1、 进口药品注册证号进口药品注册证号 H20080312 H20080313H20080312 H20080313 生产企业生产企业 Orion Corporation,Orion PharmaOrion Corporation,Orion Pharma经美国先灵葆雅公司授权生产经美国先灵葆雅公司授权生产仅供医学药学专业人士阅读泰道(替莫唑胺)新诊断GBM的标准治疗1仅供医学药学专业人士阅读04-2014-ONCO-1037902-0000仅供医学药学专业人士阅读泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗是新诊断GBM术后一线标准治疗13仅供医学药学专业人士阅读GBM=多形性胶质母细胞瘤1415 La
2、croix Met al.Amultivanata analcic of 416 patients with globlactoma multiforma:prognocic,extent of recection,and curvival.Jnourodurg.2001;05:100-108.16 Villano JL et al.Temozolomide in malignant gliomas:current use and future targets,Canceer chemother pharmacology 2009:64:647-655.手术是GBM的初步治疗15,16不同肿瘤
3、切除范围的中位生存期lGBM患者生存期与肿瘤切除范围密切相关,当肿瘤切除范围达89%时,患者生存期才能显著延长,肿瘤切除范围达98%或以上时,才能获得显著生存收益15。l尽管外科手术技术不断改进，由于受肿瘤浸润性的限制，恶性胶质瘤很难被彻底切除16。仅供医学药学专业人士阅读15研究设计：一项回顾性多中心临床研究，用于确定肿瘤体积对于患者预后的重要性。1980年-1983年，共纳入510例恶性胶质瘤患者（80%为多形性胶质母细胞瘤），所有患者均进行放疗（17.2-60.2Gy）及化疗（卡莫斯汀等）。肿瘤体积通过CT测定，生存率通过log-rank检验。主要研究终点为总生存期。17 Wood JR
4、.Green SB,Shapiro WR.the prognostic importance of tumour size inMalignant gliomas:a computed tomographic study by the TumourCooperative Group.J Clin Oncol.1998;6:338-343.术后残留的肿瘤组织越少，患者生存期越长17仅供医学药学专业人士阅读18 Walker MD,Strike Ta,Sheline GE.An Analysis of dose-effet relationship in the radiotherapy of m
5、alignant gliomas,Int.J.Radiation Oncology Biol Phys.1979:5:1725-173119 Pradoc MD et al.Phaco|Trial of accelerated hyperfractionation with or without difluromethylomithine(DFMO)versus standard fractionated radiotherapy with or without DFMO for newly diagnosed patients with glioblastoma multiforme.Int
6、 J Radiation Oncology Biol.Phys.Vol 49,No.1,pp.71-77,2001.16手术+放疗延长GBM患者生存期18,19术后放疗与未放疗患者生存率曲线l未接受放疗治疗，中位生存期为18周，接受60Gy治疗，中位生存期为42周。手术后接受放疗的患者，中位生存期明显优于未接受放疗的患者18放疗对患者生存获益提高有限，研究显示，与标准分割放疗相比，加速超分割放疗（1.6Gy/d,70.4Gy)并不能延长患者生存期（42周vs41周，P=0.75）19仅供医学药学专业人士阅读20 Medical Research Council Brain Tumour Wor
7、king Party.Randomized trial of procarbazine,lomustine,and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma:a Medical Research Council trial.J Clin Oncol.2001,Vol19,No 2(Jan 15):509-518.l 单独放疗组中位生存期为9.5月，放疗+PCV辅助化疗组中位生存期为10月，两组无显著差异（P=0.5）17研究设计：一项随机双盲临床研究，用于评估PCV辅助化疗治疗GBM的疗效。674例脑胶质瘤患
8、者随机分为单独放疗组及放疗+PCV辅助化疗组。放疗总量为45-60Gy。PCV给药方案：甲基苄肼100mg/m2/d，疗程第1-10天用药，洛莫司汀100mg/m2/d，疗程第1天用药，长春新碱1.5mg/m2/d，疗程第1天用药。每6周为一治疗周期，疗程不超过12周。与单独放疗相比，术后放疗+PCV辅助化疗并不能提高GBM患者生存率20 仅供医学药学专业人士阅读21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblas
9、tomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.lTMZ组中位生存期为18.2月，而NUBC组中位生存期为14.5月，两组差异显著（P=0.019）lTMZ组2年生存率为29.3%优于NUBC组（14.8%）18NUBC=亚硝基脲类药物（卡莫司汀等）与放疗+NUBC相比，放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗显著改善新诊断GBM患者生存率21一项随机开放性临床研究，用于确定泰道辅助化疗的疗效。119例新诊断GBM患者分别接受TMZ辅助化疗和NUBC辅助化疗。TMZ剂量方案，200mg/m2/d，疗程第1-5天用药，
10、每28天为一个周期。NUBC给药方案：卡莫司汀200mg/m2/d，疗程第1天用药，每8周为一个疗程，共6个疗程；或PCV方案：洛莫司汀110mg/m2/d，疗程第1天用药，甲基苄肼60mg/m2/d，疗程第8-21天用药，长春新碱1.4mg/m2/d，疗程第1天用药。每6-8周为一个疗程，共6-8个周期。仅供医学药学专业人士阅读21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol
11、 Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.19泰道辅助化疗组与亚硝脲类辅助化疗组患者3-4度血液学毒性发生情况毒性反应率（%）*放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗不良反应发生率低于放疗+亚硝基脲类药物21l与亚硝脲类药物相比，泰道(替莫唑胺)辅助化疗3-4度血液学毒性的患者比例明显更低仅供医学药学专业人士阅读20l 泰道（替莫唑胺）治疗的总体疗效优于亚硝基脲类药物，临床显著的生存获益持续达24个月l 泰能（替莫唑胺）组24个月的ABI（17%)明显高于局部治疗组（5%）和亚硝基脲类药物组（1%）泰道(替莫唑胺)辅助化疗治疗新诊断GBM患者
12、的生存获益更多2222 Spiegel B.M.R et al.Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma Multiforme.A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-787.各治疗组与安慰组相比的绝对生存获益一项对1996-2006年间发表的16个随机、照研究进行的荟萃分析，用于评估不同化疗药物，如亚硝基脲类，局部治疗药物（卡莫司汀植入膜剂等）以及泰道对新诊断GBM的疗效。该研究共纳入2792例新诊断GBM患者。平均年龄49-59岁，平均随访时间42个月。仅供医学药学专业人士阅读
13、放疗+泰道辅助化疗与泰道同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM患者生存率曲线22与放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存率2323 Sher DJ el et.The added value of concurrently-adminstered temozomide versus adjuvant trmozolomide alone in newly-diagnosedglioblastoma J Neurooncol.2008 May:88(1):43-50 一项开放性临床研究，用于比较泰道同步放化疗+辅助化疗与放疗+泰道辅助化
14、疗治疗新诊断GBM的疗效。共纳入43名患者，放疗剂量为60Gy，泰道同步放化疗阶段剂量为：75mg/m2/d，辅助化疗阶段剂量为150-200mg/m2/d，连续用药5天，每28天为一个疗程，多数患者持续治疗至疾病进展。l与放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著延长患者中位生存期（25.5月vs15.6月）和2年生存率（51%vs36%，P0.05）。仅供医学药学专业人士阅读泰道(替莫唑胺)治疗新诊断GBM EORTC 26981 期临床研究EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织23仅供医学药学专业人士阅读 研究设计（N=573）24 Stupp R et a
15、l.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96总生存率无进展生存率安全性生活质量替莫唑胺同步放化疗辅助化疗随机单独放疗替莫唑胺:75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2/天，第1 5天，每28天重复0610 14 1822 26 30周放疗:每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GYEORTC=欧洲癌症研究和治疗组织24EORTC 26981研究24仅供医学药学专业人士阅读24 Stupp R et a
16、l.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织25EORTC 26981研究24 入选标准：l新诊断、经组织学证实为多形性胶质母细胞瘤l年龄：18-70岁lWHO机体状态评分 2l活检或手术切除肿瘤后6周内进入试验l骨髓、肝肾功能良好l无其他严重基础疾病l亚组分组依据：-年龄-肿瘤切除与活检-机体状态评分（0-1分和 2分）-医疗机构仅供医学药学专业人士阅读24 Stupp R et al.Radiot
17、herapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-99627与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM显著提高患者总生存率24单独放疗与TMZ同步放化疗患者生存率曲线l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM中位生存期14.6月，优于单独放疗组（12.1月），P0.001。l与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM,死亡风险降低37%。仅供医学药学专业人士阅读2825 Stupp R et al
18、.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66.总生存率(%)与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM持续提高患者生存率，5年生存率达9.8%25 仅供医学药学专业人士阅读24 Stupp R et al.Radiotherapy
19、plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-9626与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期24l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗组中位无进展生存期长达6.9月，优于单独放疗组（5月），差异具有统计学意义。仅供医学药学专业人士阅读MGMT启动子甲基化患者总生存率MGMT启动子未甲基化患者总生存率29l 显著提高MGMT启动子甲基化患者的生存率l 显著提高MGMT启动子未甲基化患者的生存率泰道(替莫唑胺)同步放化疗
20、+辅助化疗治疗新诊断GBM，对不同MGMT启动子甲基化状态的患者均有显著疗效25 25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66.仅供医学药学专业人士阅读30患者年龄2年3年4年5年5050-6060-70总生存率（%）时间泰道
21、(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM不同年龄组患者总生存率2525 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66.l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM，60岁以上患者中位生存期达到10.9月，5年生存率
22、达6.6%仅供医学药学专业人士阅读24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-996243224l 研究中TMZ治疗的3-4级血液学毒性反应发生率仅7%21，TMZ的骨髓抑制可预见（一般在开始几个周期的第21-28天），通常早1-2周内迅速恢复，未发现有累积的骨髓抑制l最常见的非血液学不良反应为重度疲劳（TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组与单独放疗组的发生率分别为33%和26%）24TMZ治疗患者的3-4级血
23、液学毒性反应毒性反应TMZ同步放化疗期（n=284）n（%）TMZ辅助化疗期（n=223）n（%）整个研究期（n=284）N(%)白细胞减少7（2）11（5）20（7）中性粒细胞减少12（4）9（4）21（7）血小板减少9（3）24（11）33（2）贫血1（1)2(1)4(1)任何毒性反应19(7)32(14)46(16)*入组至疾病进展后7天泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低24仅供医学药学专业人士阅读3326 Stupp R et al.Health-related quality of life in patients with glioblasto
24、ma:a randomised controlled trial.Lancet Oncol.2005 Dec:6(12):937-44.泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗保证患者生活质量26。一项临床调查研究，对于参加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）随访评估，评估泰道同步放化疗+辅助化疗的疗效及患者的生活质量l泰道同步放化疗+辅助化疗组HRQOL总体评分自基线无显著改变仅供医学药学专业人士阅读l与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期和总生存率，5年生存率达9.8%24,25。l不
25、同MGMT启动子甲基化状态的患者以及不同年龄段的患者均从泰道(替莫唑胺)治疗中获益24。l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低，有效保证患者生活质量24。24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-9625 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide ver
26、sus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised Phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-6635.EORTC 26981研究-小结24-25仅供医学药学专业人士阅读泰道简明处方资料6 泰道中文说明书66 通用名称：替莫唑胺胶囊主要成分：替莫唑胺适应症：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。用法用量：新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：同步放化疗期：口服本
27、品，75mg/m/日，共42天，同时接受化疗（60Gy 分30次）；同步放化疗期 期的本品辅助治疗。辅助治疗期：第一周期的本品剂量是150mg/m/日，共5天，然后停药23天。第2周开始，如果第1周期CTC的非血液学毒性2级（除外脱发，恶心和呕吐），绝对白细胞计数（ANC)1.5*109/L和血小板计数100*109/L，则剂量可增至200mg/m/日.常规治疗后复发成进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者：成人患者：以前曾接受过化疗患者的本品起始剂量是150mg/m/日，共5天。如果下个周期的第1天的ANC)1.5*109/L和血小板计数100*109/L，则第2周剂量增为200mg
28、/m/日。应根据ANC和血小板计数的最低值调整本品的剂量。儿童患者：以前曾接受过化疗3岁或3岁以上的患儿，每28天周期中本品口服起始剂量是150mg/m/日，共5天，如果没有出现毒性，个周期的剂量增至200mg/m/日。治疗可继续到病变出现进展，最多为2年。不良反应：最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱，一般为1级或2级（轻中度),具有自限性，或标准止吐药易于控制。本药引起的骨髓抑制是可以预见的，（一般在开始几个周期的第21-28天），通常在1-2周内迅速恢复，未发现有累积的骨髓抑制。禁忌：对替莫唑胺或达卡巴嗪（DTIC)过敏者禁用。妊娠期和严重骨髓抑制的患者禁用。注意事项：对应接受42天（最多
29、为49天）同步放化疗的患者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。对于严重肝肾功能不全的患者不必降低替莫胺的用量，但应用时需倍加小心。药物相互作用:同时服用苯丙酸，替莫唑胺的清除率轻度降低。替莫唑胺胶囊与其他可导致骨髓抑制的药物联合应用时，骨髓抑制可能加重。包装规格：棕色玻璃瓶装。两种规格：20mg/粒*5粒/瓶和100mg/粒*5粒/瓶。贮藏和有效期：于2c30c保存，有效期36个月。生产企业：Orion Corporation,Orion Pharma 经美国先灵葆雅公司授权生产进口药品注册证号：H20080312 H20080313处方前请参阅完整处方资料 进口药品注册证号进口药品注册证号 H20080312 H20080313H20080312 H20080313 生产企业生产企业 Orion Corporation,Orion PharmaOrion Corporation,Orion Pharma经美国先灵葆雅公司授权生产经美国先灵葆雅公司授权生产仅供医学药学专业人士阅读谢 谢70
