1、磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺药物的发现和发展开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径。第十一章 合成抗菌药及抗病毒药第一节 抗菌药一 磺胺类及有关药物合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和杀灭病原性微生物，用于治疗合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病。细菌感染性疾病。如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类等。如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类等。第1页，共51页。有两种命名法：（1）以对-氨基苯磺酰胺（磺胺）为母体，其它部分均称为取代基；（2）当N1带有杂环时，以杂环作基础，并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置。SO
2、2NHNNCH3CH3CH3CONHSO2NHSNH2NN1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙酰磺胺2-(对-氨基苯磺酰胺基)-噻唑 2-(对-乙酰氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶 N1-(2-噻唑)磺胺 RNHSO2NHR(N)4(N)1命名时规定：磺酰胺基上的氮为N1，芳香氨基上的氮为N4：1.命名（一）磺胺类药物的命名及其发展第2页，共51页。磺胺类药物主要是对磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺类药物的发现，使死亡率很高的细菌氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺类药物的发现，使死亡率很高的细菌性疾病如肺炎、脑膜炎等得到了控制。性疾病如肺炎、脑膜炎等得到了控制。2.2.磺胺类药
3、物的发展磺胺类药物的发展磺胺类药物的主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的，而不是直接杀灭细磺胺类药物的主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的，而不是直接杀灭细菌，这类药物的发现，开创了化学治疗剂的新纪元：菌，这类药物的发现，开创了化学治疗剂的新纪元：细菌性传染疾病得到控制；细菌性传染疾病得到控制；提出提出“代谢拮抗代谢拮抗”学说，开辟了一条寻找新药的途径；学说，开辟了一条寻找新药的途径；认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性；认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性；根据其副作用，发现具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。根据其副作用，发现具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。目前目前临床使用的磺胺类药物
4、：使用的磺胺类药物：磺胺醋酰钠，用于眼科感染；磺胺醋酰钠，用于眼科感染；磺胺嘧啶，用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染；磺胺嘧啶，用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染；磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(SMZ)(SMZ)和甲氧苄啶和甲氧苄啶(TMP)(TMP)合用，用于广谱抗菌治疗。合用，用于广谱抗菌治疗。第3页，共51页。3.3.磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系磺胺药物磺胺药物的结构与抑菌作用的关系：的结构与抑菌作用的关系：（1）对氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的结构。对氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的结构。（2）芳氨基为游离氨基或潜在的游离氨基是抗菌活性所必需的。芳氨基为游离氨基或
5、潜在的游离氨基是抗菌活性所必需的。（3）磺酰胺基的氮原子为单取代，取代基多为吸电子基团，可使抗菌活性有所增磺酰胺基的氮原子为单取代，取代基多为吸电子基团，可使抗菌活性有所增加。双取代化合物一般丧失活性。加。双取代化合物一般丧失活性。（4）苯环以其它芳环、芳杂环替换，或在苯环上导入其它基团，活性降低或丧失。苯环以其它芳环、芳杂环替换，或在苯环上导入其它基团，活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性解离常数磺胺类药物的酸性解离常数(pKa)与抑菌强度有关，当与抑菌强度有关，当pKa在在6.57.0时，作用最时，作用最强。强。4.4.抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其它药物在一起使用时，所
6、产生的治疗作用大于两个药物分别给药抗菌增效剂是指抗菌药物和其它药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。的作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂作用于叶酸合成途径中的不同酶，与磺胺药物合用时，磺胺类药物的抗菌增效剂作用于叶酸合成途径中的不同酶，与磺胺药物合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使抗菌作用增强数倍到数十倍，并减少对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使抗菌作用增强数倍到数十倍，并减少耐药性。目前临床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组成的复方新诺明。耐药性。目前临床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组成的复方新诺明。第4页，共51页。5.5.磺胺类药物和抗菌增
7、效剂的作用机制磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制 磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必须的对磺胺类药物能与细菌生长所必须的对-氨基苯甲酸（氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中的必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。中的必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。磺胺类药物和磺胺类药物和PABA的分子大小和电荷分布极为相似，与的分子大小和电荷分布极为相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶。在竞争二氢
8、叶酸合成酶。在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代叶酸结构中二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代叶酸结构中PABA的位置，生成无功能的位置，生成无功能的伪二氢叶酸，致使微生物的的伪二氢叶酸，致使微生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受到干扰，影响了细菌及蛋白质的合成受到干扰，影响了细菌的生长繁殖。的生长繁殖。凡需自身合成二氢叶酸的微生物，对磺胺类药物都敏感。人体可以自食物中摄取二氢叶酸，凡需自身合成二氢叶酸的微生物，对磺胺类药物都敏感。人体可以自食物中摄取二氢叶酸，因此不受磺胺类药物的影响。因此不受磺胺类药物的影响。抗菌增效剂甲氧苄啶（抗菌增效剂甲氧苄啶（TMPTMP）的作用机制）的作用
9、机制TMPTMP为一种二氢叶酸还原酶抑制剂，它可阻止二氢叶酸被还原为四氢叶酸，影响为一种二氢叶酸还原酶抑制剂，它可阻止二氢叶酸被还原为四氢叶酸，影响叶酸辅酶的形成，从而影响微生物叶酸辅酶的形成，从而影响微生物DNADNA、RNARNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。抑制。人和动物的叶酸辅酶合成过程与微生物相同，因此人和动物的叶酸辅酶合成过程与微生物相同，因此TMPTMP对人和动物的二氢叶酸还原酶同样对人和动物的二氢叶酸还原酶同样具有可逆性的抑制作用。但由于具有可逆性的抑制作用。但由于TMPTMP对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微对人和动物的二氢叶酸
10、还原酶的亲和力要比对微生物的弱生物的弱6000060000100000100000倍，因此对人和动物的影响很小，其毒性也较微弱。倍，因此对人和动物的影响很小，其毒性也较微弱。第5页，共51页。原料叶酸还原酶DNARNA蛋白质TMP抑制竞争拮抗磺胺抗菌药PABA对氨基苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶从结构上看，甲氧苄氨嘧啶（从结构上看，甲氧苄氨嘧啶（TMPTMP）不属于磺胺类，但抗菌谱和磺胺药相似，且较强，制菌机）不属于磺胺类，但抗菌谱和磺胺药相似，且较强，制菌机理也和磺胺药相辅相成，当与磺胺药合用时，可同时抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，理也和磺胺药相辅相成，当与磺胺药合用时，可同时抑制二氢
11、叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，形成协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，使抗菌作用增强数倍到数十倍，达到形成协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，使抗菌作用增强数倍到数十倍，达到增效作用。增效作用。代谢拮抗代谢拮抗所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或非竞争性地与体内的特定酶相作用，从而抑制酶的催化作用或干扰基本代谢物的被利用，竞争性或非竞争性地与体内的特定酶相作用，从而抑制酶的催化作用或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪
12、生物大分子，导致或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致“致死合成致死合成”，从而影响细胞的生长。代，从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的设计，抗代谢物的设计多采用生物电子等排谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的设计，抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。原理。第6页，共51页。6.6.磺胺类药物的合成磺胺类药物的合成磺胺类药物大多以乙酰苯胺作原料，经氯磺化、缩合（或氨解）、水解、中和、磺胺类药物大多以乙酰苯胺作原料，经氯磺化、缩合（或氨解）、水解、中和、精制等步骤合成。精制等步骤合成。磺胺磺胺：H2NSO2NH2CH3CONHHOSO2ClC
13、H3CONHSO2ClASCOOS=NHH2NNaNH4OH 45 C0CH3CONHSO2NH2ASNNaOHH2NSO2NH2H+第7页，共51页。结构：H2NSO2NHNOCH3 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑SMZ与甲氧苄氨嘧啶（TMP）合用，组成复方新诺明可增强作用。COOC2H5COOC2H5+CH3COCH31)C2H5ONa2)H+CH3COCH2COCOOC2H5NOH3CCOOC2H5NH2OH HClH2O-NH4OHNOH3CCONH2NaOCl/NaOHHofmannNOH3CNH2ASCNaHCO3SO2NHNOCH3AcNH1)NaOH2)H+H2NSO2NHNOCH3降解
14、第8页，共51页。3.甲氧苄氨嘧啶TMP结构：CH3OCH3OCH3ONNCH2H2NNH2化学名：2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧苄基)嘧啶，又称磺胺增效剂。CH3OCH3OCH3OCHOCH3OCH2CH2CNCH3ONaCH3OCH3OCH3OCH=CCNCH2OCH33,4,5-三甲氧基苯甲醛 -甲氧基-(3,4,5-三甲氧苯亚甲基)丙腈NH2CNH2 HNO3NH.CH3ONa/CH3OCH3OCH3ONNCH2H2NNH2（硝酸胍）第9页，共51页。7.7.磺酰脲类降血糖药磺酰脲类降血糖药这类磺酰脲是通过兴奋胰腺-细胞施放胰岛素发挥降血糖作用。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲：H3CS
15、O2NHCONHC4H9H3CNH4OHHOSO2ClH3CSO2ClH3CSO2NH2NH2CONH2/NaOH/C6H5Cl0110-115 CH3CSO2NHCONH2C4H9NH2,H2SO41/2H3CSO2NHCONHC4H9第10页，共51页。又名优降糖 OCH3ClCONHCH2CH2SO2NHCONHCOOHClOCH3OHCOOHClCl2/C6H5Cl060-80 COHCOOH(CH3)2SO4/NaOHOCH3ClCONHCH2CH2CH3COCH3/0 10 CC6H5CH2CH2NH2/NaOHClOCH3COClSOCl2 格列本脲格列本脲：第11页，共51页。
16、OCH3ClCONHCH2CH2SO2NH2NH4OHClCOOC2H5/NaOHCH3COCH3OCH3ClCONHCH2CH2SO2NHCOOC2H5NH2C6H5CH3OCH3ClCONHCH2CH2SO2NHCONHOCH3ClCONHCH2CH2SO2ClHOSO2Cl0 10 C第12页，共51页。二、喹诺酮类（萘啶羧酸）抗菌药二、喹诺酮类（萘啶羧酸）抗菌药喹诺酮类抗菌药共同的基本结构是喹诺酮类抗菌药共同的基本结构是1,4-二氢二氢-4-氧代吡啶氧代吡啶-3-羧酸，亦称吡啶酮酸类抗菌药。羧酸，亦称吡啶酮酸类抗菌药。疗效可与第三、四代头孢菌素媲美，按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为
17、疗效可与第三、四代头孢菌素媲美，按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为4 4类：萘啶酸类、类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。NNH3COCOOHC2H5NNOCOOHOOC2H5NNNOCOOHNC2H5NOCOOHNHNFC2H5 喹啉羧酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类第13页，共51页。在世界范围内上市的有几种（在世界范围内上市的有几种（5种左右）种左右）：按抗菌活性，喹诺酮类药物可分为四代：按抗菌活性，喹诺酮类药物可分为四代：第一代：萘啶酸为第一个上市的喹诺酮类药物。代表药物：奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸等。第一代
18、：萘啶酸为第一个上市的喹诺酮类药物。代表药物：奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸等。第二代：代表药物有：诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺美沙星、环丙沙星、第二代：代表药物有：诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺美沙星、环丙沙星、氧氟沙星、芦氟沙星等。氧氟沙星、芦氟沙星等。第三代和第四代：第三代药物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、第三代和第四代：第三代药物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、托氟沙星等；第四代如西他沙星、莫西沙星等。托氟沙星等；第四代如西他沙星、莫西沙星等。NNHNCOOHOFNNHNCOOHOFCH2CH3NNH3CCOOHOCH
19、2CH3NONNH3CCH3COOHOFNNNH3CCOOHOFCH2CH3NNNHNCOOHOFCH2CH3萘啶酸 诺氟沙星(氟哌酸)环丙沙星依诺沙星 哌氟沙星 氧氟沙星 诺氟沙星（即氟哌酸）属喹啉羧酸类；依诺沙星属萘啶羧酸类；环丙沙星也诺氟沙星（即氟哌酸）属喹啉羧酸类；依诺沙星属萘啶羧酸类；环丙沙星也属喹啉羧酸类；哌氟沙星也属喹啉羧酸类；氧氟沙星属喹啉羧酸类。属喹啉羧酸类；哌氟沙星也属喹啉羧酸类；氧氟沙星属喹啉羧酸类。第14页，共51页。2.2.喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类抗菌药物作用于喹诺酮类抗菌药物作用于DNA专一位点上，以氢键与专一位点上，以氢键与DNA螺旋酶
20、螺旋酶-DNA复合物结合，形成复合物结合，形成DNA螺旋酶螺旋酶-DNA-药物的三级复合物，从而抑制细菌药物的三级复合物，从而抑制细菌DNA螺旋酶的活性，干扰细菌螺旋酶的活性，干扰细菌DNA的的合成，导致细胞的死亡而起到抗菌作用；同时，喹诺酮类药物还能抑制拓扑异构酶合成，导致细胞的死亡而起到抗菌作用；同时，喹诺酮类药物还能抑制拓扑异构酶的活性。通过与上述两种酶形成稳定的复合物，达到抑制细菌的生长和分裂，产生良的活性。通过与上述两种酶形成稳定的复合物，达到抑制细菌的生长和分裂，产生良好的抗菌作用。好的抗菌作用。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系可归纳如下：喹诺酮类药物的构效关系可归
21、纳如下：12345678YXNOCOOHRRRRR87651AB B环可作较大改变。可为苯环、吡啶环或嘧啶环等。环可作较大改变。可为苯环、吡啶环或嘧啶环等。1位位N上的取代基对抗菌活性的贡献上的取代基对抗菌活性的贡献很大。其中，烷基以乙基、氟乙基，脂环烃基以环丙基，芳基以很大。其中，烷基以乙基、氟乙基，脂环烃基以环丙基，芳基以2,4-二氟苯基、二氟苯基、4-羟基苯基取代时羟基苯基取代时活性为佳；活性为佳；1,8位成环产生光学异构体时，以位成环产生光学异构体时，以S-对映体为佳。对映体为佳。2位引入取代基活性减弱或位引入取代基活性减弱或消失。消失。5位取代基对活性的影响是电性和立体因素的综合表现
22、，其中以氨基取代时活性最强。位取代基对活性的影响是电性和立体因素的综合表现，其中以氨基取代时活性最强。6位位引入引入F原子活性异常增强。原子活性异常增强。F原子的引入增加药物的脂溶性和胞壁穿透力，同时增大与细菌原子的引入增加药物的脂溶性和胞壁穿透力，同时增大与细菌DNA螺旋酶的结合力的综合原因所致。螺旋酶的结合力的综合原因所致。FClCNNH2H.7位取代可明显增强抗菌活性。取代基以位取代可明显增强抗菌活性。取代基以哌嗪取代为佳，且在哌嗪的哌嗪取代为佳，且在哌嗪的4位引入甲基可提高抗革兰阳性菌活性。位引入甲基可提高抗革兰阳性菌活性。8位以位以F取代活性最佳，取代活性最佳，但光毒性也增加。若为甲
23、基、甲氧基或乙基取代时，光毒性减少。但光毒性也增加。若为甲基、甲氧基或乙基取代时，光毒性减少。吡啶酮酸的吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位的羧基位的羧基和和4位的羰基与位的羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺结合，为抗菌活性不可缺少的部分，用其它基团取代均导致活性消失。少的部分，用其它基团取代均导致活性消失。第15页，共51页。4.4.喹诺酮类药物的理化性质喹诺酮类药物的理化性质 酸碱两性酸碱两性 综合性能：喹诺酮类抗菌药物的结构中综合性能：喹诺酮类抗菌药物的结构中3 3位为羧基，位为羧基，4 4位为羰基，该结构极
24、易和金属离位为羰基，该结构极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物，不仅降低药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物，不仅降低药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失。子流失。稳定性稳定性C2H5NOCOOHFH2NNOCOOHNHNFC2H5NONHNFC2H5C2H5NOCOOHNFH2NHhvhv2M/HClC2H5NOFROOMn+第16页，共51页。5.5.喹诺酮类药物的体内代谢喹诺酮类药物的体内代谢NOCOOHNHNFC2H5C2H5NOCOOHNFH2NHNONHNFCOOGluC2H5NOCOOHNHNFHOC2H5C2H5NOCOOHNFNO大部
25、分此类药物的构代关系研究表明：此类药物的构代关系研究表明：7 7位取代基体积增大，可使其半衰期增长；位取代基体积增大，可使其半衰期增长；8 8位以氮取代可提高生物利用度；位以氮取代可提高生物利用度；1 1位引入大的取代基可使分布体积增加。位引入大的取代基可使分布体积增加。6.6.喹诺酮类药物的不良反应喹诺酮类药物的不良反应 与金属离子与金属离子(Fe(Fe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+2+)络合，使体内金属离子流失，对妇女、老年人和儿络合，使体内金属离子流失，对妇女、老年人和儿童易引起缺钙、贫血、缺锌等。童易引起缺钙、贫血、缺锌等。有潜在催畸作用并影响幼年动物的骨关
26、节发育，可引起少儿骨关节病变有潜在催畸作用并影响幼年动物的骨关节发育，可引起少儿骨关节病变，妊妇与少妊妇与少儿禁用。儿禁用。光毒性。光毒性。药物相互作用，能抑制茶碱代谢，使茶碱血浓度升高，以导致茶碱中毒。药物相互作用，能抑制茶碱代谢，使茶碱血浓度升高，以导致茶碱中毒。其他不良反应，包括中枢毒性，胃肠道反应和心脏毒性等。其他不良反应，包括中枢毒性，胃肠道反应和心脏毒性等。第17页，共51页。结构：化学名：1-乙基-1,4-二氢-7-甲基-1,8-萘啶-4-氧化-3-甲酸NNH3CCOOHOCH2CH3NH3CNHCHCH(COOC2H5)2OC2H51)CH(OC2H5)32)CH2(COOC2
27、H5)2NH3CNH2NaNH2NH3CNNH3COHCOOC2H5NH3CN=CHCH(COOC2H5)2NaOHNNH3COHCOOHNaOHC2H5BrNNH3CCOOHOCH2CH3二甲苯7.7.萘啶酸（萘啶羧酸类）萘啶酸（萘啶羧酸类）第18页，共51页。结构：化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。NNHNCOOHOFCH2CH38.8.诺氟沙星（喹啉羧酸类）诺氟沙星（喹啉羧酸类）FClNH2134C2H5OCH=C(COOC2H5)20120-130 CFClNHCH=C(COOC2H5)20 150 CNOFClCOOC2H5
28、H(C2H5)2SO4DMFCH2CH3NOFCOOC2H5Cl液体石蜡或二苯醚NaOHCH2CH3NCOOHOFClNHHNNNHNCOOHOFCH2CH3第19页，共51页。结构：化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名环丙氟哌酸。NNHNCOOHOF9.9.环丙沙星（喹啉羧酸类）环丙沙星（喹啉羧酸类）FClClCOCH(COOC2H5)2H2C(COOC2H5)2Mg(OC2H5)2FClClCOClSOCl2FClClCOOH1245COOC2H5FClClC C=CHOC2H5OCH(OC2H5)3(CH3CO)2OFClClCOCH2
29、COOC2H5H3CSO3HNH2COOC2H5FClClC C=CHONHNaHNOFCOONaClNHHNDMSONNHNCOOHOF第20页，共51页。10.10.左氧氟沙星（喹啉羧酸类）左氧氟沙星（喹啉羧酸类）结构：结构：NOCOOHNFONH3CCH3化学名：化学名：(S)-(-)-9-氟氟-2,3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de-1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸ClCH2COCH3K2CO3FNO2FFNaOH/H2ODMSOFNO2FOHFFOONO2H2/NiHCl1)2)FFNOCH3Na
30、BHNCOOCOOCH2CH(CH3)23FFNOHCH3HEtOCOOEtCOOEtFFNOHCH3OCOOEtHClCH3COOHFFNOHCH3OCOOHBF3FFNOHCH3OBOOF2H2O1)2)NHNH3CNOCOOHNFONH3CCH3第21页，共51页。三、噁唑烷酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药这是一类具有新结构类型的抗菌药物，其作用机制是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。这是一类具有新结构类型的抗菌药物，其作用机制是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。用于治疗革兰阳性菌，尤其是耐药菌株引起的感染。用于治疗革兰阳性菌，尤其是耐药菌株引起的感染。利奈唑胺利奈唑胺化学结构：化学结构：
31、NONONHCOCH3OF化学名：N-(5S)-3-3-氟-4-(4-吗啉基)苯基-2-氧-5-噁唑烷基甲基乙酰胺临床用途：利奈唑胺的抗菌谱广，抗菌活性强，主要用于多重耐药的革兰阳性球菌感染。作用机制：选择性结合细菌作用机制：选择性结合细菌50s亚单位的亚单位的23s核糖体核糖核酸上的位点，从而抑制细菌核糖体核糖核酸上的位点，从而抑制细菌核糖体的翻译过程，防止形成包含核糖体的翻译过程，防止形成包含70s核糖体亚单位的起始复合物。核糖体亚单位的起始复合物。第22页，共51页。第二节第二节 抗真菌药抗真菌药真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染
32、和深部真菌感染。目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为：目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为：作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂唑类抗真菌药物；唑类抗真菌药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂角鲨烯环氧化酶抑制剂；角鲨烯环氧化酶抑制剂；不影响膜上麦角甾醇的药物。不影响膜上麦角甾醇的药物。一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物两性霉素两性霉素B B：OOOH OHOHOHOHOHOCOOHHHOOOHOH2NOHOH结构特点：母环为含结构特点：母环为含7个共轭双键的亲脂大环内酯环，并连有
33、一个氨基糖。因结构中含有一个氨个共轭双键的亲脂大环内酯环，并连有一个氨基糖。因结构中含有一个氨基和一个羧基，故为两性化合物。基和一个羧基，故为两性化合物。药理性质：本品为多烯类抗生素，多用于深部真菌感染，与真菌细胞膜上甾醇结药理性质：本品为多烯类抗生素，多用于深部真菌感染，与真菌细胞膜上甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外流，破坏正合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外流，破坏正常代谢而起抑菌作用。但副作用较多，包括低血钾和末梢管状酸中毒。常代谢而起抑菌作用。但副作用较多，包括低血钾和末梢管状酸中毒。第23页，共51页。二、唑类抗真菌药物二、
34、唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物是目前临床上主要的抗真菌药物，可以治疗浅表性真菌感染和全身性真菌感染。唑类抗真菌药物是目前临床上主要的抗真菌药物，可以治疗浅表性真菌感染和全身性真菌感染。根据结构可分为咪唑类（咪康唑、硫康唑、克霉唑、酮康唑等）；三氮唑类（氟康唑、伊曲康根据结构可分为咪唑类（咪康唑、硫康唑、克霉唑、酮康唑等）；三氮唑类（氟康唑、伊曲康唑、特康唑等）。唑、特康唑等）。1.1.唑类抗真菌药物的作用机制唑类抗真菌药物的作用机制唑类抗真菌药物为麦角甾醇生物合成抑制剂，可通过抑制真菌细胞色素唑类抗真菌药物为麦角甾醇生物合成抑制剂，可通过抑制真菌细胞色素P450P450而抑制麦角甾醇的而抑制麦角
35、甾醇的生成，诱导细胞通透性改变，膜结构被破坏，造成真菌细胞死亡。生成，诱导细胞通透性改变，膜结构被破坏，造成真菌细胞死亡。2.2.唑类抗真菌药物的构效关系唑类抗真菌药物的构效关系唑类抗真菌药物的构效关系总结如下：唑类抗真菌药物的构效关系总结如下：氮唑环上的取代基必须与氮杂环氮唑环上的取代基必须与氮杂环1位上的氮原子相连。位上的氮原子相连。Ar为苯环时，为苯环时，4位取代基有一定的体积和电负位取代基有一定的体积和电负性，苯环的性，苯环的2位有电负性取代基时对活性有利。位有电负性取代基时对活性有利。R1和和R2取代基的结构类型变化比较大：取代基的结构类型变化比较大：R1和和R2形成二氧戊环结构，成
36、为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，如酮康唑、伊曲康唑等，抗形成二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，如酮康唑、伊曲康唑等，抗真菌活性强，但体内治疗时肝毒性较大，成为首选外用药物；真菌活性强，但体内治疗时肝毒性较大，成为首选外用药物；R1为醇羟基，如氟康唑，体为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，体内活性强，为治疗深部真菌首选药物。外无活性，体内活性强，为治疗深部真菌首选药物。对立体化学要求严格。对立体化学要求严格。NXN(CH2)nRRAr12n=1,2X=N,CH 分子中的氮唑环是必需的，被其他基团取代时活性丧分子中的氮唑环是必需的，被其他基团取代时活性丧失。三氮唑类治疗指数优于咪唑类。失。三
37、氮唑类治疗指数优于咪唑类。第24页，共51页。3.3.克霉唑克霉唑结构：NNClC 化学名：二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷COOHClC2H5OHH2SO4ClCOOC2H5C6H5MgBrClCOMgBrH2OH2SO4ClCOHSOCl2ClCClNNHNNClC第25页，共51页。4.4.酮康唑酮康唑结构：NNCOCH3NN CH2ClClOCOHCH2O化学名：顺-1-乙酰基-4-4-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-甲基)-1,3-二恶茂烷基-4-甲氧基苯基哌嗪AlCl3ClCl+CH3COClOCOClClCH2OHH3CCH2CHCH2OHOHOHClClC
38、H3COOCOClClCH2OHBrCH2Br21)COClC2H5OH2)ClClOCOHBrCH2CH2OCO对甲苯磺酸/正丁醇/苯第26页，共51页。CH2OCONN CH2ClClOCOHDMFNNHNN CH2ClClOCOCH2OHHNaOHC2H5OHNN CH2ClClOCOCH2OSO2CH3HCH3SO2ClNNNCOCH3NN CH2ClClOCOHCH2ONN COCH3HONaH第27页，共51页。5.5.氟康唑氟康唑结构：NNNNNNHOFF化学名：化学名：-(2,4-(2,4-二氟苯基二氟苯基)-1H-1-(1,2,4-1H-1-(1,2,4-三三氮唑基氮唑基)甲
39、基甲基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-1-乙醇乙醇临床用途：本品为氟代三氮唑类广谱抗真菌药，对深部感染真菌有效。主要用于念临床用途：本品为氟代三氮唑类广谱抗真菌药，对深部感染真菌有效。主要用于念珠球菌病和隐球菌病的治疗，对癌症患者口咽念珠菌感染也有效，也可以用于肾及珠球菌病和隐球菌病的治疗，对癌症患者口咽念珠菌感染也有效，也可以用于肾及尿路的真菌感染治疗。尿路的真菌感染治疗。本品可静脉注射本品可静脉注射、可内服也可外用。口服吸收良好，抗菌谱广，吸收快，体内分可内服也可外用。口服吸收良好，抗菌谱广，吸收快，体内分布广，半衰期长，耐受性好，肝毒性较咪唑类抗真菌药小，治疗活性高。布广，半衰期长，耐
40、受性好，肝毒性较咪唑类抗真菌药小，治疗活性高。NNNNNNHOFFNNNMgClFFCOOMe+1)THF2)H3+O第28页，共51页。三、角鲨烯环氧化酶抑制剂三、角鲨烯环氧化酶抑制剂这类药物对真菌的角鲨烯环氧化酶有高度的选择性抑制作用，使真菌细胞膜形这类药物对真菌的角鲨烯环氧化酶有高度的选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞的生成，进而产生杀死或抑成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞的生成，进而产生杀死或抑制真菌的作用。代表性的药物如：烯丙胺类结构的萘替芬、特比萘芬、布替萘制真菌的作用。代表性的药物如：烯丙胺类结构的萘替芬、特比萘芬、布替萘芬，托
41、萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、阿莫罗芬等。芬，托萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、阿莫罗芬等。特比萘芬特比萘芬NCH3CH3CH3CH3化学名：化学名：(E)-N-(6,6-(E)-N-(6,6-二甲基二甲基-2-2-庚烯庚烯-4-4-炔基炔基)-N-)-N-甲基甲基-1-1-萘甲胺萘甲胺临床应用：用于各种皮肤和指甲的真菌感染。本品抗菌谱广，抗真菌活性强，临床应用：用于各种皮肤和指甲的真菌感染。本品抗菌谱广，抗真菌活性强，外用和口服耐受性好，安全，毒性低，副作用小，无致畸和胚胎毒性。外用和口服耐受性好，安全，毒性低，副作用小，无致畸和胚胎毒性。结构：结构：第29页，共51页。第三节第三节 抗结核和抗麻风病
42、药抗结核和抗麻风病药结核病是一种慢性传染病，需要长期服用抗结核病药物，一个疗程自数周至数月，甚结核病是一种慢性传染病，需要长期服用抗结核病药物，一个疗程自数周至数月，甚至长达一年以上。至长达一年以上。抗结核药物是能抑制结核分枝杆菌的一类药物。结核杆菌是一类有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抗结核药物是能抑制结核分枝杆菌的一类药物。结核杆菌是一类有特殊细胞壁的耐酸杆菌，富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、碱及某些消毒剂都高度稳定。富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、碱及某些消毒剂都高度稳定。按来源可分为合成抗结核药物和抗结核抗生素。按来源可分为合成抗结核药物和抗结核抗生素。临床用途：抗结核的首选药物之
43、一，长期用药易产生耐药性，常与其他药物合用。本品临床用途：抗结核的首选药物之一，长期用药易产生耐药性，常与其他药物合用。本品为前体药物，被内源性酶激活转换为异烟酸等具有酰化能力的活性物质，在结核分枝杆为前体药物，被内源性酶激活转换为异烟酸等具有酰化能力的活性物质，在结核分枝杆菌中的酶系统发挥作用。菌中的酶系统发挥作用。一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物1.1.异烟肼异烟肼结构：结构：NCONHNH2化学名：化学名：4-吡啶甲酰胺，又名雷米封吡啶甲酰胺，又名雷米封第30页，共51页。体内代谢：异烟肼在体内的主要代谢物为体内代谢：异烟肼在体内的主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排出，其活性仅为异烟
44、肼的乙酰异烟肼，由尿排出，其活性仅为异烟肼的1%。其他代谢物包括异烟酸、肼、及乙酰肼等。乙酰肼被认为是微粒体。其他代谢物包括异烟酸、肼、及乙酰肼等。乙酰肼被认为是微粒体CYP450的底物，的底物，可被可被CYP450氧化，并衍生出酰基自由基或酰基阳离子，两者均可导致肝蛋白的酰化，氧化，并衍生出酰基自由基或酰基阳离子，两者均可导致肝蛋白的酰化，引起肝坏死。衍生物异烟腙、葡烟腙等，抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不引起肝坏死。衍生物异烟腙、葡烟腙等，抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损伤肝功能。异烟肼的代谢途径如下。损伤肝功能。异烟肼的代谢途径如下。NNNH2OHNNONCOOHCH3HN
45、NONCOOHCH2CH2COOHHNOOH+NH2NH2HNHCOCH3ONNNH2NHCOCH3CH3CONHNHCOCH3HONHNHCOCH3CH3O.肼 异烟酸 N-乙酰异烟肼双乙酰肼 乙酰肼 N-羟基乙酰肼 乙酰自由基第31页，共51页。理化性质：理化性质：与金属离子络合。异烟肼可与铜离子、铁离子和锌离子等金属离子络合，配制时应避免与金属离子络合。异烟肼可与铜离子、铁离子和锌离子等金属离子络合，配制时应避免与金属器皿接触。与金属器皿接触。NNONCuNONNH2H2H2NNONCu+受光、重金属、温度、受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，等因素影响变
46、质后，分解出游离肼，使毒性增大，因此变质后不可药用。因此变质后不可药用。在碱性溶液中，有氧气或金属离子存在时，分解产生异烟酰胺、异烟酸盐及在碱性溶液中，有氧气或金属离子存在时，分解产生异烟酰胺、异烟酸盐及二异烟酰肼。二异烟酰肼。具有还原性。被氧化剂氧化为异烟酸，放出氮气，也可与硝酸银反应。具有还原性。被氧化剂氧化为异烟酸，放出氮气，也可与硝酸银反应。合成：合成：NCH3V2O5/H2O/O20270 CNCOOHNH2NH2 H2O.0120-130 CNCONHNH2第32页，共51页。2.2.盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇HCNHCH2CH3CH2CH2OHCCH2NHCH2CH3CH2OHH-
47、2HCl.(+)-2,2-(乙二亚氨基乙二亚氨基)双双-1-丁醇二盐酸盐丁醇二盐酸盐结构特点：分子中含结构特点：分子中含2个手性碳，右旋体活性是内消旋体的个手性碳，右旋体活性是内消旋体的12倍，是左旋体的倍，是左旋体的200500倍。临床应用右旋体。倍。临床应用右旋体。作用机制：影响分支杆菌细胞壁的合成。作用机制：影响分支杆菌细胞壁的合成。体内代谢：乙胺丁醇在体内羟基氧化代谢为醛，可进一步氧化为酸，均失去体内代谢：乙胺丁醇在体内羟基氧化代谢为醛，可进一步氧化为酸，均失去活性。活性。临床应用：本品用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及临床应用：本品用于治疗对异烟肼、链霉素有
48、耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，多与异烟肼、链霉素合用。长期应用产生耐药性。肺外结核，多与异烟肼、链霉素合用。长期应用产生耐药性。合成：合成：CH3CH2COCH2OH CH3CH2CHCH2OH1)NH32)HNH2(CHOHCOOH)2CCH3CH2NH2(CHOHCOOH)2HCH2OH.CCH3CH2HCH2OHNH2KOHHCNHCH2CH3CH2CH2OHCCH2NHCH2CH3CH2OHHClCH2CH2ClHCNHCH2CH3CH2CH2OHCCH2NHCH2CH3CH2OHH-2HCl.HCl右旋体第33页，共51页。3.3.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠OHCOO
49、NaH2N.2H2O药理性质：本品为常见抗结核药物，主要用于耐药性、复发性结核的治疗。可与异烟肼共服以减药理性质：本品为常见抗结核药物，主要用于耐药性、复发性结核的治疗。可与异烟肼共服以减少异烟肼乙酰化，增加异烟肼在血浆中的水平，尤其适用于乙酰化速度快的病人。为此，将两者少异烟肼乙酰化，增加异烟肼在血浆中的水平，尤其适用于乙酰化速度快的病人。为此，将两者制成复合物，称为帕司烟肼。制成复合物，称为帕司烟肼。作用机制：与对氨基苯甲酸作用机制：与对氨基苯甲酸(PABA)竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，导致结核杆菌不能生长繁殖。碍，蛋
50、白质合成受阻，导致结核杆菌不能生长繁殖。代谢：主要代谢产物为代谢：主要代谢产物为N-乙酰化产物、羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合物。乙酰化产物、羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合物。4.4.吡嗪酰胺吡嗪酰胺NNNH2O本品为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物发挥抗结核作用。可本品为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物发挥抗结核作用。可穿透结核菌的细胞，产生结核菌杀灭作用，并且可透过血穿透结核菌的细胞，产生结核菌杀灭作用，并且可透过血-脑屏障。单独使用脑屏障。单独使用易产生耐药性，但联合用药中发挥较好作用。易产生耐药性，但联合用药中发挥较好作用。第34页，共51页。二、抗结核抗生素二
