之一。把握药物的理化性质把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。和稳定性。找出制剂研发的重点找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺药物的溶解度可用饱和溶液法测定药物的溶解度可用饱和溶液法测定解离性药物的溶解度与溶液的解离性药物的溶解度与溶液的pH及其解及其解离状态密切相关。将非解离型分子的溶离状态密切相关。将非解离型分子的溶解度定义为固有溶解度，在特定解度定义为固有溶解度，在特定pH下药下药物的溶解度为其固有溶解度与解
6、离型分物的溶解度为其固有溶解度与解离型分子的溶解度之和。子的溶解度之和。固有溶解度可以通过抑制化合物的解离固有溶解度可以通过抑制化合物的解离来测得。来测得。(二）溶解度二）溶解度P=在油相中药物的质量浓度在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 分配系数的测定分配系数的测定：溶出是指固体药物加入到溶剂后，药物分溶出是指固体药物加入到溶剂后，药物分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程程溶出速率描述了溶出的快慢程度。溶出速率描述了溶出的快慢程度。影响因素：取决于其在水或者其他水性溶影响因素：取决于其在水或者其他水性溶剂中的剂中的溶解度
7、溶解度，同时也受到包括，同时也受到包括粒度粒度、晶晶形、形、pH、以及缓冲溶液浓度、溶液黏度、以及缓冲溶液浓度、溶液黏度、粉末的可润湿性等多个因素的影响粉末的可润湿性等多个因素的影响（四）固有溶出速率（四）固有溶出速率（一）药物溶解速度的表示方法（一）药物溶解速度的表示方法当当Cs C时时(C0.1Cs)dC/dt=KSCsS 不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏槽此时的溶出条件称为漏槽条件（条件（sink condition)sink condition)，可理解为药物溶出后立即可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓很大，溶液主体中药物浓度很
8、低。度很低。为特性速度常数，是指单位为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的溶液主体的量。固体药物的小于小于1 1时，应考虑溶出对药时，应考虑溶出对药物吸收的影响。物吸收的影响。二、原料药的固态性质二、原料药的固态性质（一）盐型（一）盐型常见钠盐、钾盐、羧酸盐、盐酸盐、硫酸常见钠盐、钾盐、羧酸盐、盐酸盐、硫酸盐等盐等（二）多晶形（二）多晶形多晶型（多晶型（polymorphismpolymorphism）是药物的重要物）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着两种或两理性质之一。即一种物质存在着两种或两种以上的晶型。种以上的晶型。（一）
9、药物化合物的稳定性（一）药物化合物的稳定性（二）辅料的配伍研究（二）辅料的配伍研究(2)(2)液体制剂液体制剂四、处方前生物药剂学研究四、处方前生物药剂学研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄特性药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄特性是决定其体内作用过程和效果的重要因素。是决定其体内作用过程和效果的重要因素。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。度也不同。所以在制剂设计之初就必须对药物的生物药所以在制剂设计之初就必须对药物的生物药剂学性质加以考察，并根据考察的结果，合剂学性质加以考察，并根据考察的结果，合理设计给药途径、给药频次、剂量等参数。理设
10、计给药途径、给药频次、剂量等参数。（一）药物的吸收（一）药物的吸收1.1.固体制剂与药物吸收固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关水溶性、药物的浓度等有关药物溶出或释放快药物溶出或释放快跨膜转运限速跨膜转运限速药物溶出或释放慢药物溶出或释放慢溶出或释放限速溶出或释放限速药物本身的理化性质药物本身的理化性质（如溶解度、分子（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物量），影响药物的溶出，进
11、而影响药物的吸收。的吸收。同一种药物的不同固体剂型同一种药物的不同固体剂型，其溶出与，其溶出与吸收也有很大的差异。吸收也有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。收加快，吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响添加剂的影响。固体制剂与药物吸收固体制剂与药物吸收液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，
12、药物直接进脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。剂。2.液体制剂与吸收液体制剂与吸收混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，乳剂粒子小物溶出越快，吸收也越快，乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。噬，使其吸收量大
13、大增加。液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。滴眼液的粘度，可增加吸收。药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。对药物的穿越造成更大的屏障。药物穿透生物膜是被动扩散，药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与性有密切的关系。药物
14、的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢其扩散阻力大，扩散速率慢。3.皮肤、粘膜给药与吸收皮肤、粘膜给药与吸收（二）生物药剂学分类系统（二）生物药剂学分类系统通过长期对口服吸收效率的研究，研究者发通过长期对口服吸收效率的研究，研究者发现，根据药物在水溶液中的溶解度现，根据药物在水溶液中的溶解度（solubilitysolubility）及经胃肠道壁的透过性）及经胃肠道壁的透过性（permeabilitypermeability）大小，将口服吸收药物分）大小，将口服吸收药物分为四类，即生物药剂学分类系统为四类，即生物药剂学分类系统（bioavailability classification bioavailability classification systemsystem，BCSBCS）二、优化法表1 均匀设计实验安排实验号实验号 因素因素 X1X1（%）X2 X2（mgmg）11 6.75219314.5439534.5636.75754.5856.75959
