1、1抗心律失常药物治疗进展抗心律失常药物治疗进展中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院戴研戴研 陈柯萍陈柯萍2心律失常药物治疗历史心律失常药物治疗历史n19181918年奎尼丁用于治疗心律失常年奎尼丁用于治疗心律失常n5050年代普鲁卡因酰胺年代普鲁卡因酰胺n6060年代利多卡因、年代利多卡因、受体阻滞剂、维拉帕咪受体阻滞剂、维拉帕咪n7070年代胺碘酮年代胺碘酮n8080年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，类类药物发展达到顶峰药物发展达到顶峰n9090年代年代CASTCAST试验，划时代的里程碑试验，划时代的里程碑n类抗心律失
2、常药类抗心律失常药3心律失常抑制试验心律失常抑制试验（CAST）n目的：观察抑制陈旧性心肌梗死患者的心律失常是否降低目的：观察抑制陈旧性心肌梗死患者的心律失常是否降低死亡率死亡率n23712371例进入开盲筛选阶段，心律失常得到抑制的例进入开盲筛选阶段，心律失常得到抑制的19131913例患例患者进行随机双盲安慰剂对照试验者进行随机双盲安慰剂对照试验n随访：平均随访：平均9.79.7个月个月n心律失常死亡：心律失常死亡：氟卡尼、英卡尼：氟卡尼、英卡尼：4.5%4.5%安慰剂：安慰剂：1.2%1.2%n总死亡率：总死亡率：氟卡尼、英卡尼：氟卡尼、英卡尼：7.7%7.7%安慰剂：安慰剂：3.0%3
3、.0%4心律失常的治疗原则心律失常的治疗原则治疗，否则不需治疗治疗，否则不需治疗5nI IA A 类药物类药物-抑制室性心律失常，但对有器质性心脏病抑制室性心律失常，但对有器质性心脏病的患者禁忌，因为致心律失常的危险增高的患者禁忌，因为致心律失常的危险增高nI IB B类药物类药物-不建议在急性心肌梗死（不建议在急性心肌梗死（nI Ic c 类药物类药物nIIIIII类药物有效，但有明显副作用类药物有效，但有明显副作用67抗心律失常药物的不良反应抗心律失常药物的不良反应胺碘酮胺碘酮8索他洛尔索他洛尔Circulation.1996;94:2535-2541 9n临床必不可少，却远不尽人意临床必
4、不可少，却远不尽人意n效果欠佳效果欠佳n不良反应发生率较高不良反应发生率较高10抗心律失常药物的进展抗心律失常药物的进展n新的抗心律失常药物新的抗心律失常药物uIII类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗u维纳卡兰维纳卡兰11抗心律失常药物的进展抗心律失常药物的进展n新的抗心律失常药物新的抗心律失常药物12治疗房颤的新药治疗房颤的新药13决奈达隆的特点决奈达隆的特点nIII类抗心律失常药物类抗心律失常药物n胺碘酮相似，但不含碘胺碘酮相似，但不含碘（没有甲状腺毒性）（没有甲状腺毒性）Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9C
5、H3SO2NH14决奈达隆：多通道阻滞剂决奈达隆：多通道阻滞剂Kathofer S,et al.Cardiovasc Drug Rev 2005;23:217-30 Wegener FT,et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）15药代动力学特点药代动力学特点n吸收吸收u在健康人体中在健康人体中70%-94%吸收吸收u首过效应：生物利用度首过效应：生物利用度 约约15%u达峰时间达峰时间 3-5 小时小时(4-8 天达稳
6、态天达稳态)16胺碘酮与决奈达隆的比较胺碘酮与决奈达隆的比较17ATHENA:ATHENA:入选和排除标准入选和排除标准Hohnloser SH,J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.入选标准入选标准n阵发性或持续性阵发性或持续性 AF/AFL n年龄年龄 75 岁岁，有或无其他危险因，有或无其他危险因素素n年龄年龄70 岁和岁和 1 危险因素危险因素(高血高血压、糖尿病、既往卒中压、糖尿病、既往卒中/TIA、LA 50 mm、LVEF 0.40)排除标准排除标准n永久性永久性AFn血流动力学不稳定（如反复失代偿血流动力学不稳定（如反复失代偿性心衰
7、）性心衰）n心衰心衰NYHA分级分级IVn心动过缓心动过缓 0.28 sn病窦综合症病窦综合症nGFR 基线基线 10 ml/minn血钾血钾 3.5 mmol/Ln合并其他合并其他AADsn严重疾病，预计生存期有限严重疾病，预计生存期有限n妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期n拒绝或不能签署知情同意书拒绝或不能签署知情同意书 主要终点主要终点:CV 住院或死亡住院或死亡18ATHENA:心血管疾病住院率或死亡心血管疾病住院率或死亡 PlaceboDR 400 mg bidMonths01020405030Cumulative Incidence(%)6121824300Placebo on top of
8、 standard therapy*DR 400 mg bid on top of standard therapy*HR=0.76p0.00124%reductionin relativeriskPatients at risk:Hohnloser SH,N Engl J Med 2009;360:668-78.19ATHENA:全因死亡率全因死亡率Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,N Engl J Med 2009;360:668-78.Months0248106Cumulative Incidence(%)6121824300Placebo
9、on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapyHR=0.84p=0.18Patients at risk:PlaceboDR 400mg bid16%reductionin relativerisk20ATHENA:心血管死亡率心血管死亡率Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,et al.N Engl J Med 2009;360:668-78.Patients at risk:PlaceboDR 400mg bidMonthsCumulative Incidence(
10、%)612182430029%reductionin relativeriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.71p=0.0321ATHENA:心血管疾病住院率心血管疾病住院率Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,N Engl J Med 2009;360:668-78.Patients at risk:PlaceboDR 400mg bidMonthsCumulative Incidence(%)612182
11、430026%reductionin relativeriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.74p0.00122ATHENA：降低卒中发生率：降低卒中发生率n在充分接受包括抗血栓在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动患心房颤动或心房扑动患者中，决奈达隆者中，决奈达隆 与安慰与安慰剂相比可使中风（缺血剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低性或出血性）风险降低34%（中风事件分别为（中风事件分别为46对对70；p
12、=0.027）0123452301227522662220222315981572 618 608 6 42327PlaceboPlaceboDronedaroneMonthsDronedarone0612182430Cummulative Incidence(%)23ANDROMEDA试验设计试验设计n研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率院率和死亡率n多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验n计划入选计划入选1000例收缩性心衰或严重左心室功能例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者不全的住院患者n主要
13、终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点24ANDROMEDA试验方法试验方法n入选了入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者全的住院患者u310例患者服用决奈达隆（例患者服用决奈达隆（400mg bid）u317例服用安慰剂例服用安慰剂n因为安全问题而提前结束因为安全问题而提前结束25ANDROMEDA试验结果试验结果n随访随访2个月时，决奈达隆组的个月时，决奈达隆组的25例患者（例患者（8.1%）死亡，安慰剂组的死亡，安慰剂组的12个患者（个患者（3.8%）死亡）死亡（HR 2.13；95%CI为为1.074.
14、25；P0.03）n决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异两组的主要终点无显著性差异n与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐浓度与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐浓度显著增加显著增加26n在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高奈达隆可使早期死亡率升高n早期死亡率升高的原因尚不清楚早期死亡率升高的原因尚不清楚n该试验有另外三个发现该试验有另外三个发现ANDROMEDA试验结论试验结论27ANDROMEDA:随机分组至死亡的事件随机分组至死亡的事件Cumul
15、ative Incidence03060120150180210Time(days)0.00.10.20.30.40.50.60.70.890240决奈达隆 400 mg bid安慰剂 Analysis up to January 16 th 2003Placebo(n=317)Dronedarone 800 mg(n=310)12Number of patients who died 25Relative risk(relative to placebo)2.395%CI 1.071;4.247Log rank p value0.0271728两个试验的差异两个试验的差异29PALLAS试验
16、试验n目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者，决奈达隆能够降低主要心血管事件n多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验n计划入选10,800例永久性房颤患者，年龄超过65岁，合并心血管危险因素者n主要终点：中风、心梗、体循环栓塞及心血管原因导致死亡的联合终点n结果：入选3632例患者后，试验因药物组心血管事件增加而提前终止30PALLAS试验结果试验结果N Engl J Med 2011;365:2268-7631PALLAS试验结果试验结果32PALLAS试验结果试验结果33决奈达隆小结决奈达隆小结34维纳卡兰的特点维纳卡兰的特点n主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur），具有心房
17、选择性作用和较弱的心室复极化作用n可阻断多种离子通道（K+，Na+通道）n药物浓度与剂量呈线性关系；通过CYP2D6代谢35维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用用n方法：方法：Torp-Pedersen C,et al Int J Cardiol.2011 Nov 21 36维纳卡兰的急性转复作用维纳卡兰的急性转复作用37维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用AJ Camm,et al.Europace 2012,Jan.1938抗心律失常药物的进展抗心律失常药物的进展n新的抗心律失常药物新的抗心律失常药物uIII类抗心律失常药物：主要用
18、于房颤治疗类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗u维纳卡兰维纳卡兰39概概 述述40上游治疗包括哪些？上游治疗包括哪些？n上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物41上游治疗包括哪些？上游治疗包括哪些？n上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物42上游治疗的作用上游治疗的作用n房颤的一级预防，降低房颤新发率房颤的一级预防，降低房颤新发率u有项荟萃分析表明，能够减少有项荟萃分析表明，能够减少房颤发生约房颤发生约u这些益处可能与左室收缩功能减这些益处可能与左室收缩功能减低的改善有关，因为在心衰不明显的病人减少房颤低的改善有关，因为
19、在心衰不明显的病人减少房颤发生的作用不明显发生的作用不明显43ACTIVE I 研究目的研究目的n研究目的：评价厄贝沙坦研究目的：评价厄贝沙坦150-300mg/d对房颤患对房颤患者预防血管事件的作用者预防血管事件的作用n入组标准：入组标准：44ACTIVE I研究方法研究方法n共入组共入组9016例房颤患者，例房颤患者，35个国家参与了此项研个国家参与了此项研究，平均随访究，平均随访4年年n是迄今最大规模的应用是迄今最大规模的应用ACEIARB进行的有关进行的有关房颤的研究房颤的研究n在在ACTIVE A和和ACTIVE W的基础上应用厄贝沙的基础上应用厄贝沙坦每日坦每日150-300mg与
20、安慰剂对照进行的研究，随与安慰剂对照进行的研究，随访接近年访接近年45ACTIVE I 研究结果研究结果n研究终点研究终点u一级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡一级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡u二级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡二级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡因心衰而住院因心衰而住院46n 厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著u降低心衰住院风险降低心衰住院风险14%（P=0.018）u降低卒中、短暂性脑缺血发作（降低卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和非中枢神）和非中枢神经系统（经系统（CNS）栓塞复合终点
21、）栓塞复合终点13%（P=0.024）u减少减少11%的心脑血管事件复发（的心脑血管事件复发（P=0.016）u减少患者心血管病住院次数（减少患者心血管病住院次数（P=0.003）及天数）及天数（P0.001）n患者对厄贝沙坦耐受性良好，其安全性与安慰剂相似患者对厄贝沙坦耐受性良好，其安全性与安慰剂相似ACTIVE I 研究结果研究结果47ACTIVE I 研究结果研究结果48ACTIVE I 研究结果研究结果49ACTIVE I 研究结果研究结果50n患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好的基础上，加用厄贝沙坦仍显著降低心脑血管好的基础上，加用
22、厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件风险事件风险u心衰住院风险降低心衰住院风险降低14%u卒中、卒中、TIA和非和非CNS栓塞复合终点降低栓塞复合终点降低13%u心脑血管事件复发降低心脑血管事件复发降低11u患者因心血管病住院次数和天数减少患者因心血管病住院次数和天数减少n房颤防治的优化策略应多途径、全方位综合管理房颤防治的优化策略应多途径、全方位综合管理ACTIVE I 研究结论研究结论51上游治疗包括哪些？上游治疗包括哪些？n上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物52他汀类药物预防房颤他汀类药物预防房颤n 他汀类药物通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝他汀类药物
23、通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面细胞表面LDL-C受体的表达，可有效降低受体的表达，可有效降低LDL-C，同时减少临床心血管事件的患病率和病死率同时减少临床心血管事件的患病率和病死率n除降脂作用外，他汀类药物对内皮、心肌功能、除降脂作用外，他汀类药物对内皮、心肌功能、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接的作用接的作用53他汀类药物预防房颤的可能机制他汀类药物预防房颤的可能机制n改善内皮功能：内皮功能损伤是房颤原因之一改善内皮功能：内皮功能损伤是房颤原因之一n抗炎作用：炎症是影响房颤发生的重要因素抗炎作用：炎症是影响房颤发生的重要因素n抗
24、氧化作用：氧化应激损伤房颤的发生机制之一抗氧化作用：氧化应激损伤房颤的发生机制之一n神经激素调节：神经体液机制的参与可能会影响房颤神经激素调节：神经体液机制的参与可能会影响房颤的发生率的发生率54他汀类药物预防房颤的临床试验他汀类药物预防房颤的临床试验n目前针对他汀类药物预防房颤的临床研究很少，目前针对他汀类药物预防房颤的临床研究很少，尚无大规模、随机、双盲的临床研究尚无大规模、随机、双盲的临床研究n部分研究结果提示他汀类药物对于房颤有预防部分研究结果提示他汀类药物对于房颤有预防作用，特别是减少房颤复律后复发的作用作用，特别是减少房颤复律后复发的作用55Advancent注册研究注册研究n前瞻
25、性、纵向、多中心、观察性注册研究前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研究n对对25 268例注册登记的左心室收缩功能减退患者例注册登记的左心室收缩功能减退患者进行亚组分析进行亚组分析56Advancent注册研究结果注册研究结果n调脂药物治疗可以显著降低患者的房颤发病率并调脂药物治疗可以显著降低患者的房颤发病率并且其疗效与治疗前患者的血脂水平无关且其疗效与治疗前患者的血脂水平无关u接受及未接受调脂药物治疗的高脂血症患者房接受及未接受调脂药物治疗的高脂血症患者房颤发病率分别为颤发病率分别为25.1%及及32.6%（P0.001）n调脂药物对左心室收缩功能障碍出现房颤风险的调脂药物对左心室收缩功能障碍
26、出现房颤风险的作用，是独立于降脂之外的效应作用，是独立于降脂之外的效应57ARMYDA-3研究研究nARMYDA-3研究：研究：atorvastatin for reduction of myocardialdysrhythmia after cardiac surgery58ARMYDA-3研究方法研究方法n入选标准：术前无入选标准：术前无AF及他汀类治疗史、拟行及他汀类治疗史、拟行心脏手术的患者心脏手术的患者200例，随机分组例，随机分组u阿托伐他汀组阿托伐他汀组101例例u安慰剂组安慰剂组99例例n药物治疗：所有患者均于术前药物治疗：所有患者均于术前1周（周（7日）开始日）开始服用阿托伐
27、他汀每天服用阿托伐他汀每天40mg 或安慰剂或安慰剂n试验终点：房颤发生试验终点：房颤发生59ARMYDA-3研究结果研究结果n与安慰剂比较，阿托伐他汀组术后房颤发生率与安慰剂比较，阿托伐他汀组术后房颤发生率明显下降（明显下降（35%vs.57%，P=0.003），阿托伐），阿托伐他汀治疗使发生房颤的风险降低他汀治疗使发生房颤的风险降低61%（P=0.017）n阿托伐他汀联合阿托伐他汀联合受体阻滞剂治疗可使发生房受体阻滞剂治疗可使发生房颤的风险降低颤的风险降低90%（P0.0001），提示他汀与），提示他汀与受体阻滞剂存在协同作用受体阻滞剂存在协同作用60n理论上理论上u他汀类药物通过抗炎、抗氧化、改善内皮功能和神经他汀类药物通过抗炎、抗氧化、改善内皮功能和神经激素调节等作用影响心脏的电生理、结构、自主神经激素调节等作用影响心脏的电生理、结构、自主神经功能及代谢过程，改善心脏基质，从而消除心律失常功能及代谢过程，改善心脏基质，从而消除心律失常产生的基础，预防房颤发生产生的基础，预防房颤发生他汀类药物预防房颤的小结他汀类药物预防房颤的小结61小小 结结62
