1、抗肿瘤药抗肿瘤药Antineoplastic Agents 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3305.4/10万人和万人和39.5248.7/10万人，万人，发病率逐年上升。发病率逐年上升。n肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。率的首位。n据预测，到据预测，到2020年，中国将有年，中国将有550万新发癌症万新发癌症病例，其中死亡人数将达到病例，其中死亡人数将达到400万。万。恶性肿瘤的治疗恶性肿瘤的治疗肿瘤化疗里程碑肿瘤化疗里程
2、碑1.1946年年Gilman和和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端化疗开端)2.1957年年Amold合成了环磷酰胺合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素年代初进入临床的顺铂和阿霉素 抗肿瘤药抗肿瘤药两大障碍两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强选择性不强,毒性大毒性大耐药性耐药性1.1.骨髓抑制骨髓抑制2.2.胃肠道反应：恶心呕吐胃肠道反应：恶心呕吐3.3.脱发脱发4.4.心脏毒性心脏毒性5.5.肝肾损害肝肾损害6.6.呼吸系统毒性呼吸系统毒性7.7.神经毒性神经毒性8.
3、8.远期毒性远期毒性:不育不育,畸胎畸胎9.9.其他其他分类：根据抗肿瘤作用机制分类：根据抗肿瘤作用机制 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成:影响影响DNA结构与功能结构与功能:干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能（抗有丝分裂）（抗有丝分裂）:调节激素平衡调节激素平衡:抗代谢药抗代谢药 烷化剂烷化剂,抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药,铂类铂类,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素类激素类根据化学结构和来源根据化学结构和来源）药物药物体内形成体内形成 生物大分子生物大分子 （DNA）药物形成药物形成 缺电子中心缺电子中心（亲电性基团）（亲电性基团）富电子大分子富电子大分子共价结合共
4、价结合 DNA 失活失活（烷化）（烷化）致增长快的的细胞致增长快的的细胞抑制、死亡抑制、死亡抗癌作用抗癌作用毒副作用毒副作用作用机制：直接作用于DNA的药物烷化剂分类烷化剂分类-化学结构化学结构NCH2CH2ClCH2CH2ClRSCH2CH2ClCH2CH2ClNCH2CH2ClCH2CH2ClH一、氮芥类（双一、氮芥类（双芥子气芥子气（一）结构（一）结构分类：分类：P182载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。烷基化部分：抗肿瘤活性部分。盐酸氮芥盐酸氮芥n稳定性稳定性 水溶液中很不稳定水溶液中很不稳定氮芥在氮芥在pH 7 p
5、H 7 以上的水溶液将分解失活以上的水溶液将分解失活注射剂的注射剂的pHpH必须保持在必须保持在3.03.05.05.0用药几分钟后就不再有活性形式用药几分钟后就不再有活性形式NRCH2CH2ClCH2CH2ClSOCl2NRCH2CH2OHCH2CH2OHNCH2CH2ClCH2CH2ClR N+CH2CH2CH2ClRH2C N+CH2CH2CH2XRH2CX-NCH2CH2XCH2CH2ClR-Cl-Cl-Y-NCH2CH2XCH2CH2YR（二）作用机制（烷基化历程（二）作用机制（烷基化历程）结论：双分子亲核取代反应（结论：双分子亲核取代反应（SN2）属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较
6、大属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大强强大大慢慢慢慢（三）结构改造（三）结构改造1、N上引入上引入O2、R为芳环为芳环HClNCH2CH2ClCH2CH2ClCH3ON(CH2CH2Cl)2(CH2)3HOOCMechanism 芳香氮芥芳香氮芥NClArClNClArCH2+Cl-氮甲氮甲慢慢NClArClNClArCH2+Cl-NClArXX-NCH2+ArXNYArXCl-Y-慢慢快快快快慢慢X-、Y-：DNA中亲核中心中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）N(CH2CH2Cl)2CH2CHHOOCNH2美法伦美法伦CH2NCHCOOHNHCHO
7、ClCH2CH2ClCH2CH2氮甲氮甲(前药前药)缺点：氨基毒性，不可口服缺点：氨基毒性，不可口服NClClOHNH2ONClClOHNHOOH氮甲与氮甲与DNA中鸟嘌呤交联中鸟嘌呤交联NHNN+NNNHN+NNDNADNANHOHOHOOONH2NH2OHOOO(CH2)3OOHNCH2CH2ClCH2CH2ClP-4、R为杂环：为杂环：环磷酰胺环磷酰胺H2OPNClCH2CH2ClCH2CH2ONOH3 32 21 1【合成】【合成】正常正常正常正常肿瘤组织中肿瘤组织中【代谢代谢】环环 磷磷 酰酰 胺胺4-4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺4-4-酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺醛基代谢物物（醛基代谢
8、物物（开环物，不稳定开环物，不稳定）羧酸代谢物物羧酸代谢物物磷酰氮芥磷酰氮芥 +丙丙 烯烯 醛醛 抗癌活性物抗癌活性物 膀胱毒性显著膀胱毒性显著肝脏肝脏正常组织正常组织 酶酶正常组织正常组织 酶酶肿瘤组织肿瘤组织等摩尔等摩尔细胞毒作用细胞毒作用去甲氮芥去甲氮芥环磷酰胺的代谢途径抗瘤谱抗瘤谱 n用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等n对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效n毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小n一些病人观察到有膀胱毒性一些病人观察到有膀胱毒性n与代谢产物与代谢产
9、物丙烯醛丙烯醛有关有关n须与尿路保护剂须与尿路保护剂美司钠美司钠（2-巯基乙基磺巯基乙基磺酸钠）酸钠）合用合用环磷酰胺类似药物（前药）环磷酰胺类似药物（前药）PSNNNPONNN二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类前药：活性增、毒性减前药：活性增、毒性减OOH2NCH3NOCNH2NHOCH3ODNA-CH3OH2H+e-,EnzymeHetcHO2+OOH2NCH3NNHDNAO2DNAOHOHH2NCH3NNHOHOHH2NCH3NOCNH2NHOOHOHH2NCH3NOCNH2NHOCH3OO-O-H2NCH3NOCNH2NHOCH3OOOH2NCH3NOCNH2NHOCH3O三、甲磺酸酯及卤代
10、多元醇类三、甲磺酸酯及卤代多元醇类*OSCH3OSCH3OOOOSOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+二溴甘露醇二溴甘露醇 二溴卫矛醇二溴卫矛醇H2CCOHCHCORHOROCH2CCCBrCH2HOHCHOH HOHCCH2BrOHHCCBrCH2HOHCOHHHOHCCH2BrHOH卡莫司汀卡莫司汀,卡氮芥卡氮芥CNHNCH2CH2ClClH2CH2CNOOClCH2CH2NNOCNHROClCH2CH2NN OHCNRO+ClCH2CH2+N2+OH-carbamoylationalkylation使使Pr氨甲酰化氨甲酰化ClCH2CH2NNO
11、CNHROCH3CH2NNNH2CH3CH2OOHOHOHOCH3第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物设计原理：代谢拮抗设计原理：代谢拮抗一、嘧啶拮抗物一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物（一）尿嘧啶衍生物n1965年年HNNOHFO5 5ClCH2COCH2CH3OFCH2COCH2CH3OKFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaHCCHCOFOOCH2CH3CH3ONaNaOCCCFOOCH2CH3NNFH3COOHHNNHFOOH3COCNH2NHCH3OHH2OHClO-NNH2OSO3-OFHOH-O-HOHFOHNNOFOSO3-HHSO3-OH-或O-NNH2OHOFH-SO32-
12、FHNNOHOSO3-HHNNOFOHKE+HNNOFOH稳定性稳定性消除消除加成加成氟尿嘧啶的前药（降低毒性）氟尿嘧啶的前药（降低毒性）HNNFOOONNFOOOOHNNFOOONHCH3替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶 卡莫氟卡莫氟 HNNHOOFHNNHOOHFUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸抗瘤谱抗瘤谱（二）胞嘧啶衍生物（二）胞嘧啶衍生物（静脉滴注）1969年年OHOOHNNONH2HO，HCl在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制磷
13、酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶多聚酶及少量掺入及少量掺入DNA，阻止阻止DNA合成，抑制细胞生长。合成，抑制细胞生长。盐酸吉西他滨盐酸吉西他滨 NNONH2OFOHFOHClH.2-脱氧脱氧-2,2-二氟二氟胞苷胞苷盐酸盐（盐酸盐（-异构体）异构体）与阿糖胞苷相比，吉西他滨与阿糖胞苷相比，吉西他滨在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，盐酸吉西他滨，健择，盐酸吉西他滨，健择，1996，美国礼来公司，美国礼来公司二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物NNNNSHHNNNNOHHNNHNNHONH26-MP 次黄嘌呤次黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤2 H2ONNNNSNaSO3Na
14、n巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）NNOHH2NNNNHNHOOOHHOOH三、叶酸拮抗物三、叶酸拮抗物NNNNCH2H2NOHNHCONHCHCH2CH2COOHCOOHNNNNCH2H2NNH2NCH3CONHCHCH2CH2COOHCOOH1234567中毒解救中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）第三节第三节 抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物及其他抗肿瘤药物喜树喜树60 喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱喜树种子和根皮喜树种子和根皮拓扑替康拓扑替康NNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性
15、大6110-羟基喜树碱羟基喜树碱62 鬼臼毒素类鬼臼毒素类 鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼鬼臼依托泊苷依托泊苷OOOOR1H3COOCH3OCH3OOOH3CHOOHR干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合/解聚解聚 长长 春春 碱碱 类类与微管蛋白有高亲和力，与微管蛋白有高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于胞有丝分裂停止于M期。期。促进微管形成并抑制微管解促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于使细胞停止于G2/M期，抑制期，抑制细胞分
16、裂和增殖。细胞分裂和增殖。紫杉醇紫杉醇65 长春花生物碱类长春花生物碱类长春长春(新新)碱碱长春花长春花长春地辛长春地辛NHNOHOCH3ONNR1OR3HOOR2CH3CH3H3CO2 23 31 1紫杉醇紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。卵巢癌和乳腺癌的治疗。紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程NCI称其为过去称其为过去15年中开发的最好的年中开发的最好的抗癌药物抗癌药物20世纪世纪90年代抗肿瘤药的三大成就年代抗肿瘤药的三大成就之一（喜树碱以及维生素之一
17、（喜树碱以及维生素A酸）酸）汤姆森科技桂冠奖汤姆森科技桂冠奖多西他赛多西他赛69 紫杉烷紫杉烷紫杉醇紫杉醇红豆杉红豆杉多西他赛多西他赛（紫杉特尔）（紫杉特尔）OAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO70主要问题：主要问题：(1)(1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂）水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂），生物利用度低；生物利用度低；(2)(2)植物中含量低且生长缓慢（植物中含量低且生长缓慢（20cm20cm粗需粗需100100年），年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300300万美
18、元万美元/公斤）公斤）。解决：解决：1 1、化学修饰，提高利用度；、化学修饰，提高利用度；2 2、生物合成和化学半合成；、生物合成和化学半合成；3 3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。生产紫杉醇。2525 40 40万美元万美元/公斤公斤 71紫杉醇的全合成紫杉醇的全合成全球已报道全球已报道6 6条以上的不同全条以上的不同全合成路线，其中合成路线，其中最短途径需要最短途径需要3737步。步。72紫杉醇类抗肿瘤药构效关系紫杉醇类抗肿瘤药构效关系73卵巢癌卵巢癌 乳腺癌乳腺癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 前列腺癌前列腺癌 宫颈鳞癌宫颈鳞癌 头颈部鳞癌头
19、颈部鳞癌 脑瘤等脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物紫杉醇是广谱抗肿瘤药物1 1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2 2、大多直接作用于、大多直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA，干扰模板功能。，干扰模板功能。3 3、为细胞周期非特异性药物。、为细胞周期非特异性药物。4 4、主要有多肽类和蒽醌类。、主要有多肽类和蒽醌类。二、抗肿瘤抗生素二、抗肿瘤抗生素76A2:X=B2:X=NNCH3H2NNHNHONHNH2NH2OOHHNH2HOCH3HHHOCH3HNHNHHOHOCH3HNSSNXOONHNHOHOHOHOOOHOHOHOOONH
20、2OS+(CH3)2X-NHNHNNH2NHH放线菌素放线菌素D(D(更生霉素更生霉素)链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。两个多肽酯环两个多肽酯环n与母核与母核(吩噁嗪酮吩噁嗪酮)通过羧基与多肽侧链相连通过羧基与多肽侧链相连结合的方式可能是结合的方式可能是n通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNADNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键的碱基对之间，和碱基对形成氢键n肽链侧位于肽链侧位于DNADNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内p486A：正常的：正常的DNA结构结构B：药物嵌入：药物嵌入
21、DNA后引起后引起DNA的形状和长度改变的形状和长度改变C：放线菌素放线菌素 D D嵌入嵌入DNA中的情况，中的情况，AC为母核嵌入为母核嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间，、分别为二个环肽结构，伸入分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内放线菌素放线菌素D嵌入嵌入DNA 中的作用机制中的作用机制 OOOOHOHCH2OHOOHOCH3OHNH2OCH3123456789101112131412345（二）蒽醌类（阿霉素类）（二）蒽醌类（阿霉素类）OOOOHOHCH3OOHOCH3OHNH2OCH3OOOOHOHCH2OHOOHOCH3HONH2OCH3氨基糖氨基糖蒽醌环蒽
22、醌环易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。作用机制作用机制蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系 nChengCheng氏提出氏提出N-O-ON-O-O三角形环状结构为三角形环状结构为药效基团药效基团的假说的假说N-O-O 三角形三角形 米托蒽醌米托蒽醌OHOHOOHNHNNHOHHNOH蓝黑色结晶蓝黑色结晶OOH2NCH3NOCNH2NHOCH3ODNA-CH3OH2H+e-,EnzymeHetcHO2+OOH2NCH3NNHDNAO2DNAOHOHH2NCH3NNHOHOHH2NCH3NOCNH2NHOOHOHH2NCH3NOCN
23、H2NHOCH3OO-O-H2NCH3NOCNH2NHOCH3OOOH2NCH3NOCNH2NHOCH3O三、金属铂配合物三、金属铂配合物PtH3NH3NClCl顺铂顺铂符号：符号：Pt原子量：原子量：195 发现发现错误的联想错误的联想-错误的设想错误的设想错误的实验错误的实验-重要的发现重要的发现稳定性稳定性nCisplatin固体在室温条件下，对光和空气固体在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存不敏感，可长期贮存n加热至加热至170时即转化为反式时即转化为反式溶解度降低，颜色发生变化溶解度降低，颜色发生变化至至270熔融熔融,分解成金属铂分解成金属铂稳定性稳定性-水溶液水溶液 n水解
24、成低聚物水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧无抗肿瘤活性且有剧毒毒n低聚物在低聚物在0.9%0.9%氯化钠溶液中不稳定氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为可迅速完全转化为CisplatinCisplatin临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险制剂制剂作用机理作用机理扰乱扰乱DNA的正常的正常双螺旋结构双螺旋结构使局部变性失活使局部变性失活丧失复制能力丧失复制能力反式铂配合物无此作用反式铂配合物无此作用临床作用临床作用n用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等等n治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物治疗睾丸
25、癌和卵巢癌的一线药物n有协同作用有协同作用与甲氨蝶呤、环磷酰胺等与甲氨蝶呤、环磷酰胺等n无交叉耐药性，并有免疫抑制作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用不足之处不足之处n水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短n有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性神经毒性n抗肿瘤谱窄，有些肿瘤对顺铂天生具有抗肿瘤谱窄，有些肿瘤对顺铂天生具有耐药性耐药性卡铂（卡铂（80年代年代 第二代）第二代）NNOOOPtO又名左旋反式二氨环己烷草酸铂又名左旋反式二氨环己烷草酸铂铂类络合物铂类络合物(1R,2R)-1,2-环己二胺环己二胺-N,N草酸草酸(2-)
26、-O,O合铂合铂奥沙利铂（第三代）奥沙利铂（第三代）【Mechanism】NNOOOPtONNOH2PtOH2+NNOH2PtOOOO H+H+H+抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药的应用趋势 商品名：特罗凯商品名：特罗凯 盐酸厄洛替尼片盐酸厄洛替尼片 中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目 1烷化剂类抗肿瘤药物的结烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（构类型不包括（）2环磷酰胺的毒性较小的原环磷酰胺的毒性较小的原因是（因是（）3阿霉素的主要临床用途为阿霉素的主要临床用途为（）4抗肿瘤药物卡莫司汀属于抗肿瘤药物卡莫司汀属于（）阿霉素的化学结构特征为阿霉素的化学结构特征为6环磷酰胺体
27、外没有活性，在环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。在肿瘤组织体内经代谢而活化。在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢中所生成的具有烷化作用的代谢产物是（产物是（）下列哪个药物不是抗代谢药物下列哪个药物不是抗代谢药物（）下列叙述中哪条不符合环磷酰下列叙述中哪条不符合环磷酰胺（胺（）以下哪些性质与环磷酰胺相符以下哪些性质与环磷酰胺相符（多多 ）以下哪些性质与顺铂相符以下哪些性质与顺铂相符（）3直接作用于直接作用于DNA的抗肿瘤药的抗肿瘤药为（为（）4下列药物中，哪些药物为前下列药物中，哪些药物为前体药物：（体药物：（）5甲氨喋呤具有哪些性质（甲氨喋呤具有哪些性质（）下列药物中哪些是半合成的抗肿下列药物中哪些是半合成的抗肿瘤药物（瘤药物（）下列哪些说法是正确的（下列哪些说法是正确的（）电子等排原理的含义包括电子等排原理的含义包括（）nnnnn
