1、LOGO 2014 2014 脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展中南大学湘雅医院神经内科中南大学湘雅医院神经内科 刘运海刘运海LOGO背背 景景v 脑出血（ICH）是卒中第二大类型，占所有卒中的10%-15%1。v 全球范围内（从1980年-2008年）2，ICH的发病率并未下降，总发病率为24.6/10万人年（亚洲人为51.8/10万人年），且发病率随年龄而增加；ICH后1个月的死亡率并未降低（40.4%）。v 英国人群ICH发病率研究（从1981年-2006年）显示3：25年里，高血压相关ICH的发病率大幅下降（rate ratio=0.37,95%C
2、I 0.20-0.69;p=0.002），但抗血栓药相关的ICH的发病率却增加（rate ratio=7.4,95%CI 1.7-32;p=0.007）。1Lancet Neurol,2012,11:720-731 2Lancet Neurol,2010,9:167-176 3Lancet Neurol,2007,6:487-493LOGO背背 景景v 国内调查数据表明，我国ICH占脑卒中的18.847.6%1。v ICH是脑卒中疾病中致残率、致死率最高的疾病。v 脑出血十年生存曲线21Lancet Neurol.2007,6(5):456-64.2stroke.2009,40:394-399
3、 浅灰色：深部深灰色：脑叶黑色：后颅窝虚线：所有患者LOGOICHICH患者患者3030天内死亡预测指标天内死亡预测指标1.血肿体积（30ml）2.入院 GCS评分（8分）3.幕下出血4.脑室内出血5.年龄 Stroke.2001,32(4):891-7LOGO影响影响ICHICH患者预后最主要的因素患者预后最主要的因素1.血肿体积（30ml）l“乒乓球”大小的血肿 死亡率：40%l“高尔夫球”大小的血肿 死亡率：70%LOGO血肿扩大血肿扩大2h6h2h24hLOGO血肿扩大定义血肿扩大定义v 目前血肿扩大尚无统一的标准。增长量：3ml或6ml或12.5ml 增长比例：26%或33%v IN
4、TERACT2研究采用33%或12.5mlv ATACHII研究采用33%v STOP-QUST研究采用33%或6mlLOGO血肿扩大的时间血肿扩大的时间v 血肿扩大多发生在发病后36h，3h内最常见，6h后相对较少，24h后罕见，部分患者发生时间不明。-Front Neurol.2012 May 25;3:86 -Stroke.1997 Jan;28(1):1-5.壳核出血 丘脑出血 脑叶出血 33%growth in ICH volumeLOGO血肿扩大的机制血肿扩大的机制v 继发出血进入血肿周围组织v 局部缺血a large region of no perfusion surround
5、ing the hematomav 炎症介质凝血酶导致炎症级联反应、IL-6激活，MMP表达，细胞纤维连接蛋白(c-FN)破坏v 多灶性小血管出血v 血管的再次破裂LOGO血肿扩大的临床表现血肿扩大的临床表现v 发病6小时内意识障碍突然或逐渐加重。v 血压持续性升高v 出血呃逆、呕吐、抽搐、烦躁、精神异常等可使得血压、颅内压升高，导致血肿扩大。LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标 预测指标预测指标LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标CTACTA原始图像上的点样征（原始图像上的点样征（Spot SignSpot Sign）DLOGO3 hours(CTA)24 hours 2 h
6、oursCTACTA原始图像上的点样征（原始图像上的点样征（Spot SignSpot Sign）-neurology,2007,68:889-894 血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标LOGOCTACTA原始图像上的点样征（原始图像上的点样征（Spot SignSpot Sign）-Li N et al.Stroke.2011;42:3441-3446 血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标CTA CTA 点样征（点样征（Spot SignSpot Sign）造影剂外渗）造影剂外渗LOGOCTA CTA 点样征（点样征（Spot SignSpot
7、Sign）造影剂外渗）造影剂外渗血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标LOGOCTA CTA 点样征（点样征（Spot SignSpot Sign）造影剂外渗）造影剂外渗血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标造影剂外渗预示血肿扩大及死亡可能造影剂外渗预示血肿扩大及死亡可能AJNR Am.J.Neuroradiol.2008,29,520-525.LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标造影剂外渗系脑出血预后不良的独立危险因素造影剂外渗系脑出血预后不良的独立危险因素Stroke.2011;42:3441-3446LOGO有无造影剂外渗脑出血的预后比较有
8、无造影剂外渗脑出血的预后比较Stroke.2011;42:3441-3446临床预后无造影剂外渗(n=109)造影剂外渗（n=30)p血肿扩大9(8.3%)23(76.6%)0.0001在院死亡4(3.7%)6(20.0%)0.008出院时不良预后76(69.7%)27(90.0%)0.025住院总时间21.711.525.017.90.0063个月死亡8(7.3%)8(26.7%)0.0093个月不良预后46(42.2%)26(86.7%)0.0001LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标Apo EAp
9、o E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大基因多态性预测脑叶出血血肿扩大Brouwers H B et al.Stroke.2012;43:1490-1495LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标Apo EApo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大基因多态性预测脑叶出血血肿扩大Brouwers H B et al.Stroke.2012;43:1490-1495LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标Apo EApo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大基因多态性预测脑叶出血血肿扩大Brouwers H B et al.Stroke.2012;43:1490-1495LOGO血肿扩大的预测指标血
10、肿扩大的预测指标Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿扩大APOE?2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。与?2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标血管损伤和炎症标记物分子预测血肿扩大APOE?2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。与?2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标between admission and 48 hoursSilva Y et al.Stroke.2005;36:86-91 I
11、L-6 TNF-MMP-9 c-Fn LOGO血肿扩大的预测指标血肿扩大的预测指标Silva Y et al.Stroke.2005;36:86-91血肿扩大患者血浆中IL-6、TNF、MMP-9,、c-Fn的浓度明显增高（P0.001）血浆c-Fn是ICH扩大的最主要的预测因素。LOGO血肿扩大的影响因素血肿扩大的影响因素靠近中线部位（丘脑/壳核/脑干）更容易发生血肿扩大类圆形血肿较稳定；三角形/楔形/规则形较不稳定抗凝/溶栓/抗血小板药物的使用；继发性或先天性凝血因子缺乏；血小板数量和功能异常血压 血肿扩大发生率但，血肿周围的缺血性脑损害LOGO脑出血急性期血压的管理脑出血急性期血压的管理
12、双刃剑LOGO脑出血血压干预临床试验脑出血血压干预临床试验试验目标收缩压药物ATACH n=60170-200;140-170;110-140 尼卡地平INTERACTn=400140 mmHg 呋塞米/乌拉地尔/拉贝洛尔/尼卡地平ICH ADAPTn=164150 mmHg 拉贝诺尔肼苯哒嗪LOGO脑出血血压干预临床试验脑出血血压干预临床试验 New Jersey-剂量递增的多中心前瞻性I期临床研究 -Crit Care Med.2010,38:637-48v 研究结论：脑出血降压后血肿扩大、周围水肿及3个月不良预后率低于原来预定水平，但3组无统计学差异。提示脑出血降压治疗是安全的，为后期A
13、TACHII期临床实验奠定基础。LOGO研究设计和期望结果研究设计和期望结果Baseline24 hrsSBP180 mm HgSBP140 mm Hg3 mLOGO脑出血血压干预临床试验脑出血血压干预临床试验澳大利亚乔治中心-随机对照、盲法终点研究 -Stroke.2010,41:307-12v 研究结论：早期强化降压治疗（1h将血压降至140mmHg，维持1w）可以抑制脑出血72h的血肿扩大，但对周围水肿无抑制作用。提示收缩压降低达到130-140mmHg之间对脑出血血肿扩大提供最大保护。LOGO脑出血血压干预临床试验脑出血血压干预临床试验多中心、前瞻性、开放标签、终点设盲、随机对照 -N
14、 Engl J Med 2013;368:2355-65.v 纳入2839例 发病6 h内 ICH伴收缩压150-220 mmHg患者，v 强化治疗组（1 h内收缩压140 mmHg）指南推荐治疗组（血压至低于180 mmHg）v 主要终点为90 d不良结局（即mRS评分为36分的患者）。v 结果：强化降压在降低死亡率及致残率上并没有统计学差异,而在mRS评分上可以观察到统计学差异，提示强化降压治疗患者功能预后改善。LOGOICH ADAPT ICH ADAPT 方案方案Randomization(N=74)Acute ICH-onset within 24 hoursSBP 150 mmHg
15、Primary Endpoint:rCBF measured with CT perfusion 2 hours after randomization Target SBP 180 mmHg LabetalolHydralazine Target SBP 150 mmHg Butcher et al,IJS,2010LOGO脑出血血压干预临床试验脑出血血压干预临床试验Stroke.2014 May;45(5):1292-8v 结果24小时水肿体积：150mmHg组患者(0.110.19mL)与180mmHg组相似(0.090.16mL;P=0.727)。脑血流量（CBF）：水肿区(35.67
16、13.1mL/100 g per minute)较对侧组织显著较低(43.711.7 mL/100 g per minute;P0.0001)。线性回归显示，收缩压改变和血肿周围CBF均与水肿扩大无关。急性期降压对脑灌注和血肿周围水肿无影响，提示这一方法是安全的。LOGO脑出血急性期止血治疗脑出血急性期止血治疗v 识别潜在的凝血异常并尽快纠正！LOGO人凝血酶原复合物人凝血酶原复合物PCCsPCCsv 在华法令相关的脑出血的小鼠模型中，人凝血酶原复合物可快速逆转抗凝会降低出血的体积-J Cereb Blood Flow Metab，2009，29(5)：1015-1021.v 一项回顾性的研究
17、发现，与新鲜冷冻的血浆(FFP)与维生素K(VAK)比较起来，使用 PCC 治疗的患者 24 h 内血肿扩大的发生率和扩大程度是明显降低的-Stroke，2006，37(6)：1465-1470LOGO活化凝血因子活化凝血因子VIIVII（a F VII)a F VII)TF和活化的血小板一般都在受损的血管处表达，提示rFVIIa的作用只局限于小动脉的损伤处，并不激活全身的凝血系统，大大减少全身血栓并发症的发生。LOGOrFarFa在在脑出血治疗中的研究进展脑出血治疗中的研究进展FAST BFAST期试验时间2002-20042005-2007病例数399580 干预（ug/kg）0、40、8
18、0、1600、20、80终点事件血肿扩大临床终点事件 结局 血肿扩大有效减少有效减少 90天死亡率显著降低无显著差异 MRS评分显著改善无显著差异Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke(FAST)LOGOFASTFAST试验的阴性结果原因：试验的阴性结果原因：v 存在潜在而重要的随机化不平衡（混杂因素对安慰剂组有利）v rFa潜在益处被血栓并发症的风险所抵消（急性冠脉综合症和缺血性卒中）v 迟发性的并发症（如院内感染，肾衰，心律失常）可能使研究的目标信号被弱化LOGOrFarFa使用建议使用建议v 利用CTA技术（斑点征）指导止血治疗能够在脑出血早期
19、使一部分人群最大程度受益于rFav 在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，应避免使用rFav 避免大剂量使用rFaLOGOaFVIIaFVII基于基于CTACTA造影剂外渗（点样征）的止血试验造影剂外渗（点样征）的止血试验 SPOTLIGHT（加拿大，2011年-2016年）STOP IT（英国，2010年-2013年）v 6小时之内的病人，通过CTA筛选出点样征阳性的患者，v 再分别给予凝血VII因子或空白对照。v 观察24小时影像学的变化 LOGO氨甲环酸氨甲环酸TICH-1研究-Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases.2014,23(6
20、):13121318LOGO氨甲环酸氨甲环酸TICH-1研究-TA治疗ICH方案可行，但其安全性和有效性有待进一步大规模研究LOGO氨甲环酸氨甲环酸Tranexamic acid for acute primary Intracerebral Haemorrhage-Tranexamic acid for acute primary Intracerebral Haemorrhage-TICH2v 纳入发病8h内自发性脑出血患者 2000例v 随机、安慰剂对照、双盲评价、多中心3期临床实验v 氨甲环酸 Vs.安慰剂v 临床终点LOGO氨甲环酸氨甲环酸STOP-QUSTSTOP-QUST研究研究
21、 基于点样征的止血试验血肿扩大的定义是243h血肿比基线扩大33%或增加6ml Spot Sign Negative CTAAcute ICH 180mmHg或舒张压100mmHg应予以降压，可静脉使用短效药物，目标血压宜在160/90mmHg(III级推荐，C级证据)；v 严密观察血压变化，每隔515分钟进行一次血压监测(III级推荐，C级证据)；v 将急性脑出血患者的收缩压从150mmHg200mmHg快速降至140mmHg很可能是安全的(II级推荐，B级证据)LOGO中国脑出血指南中国脑出血指南v rFVIIa可以限制血肿体积扩大，但可能增加血栓栓塞的风险，临床效果尚不清楚，目前不推荐广泛无选择性使用(I级推荐，A级证据)；v 与新鲜的冰冻血浆（FFP）比较，凝血酶原复合物(PCC)未显示更好的预后，但并发症少，可以作为FFP的替代治疗(II级推荐，B级证据)；LOGO
