1、抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展吴吴 钢钢AADAAD治疗的现状治疗的现状F应用广泛应用广泛F效果欠佳效果欠佳F副作用大副作用大应用广泛应用广泛F快速型心律失常，除快速型心律失常，除PSVT外，外，AAD仍然是仍然是目前最主要的治疗方式目前最主要的治疗方式F恶性室性心律失常恶性室性心律失常 我国每年约我国每年约50万人猝死万人猝死 2002年年2005年，年，ICD植入仅植入仅618台台F房颤房颤 现有房颤患者约现有房颤患者约800万万 1998年年2005年年，消融治疗仅，消融治疗仅3196例例 2008年，消融治疗仅年，消融治疗仅2733 例例AADAAD效果欠佳效果欠佳S
2、CD-HeFTSCD-HeFTF2521例心衰患者例心衰患者F NYHA分级分级 2-3，LVEF 35%F北美和新西兰北美和新西兰148个中心个中心F关于关于ICD与药物比较的最大样本临床试验与药物比较的最大样本临床试验F平均随访平均随访45 月月All-cause mortality 3 years(%)5 years(%)ICD 17.1 28.9 Amiodarone 24.0 34.1 Placebo 22.3 35.8 All-cause mortalitySCD-HeFTAFFIRMAFFIRM研究研究临床试验临床试验AFFIRMRACESTAF节律控制组节律控制组62.6%38
3、.7%38%频率控制组频率控制组34.6%10%9%AADAAD治疗房颤治疗房颤AADAAD的副作用的副作用CTAFCTAF研究研究患者因副作用停药患者因副作用停药 18%18%服用服用amiodarone amiodarone 11%11%服用服用 sotalol sotalol 或或propafenonepropafenoneAFFIRMAFFIRM研究研究服用服用amiodarone,sotalolamiodarone,sotalol和和 I I类药物的类药物的患者，患者，1 1年内分别有年内分别有12.3%12.3%、11.1%11.1%、28.1%28.1%因副作用停药因副作用停药5
4、 5年后，服用年后，服用amiodarone amiodarone 的患者的患者30%30%以上以上因副作用停药因副作用停药荟萃分析荟萃分析AADAAD副作用副作用AADAAD研究新进展研究新进展F决奈达隆决奈达隆(Dronedarone)FATI-2042(budiodarone)F阿齐利特阿齐利特(Azimilide)FVernakalantFRanolazineFAVE0118决奈达隆决奈达隆F作用特点与胺碘酮相似，抑制作用特点与胺碘酮相似，抑制I INaNa、I Ikrkr和和I IKAchKAch和和I IL-CaL-Ca ，兼具，兼具和和肾上腺能阻滞的肾上腺能阻滞的作用作用F药代动
5、力学特性与胺碘酮明显不同，半衰药代动力学特性与胺碘酮明显不同，半衰期为期为24 h24 h，几乎无组织蓄积，几乎无组织蓄积F化学结构中无碘，无胺碘酮那样对肺脏、化学结构中无碘，无胺碘酮那样对肺脏、甲状腺、肝脏和眼有不良反应甲状腺、肝脏和眼有不良反应ATHENAATHENA研究研究阵发性或持续性阵发性或持续性AFAF且符合下列且符合下列1 1项项l年龄年龄7070岁岁l高血压病高血压病l糖尿病糖尿病l有中风史、有中风史、TIATIA或外周血栓病史或外周血栓病史lLAD50mmLAD50mmlLVEF40%LVEF40%ATHENAATHENA研究研究F共入选共入选46284628例例F决奈达龙组
6、决奈达龙组23012301例，口服决奈达龙例，口服决奈达龙400mg 400mg BIDBIDF对照组对照组23272327例，使用安慰剂例，使用安慰剂F平均随访平均随访21215 5月月F终点：全因死亡终点：全因死亡 因心血管事件或其它原因住院因心血管事件或其它原因住院ATHENAATHENA研究研究决奈达龙降低总体事件发生率决奈达龙降低总体事件发生率ATHENAATHENA研究研究决奈达龙降低心血管原因的死亡率决奈达龙降低心血管原因的死亡率ATHENAATHENA研究研究决奈达龙降低心血管事件导致的住院率决奈达龙降低心血管事件导致的住院率ATHENAATHENA研究研究决奈达龙不降低全因死
7、亡率决奈达龙不降低全因死亡率ATHENAATHENA研究研究决奈达龙与安慰剂比较决奈达龙与安慰剂比较F减少房颤复发率减少房颤复发率F减慢复发房颤患者心室率减慢复发房颤患者心室率F降低心血管原因死亡率降低心血管原因死亡率F降低心血管原因住院率降低心血管原因住院率F不降低全因死亡及非心律失常心源性死亡不降低全因死亡及非心律失常心源性死亡AFAF并心衰并心衰F多中心、随机、双盲、安慰剂对照多中心、随机、双盲、安慰剂对照F计划入选计划入选10001000例，实际入选例，实际入选627627例例F决奈达龙组决奈达龙组310310例，口服决奈达龙例，口服决奈达龙400mg BID400mg BIDF对照组
8、对照组317317例，使用安慰剂例，使用安慰剂F终点：全因死亡或心衰加重住院终点：全因死亡或心衰加重住院 AFAF并心衰并心衰决奈达龙增加全因死亡和因心衰恶化导致的住院率决奈达龙增加全因死亡和因心衰恶化导致的住院率 ATI-2042(Budiodarone)在在2号苯并呋喃上多了一个乙酸乙酯侧链号苯并呋喃上多了一个乙酸乙酯侧链Arya A.Europace,2009,11,458464电生理学作用电生理学作用F动物试验其作用与胺碘酮类似动物试验其作用与胺碘酮类似F阻滞钾、钠、钙通道，延长心房不应期阻滞钾、钠、钙通道，延长心房不应期F心房：延长心房：延长S-A,A-HAS-A,A-HA间期间期F
9、心室：延长心室：延长MAPD90MAPD90和和QTQT间期间期F剂量依赖性心率减慢剂量依赖性心率减慢F半衰期半衰期7hr7hr，数小时内可完全清除，数小时内可完全清除F代谢产物代谢产物ATI2000ATI2000无电生理活性无电生理活性Arya A.Europace,2009,11,458464临床研究临床研究F6 6例植入起搏器的患者例植入起搏器的患者FAFAF负荷负荷1%1%50%50%F以以2 2周为一周期，入选后第周为一周期，入选后第1 1周期为基线状态周期为基线状态F2 2、3 3、4 4、5 5个周期序贯服用个周期序贯服用ATI2042 200mgATI2042 200mg、40
10、0mg400mg、600mg600mg、800mg bid800mg bidF第第6 6周期为洗脱期周期为洗脱期F每个周期回放起搏器数据，分析每个周期回放起搏器数据，分析AFAF负荷情况负荷情况Arya A.Europace,2009,11,458464AFAF发作次数发作次数服药周期发作次数并未减少，略有增多服药周期发作次数并未减少，略有增多Arya A.Europace,2009,11,458464平均发作时间平均发作时间服药周期每次平均发作时间缩短，洗脱期恢复服药周期每次平均发作时间缩短，洗脱期恢复Arya A.Europace,2009,11,458464AFAF负荷负荷服药周期内服药
11、周期内AF负荷减少，洗脱期恢复负荷减少，洗脱期恢复Arya A.Europace,2009,11,458464副作用副作用F各级剂量均没有发现显著的各级剂量均没有发现显著的QTQT及及QTCQTC延长延长（30%30%）FPRPR间期有缩短趋势，洗脱期恢复间期有缩短趋势，洗脱期恢复F无致心律失常作用无致心律失常作用F无甲亢和甲减发生无甲亢和甲减发生F3 3例患者有剂量依赖性甲状腺激素分泌增例患者有剂量依赖性甲状腺激素分泌增加，超出正常范围，停药后恢复正常加，超出正常范围，停药后恢复正常结论结论FATI2042ATI2042可通过缩短可通过缩短AFAF发作时间降低发作时间降低AFAF负荷负荷F半
12、衰期短，比胺碘酮更安全半衰期短，比胺碘酮更安全F仍然有碘沉积导致脏器损害的可能仍然有碘沉积导致脏器损害的可能F需要大样本研究进一步证实其安全性和有需要大样本研究进一步证实其安全性和有效性效性阿齐利特阿齐利特F选择性选择性类抗心律失常药物类抗心律失常药物F阻滞阻滞Iks 和和IkrF可延长左、右心房的动作电位时程和有可延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期效不应期ALIVE ALIVE 研究研究F随机、对照临床试验随机、对照临床试验F近期心梗后左室功能障碍患者近期心梗后左室功能障碍患者F房颤的发生、终止、发作情况房颤的发生、终止、发作情况F3,381 例，其中例，其中93例例AFF阿齐利特组阿
13、齐利特组100mg/d，安慰剂对照，安慰剂对照F心电图随访心电图随访1年年ALIVE ALIVE 研究研究F基线时有基线时有AF的患者，其死亡率显著高于的患者，其死亡率显著高于无无AF患者患者F基线时基线时AF患者，其死亡率在阿齐利特组患者，其死亡率在阿齐利特组与对照组无显著差异与对照组无显著差异FAF患者的转窦率在两组无显著差异患者的转窦率在两组无显著差异F总体窦率维持率，阿齐利特组高总体窦率维持率，阿齐利特组高减轻房颤患者症状减轻房颤患者症状Connolly，2003年年F将房颤的症状（心悸、疲倦、气短、胸将房颤的症状（心悸、疲倦、气短、胸痛、头晕、盗汗）进行量化评分痛、头晕、盗汗）进行量
14、化评分F阿齐利特阿齐利特125mg/d，安慰剂对照，安慰剂对照F阿齐利特可显著改善阿齐利特可显著改善AF患者症状患者症状Connolly SJ.Am Heart J,2003,146:489-93.SVA-4SVA-4研究研究室上性心动过速（室上性心动过速（AF/AFL/PSVTAF/AFL/PSVT）F随机对照研究随机对照研究F422 例例AF/AFL，60 例例 PSVT F阿齐利特组阿齐利特组125mg/天，安慰剂对照天，安慰剂对照F随访随访180天天Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172 SVT复发时间复发时间FAF/AFL 阿齐
15、利特组阿齐利特组38天，安慰剂组天，安慰剂组27天天（P=0.29）FPSVT阿齐利特组阿齐利特组180天，安慰剂组天，安慰剂组135天天（P=0.55）均无显著差异均无显著差异SVA-4SVA-4研究研究Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172 SVA-4SVA-4研究研究F阿齐利特组阿齐利特组 4例非持续性室速（例非持续性室速（1例例Tdp）F阿齐利特组死亡阿齐利特组死亡3例，对照组死亡例，对照组死亡1例例F无症状性无症状性AF/AFL 阿齐利特组阿齐利特组8%对照组对照组11%Page RL.J Cardiovasc Electrop
16、hysiol,2008,19:172 SVA-4SVA-4研究结论研究结论F阿齐利特阿齐利特 125mg/d 125mg/d 不能抑制不能抑制SVTSVT复发复发F症状和复发之间存在不一致性症状和复发之间存在不一致性Page RL.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:172 Vernakalant（Kynapid）F混合性钠混合性钠/钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂F半衰期短，半衰期短，23hrF已被已被FDA批准上市批准上市ACT-I/IIIF随机、安慰剂对照试验随机、安慰剂对照试验FACT-I入选入选396例患者，例患者，ACT-III入选入选285例患者例患者
17、FAF持续时间持续时间3hr-45d不等不等F以以3mgkg静脉滴注静脉滴注10分钟，如在滴注分钟，如在滴注完毕后完毕后15分钟内没有复律，则再给予分钟内没有复律，则再给予2mgkg，在，在10分钟内滴注分钟内滴注 F一级终点：给药一级终点：给药90min后转复窦率后转复窦率结果结果F两项试验两项试验Vernakalant组均有组均有51%转复，安转复，安慰剂组为慰剂组为4%F复律中位时间：复律中位时间：ACT-I-11分钟，分钟，ACT-8分钟分钟F第一次剂量无效者，复律的机会减少一半第一次剂量无效者，复律的机会减少一半F复律与复律与AF持续时间相关持续时间相关 短程短程AF为为78%、71
18、%，长时程，长时程AF仅仅8%-9%ACT-F评价了评价了Vernakalant在在150例冠脉旁路移例冠脉旁路移植术或瓣膜置换术后植术或瓣膜置换术后7 d内发生房颤的患内发生房颤的患者中的复律效果者中的复律效果F所有患者均为短程房颤所有患者均为短程房颤(372h)F结果结果Vernakalant组的转复律为组的转复律为47%，而，而安慰剂组为安慰剂组为12%F平均转复时间为平均转复时间为12 minAVROAVRO研究研究F比较比较AVROAVRO研究结果研究结果F第一个第一个90min内窦性心律的转复率内窦性心律的转复率AVROAVRO研究结果研究结果F在第一个在第一个90min时，时，A
19、VROAVRO研究结论研究结论F转复转复AF，Vernakalant显著优于胺碘酮显著优于胺碘酮副作用副作用F最常见的不良事件是味觉障碍，打喷嚏最常见的不良事件是味觉障碍，打喷嚏，感觉异常，恶心和低血压，感觉异常，恶心和低血压F少见的有室性心律失常少见的有室性心律失常(包括包括QTQT间期改变间期改变及及Tdp)Tdp)，心动过缓及低血压，心动过缓及低血压 使用建议使用建议F应限于应限于AFAF发生的头发生的头4848小时，在这一时间后小时，在这一时间后疗效显著地逐渐减弱疗效显著地逐渐减弱F推荐不应用于下列情况：推荐不应用于下列情况：RanolazineF抗心绞痛药物抗心绞痛药物F心房选择性钠
20、通道阻滞剂，延缓心房晚心房选择性钠通道阻滞剂，延缓心房晚钠电流失活后恢复过程钠电流失活后恢复过程F延长犬肺静脉肌袖的延长犬肺静脉肌袖的ERPERP，致传导延缓甚，致传导延缓甚至阻滞至阻滞Sicouri S.Heart Rhythm,2008,5:1019-1026.Rajamani S.Heart Rhythm,2009,6:16251631.对对LQT3LQT3患者的作用患者的作用FLQT3LQT3是由于是由于SCN5A-KPQSCN5A-KPQ突变导致突变导致F细胞膜除极化过程中存在持续内向钠电细胞膜除极化过程中存在持续内向钠电流致流致QTQT间期延长间期延长F给予给予5 5例患者持续例患
21、者持续RanolazineRanolazine静注静注(前前3 3小小时时45mg/hr 45mg/hr 后后5 5小时小时 90mg/hr)90mg/hr)F观察心电及超声心动图观察心电及超声心动图Moss AJ.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:12891293对对LQT3LQT3患者的作用患者的作用FQTc QTc 显著缩短显著缩短(26(263ms)3ms)F左心室等容舒张期缩短左心室等容舒张期缩短13%13%F二尖瓣二尖瓣E E波速率加快波速率加快25%25%F二尖瓣二尖瓣E E波下降时间减少波下降时间减少22%22%F无副作用无副作用结论：可缩
22、短结论：可缩短QTQT间期，改善舒张功能间期，改善舒张功能Moss AJ.J Cardiovasc Electrophysiol,2008,19:12891293转复房颤转复房颤F18 18 例患者，例患者，1111例新发例新发AFAF，7 7例例PAFPAFF1 1例有器质性心脏病，例有器质性心脏病，2 2例心房扩大例心房扩大F发作发作3 34848小时小时F口服口服Ranolazine 2000mgF1313例转复窦率（例转复窦率（72%72%）F未发现致心律失常作用，无血液动力学障未发现致心律失常作用，无血液动力学障碍、心率过慢及不能耐受碍、心率过慢及不能耐受pill in the po
23、cket？Murdock DK.Indian electrophysio&pacing J,2009,9:260-267AVE0118AVE0118F非选择性非选择性Kv1.5Kv1.5阻滞剂阻滞剂FKCNA5突变突变 Kv1.5 IKurAFF动物试验证实可延长心房动物试验证实可延长心房ERPERP，减少心房快速，减少心房快速刺激诱发的心律失常刺激诱发的心律失常F减少模型动物减少模型动物AFAF诱发率，转复诱发率，转复63%63%的持续性的持续性AFAFF对对QTQT间期无明显影响间期无明显影响F对人体的安全性和有效性还有待进一步证实对人体的安全性和有效性还有待进一步证实Decher N.Mol Pharmacol,2006,70:12041211.非非AADAAD抗心律失常作用抗心律失常作用FACE抑制剂抑制剂FStatinsFOMEGA-3 结语结语F虽然有大量的化合物在筛选和试验之中虽然有大量的化合物在筛选和试验之中F仍然没有研制出效果好、副作用低的药物仍然没有研制出效果好、副作用低的药物乱花渐欲迷人眼乱花渐欲迷人眼前路仍然很漫长前路仍然很漫长谢谢 谢！谢！
