1、抗真菌药临床应用进展抗真菌药临床应用进展深部真菌病深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和粘膜的真菌引起的感染条件致病性真菌-如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染致病性真菌-如组织包浆液、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行深部真菌病的病原主要分为深部真菌病的病原主要分为发病率上升预后严重病死率高（病死率念珠菌40%，侵袭性曲菌病 50-100%）念珠菌属中非白念珠增多，耐药程度高少见的真菌感染增多-（足跟霉菌属、镰刀菌属等）-治疗 困难诊断困难现有的抗真菌药品种少，疗效
2、不满意，毒性大确诊确诊拟诊拟诊现有的抗真菌药品种少，疗效不满意，毒性大深部真菌感染的临床表现组织病理学检查真菌（+）及/或无菌体液标本（血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等）真菌培养（+）基础疾病深部真菌感染的临床表现一般标本（痰、尿等）真菌培养和镜检特异性真菌血清学检查（如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖）粒减发热，免疫缺陷者化疗抗深部真菌药抗深部真菌药1类别类别通用名通用名给药途径给药途径批准年份批准年份商品名商品名多烯类两性霉素B静脉，口服 1958Fungizone两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec两性霉素B脂质体静脉
3、1997AmBisome抗深部真菌药抗深部真菌药2类别类别通用名通用名给药途径给药途径批准年批准年份份商品名商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类咪唑类咪康唑口服1981Nizoral酮康唑口服1990三唑类氟康唑口服，静脉1992Diflucan伊曲康唑口服，静脉2001Sporanox伏立康唑口服，静脉2000棘白菌素类Caspofungin 静脉Cancidas多烯类多烯类-两性霉素两性霉素B优点优点缺点缺点抗真菌谱广，疗效确切抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长（耐药真菌少，半衰期长（24h）可一日一次用药）可一日一次用药蛋白结合率高蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入
4、脑血药浓度相对较低，不进入脑 脊液，毒性大，不良反应多（即可肝、肾、血液、脊液，毒性大，不良反应多（即可肝、肾、血液、低钾、心脏等）低钾、心脏等）给药需从小剂量递增给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用（曲菌、毛霉菌、皮肤、对某些真菌效差或无作用（曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌）毛发癣菌）抗真菌作用与两性霉素抗真菌作用与两性霉素B相同相同在体内迅速为在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布在肝、脾、肺等组织系统摄取，主要分布在肝、脾、肺等组织肾毒性低肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻某些含脂制剂的即刻反应较轻适应症：深部（系统性）真菌感染适应症：深部（系统性）真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性
5、霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者含脂两性霉素含脂两性霉素B两性霉素两性霉素B及三种含脂类制剂及三种含脂类制剂两性霉素两性霉素B含量含量每日剂量每日剂量两性霉素两性霉素B去氧胆酸盐去氧胆酸盐AmB Fungizone2-7%0.5-1mg/kg两性霉素两性霉素B含脂复合体含脂复合体ABLC Abelcet33%5mg/kg(用5%糖水）两性霉素两性霉素B硫酸胆甾醇酯硫酸胆甾醇酯ABCD Amphotec50%3-6mg/kg两性霉素两性霉素B脂质体脂质体L-AmB AmBisome10%1mg/kg开始-4mg/kg（3-5）（总1-2g）两性霉素两性霉素B B不同制剂的毒性和药代
6、动力学比较不同制剂的毒性和药代动力学比较名称名称去氧胆酸盐去氧胆酸盐两性霉素两性霉素B硫酸硫酸胆甾醇酯胆甾醇酯（ABCD）两性霉素两性霉素B含脂含脂复合体（复合体（ABLC）两性霉素两性霉素B脂质脂质体（体（L-AmB）静滴时及时毒性较高相仿较低肾毒性较低较低较低血峰浓度ug/ml1.1（0.6mg/kg）1.7（5mg/kg）3.1（5mg/kg）83（5mg/kg）分布容积增加增加减少清除增加增加减少剂量（每日，mg/kg）0.7-1.536535滴速2-4h1mg/kg（每h）2.5mg/kg（每h）3060min用前试验剂量需要需要不需不需在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有
7、效率优在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病于曲菌病少数患者中进行前瞻性比较研究，少数患者中进行前瞻性比较研究，ABLC与与L-AmB治疗隐治疗隐脑的剂量为常规制剂的脑的剂量为常规制剂的3-5倍时，疗效与常规制剂相仿倍时，疗效与常规制剂相仿开放实验中用开放实验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较治疗组患者临床治愈率较ABLC和和ABCD高高用用5倍剂量的倍剂量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂三种两性霉素三种两性霉素B含脂制剂的比较（含脂制剂的比较（1）输药
8、后的即刻反应病输药后的即刻反应病L-AmB发生率较发生率较ABLC，ABCD及常及常规制剂低，只有规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验在首次用药时需用小剂量试验输药时间输药时间L-AmB最短（最短（30-60分钟），分钟），ABLC每小时每小时2.5mg/kg，ABCD每小时每小时1mg/kg疗程中仍需监测肝、肾功能疗程中仍需监测肝、肾功能目前含脂制剂尚不宜作为一线药物，仅适用于对两性霉目前含脂制剂尚不宜作为一线药物，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者素常规制剂无效或不能耐受者三种两性霉素三种两性霉素B B含脂制剂的比较（含脂制剂的比较（2 2）氟胞嘧啶氟胞嘧啶优点优点缺点
9、缺点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好对着色真菌、少数曲菌有一定作用对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素与两性霉素B联合有协同作用联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的的5090%不良反应较多（肝、血液、神经）不良反应较多（肝、血液、神经）单用本品易引用耐药性单用本品易引用耐药性抗真菌谱较狭抗真菌谱较狭吡咯类药物吡咯类药物咪唑类咪唑类三唑类三唑类酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑
10、，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药口服吸收差，目前均作为局部用药氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种吡咯类的特点比较三种吡咯类的特点比较酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑抗真菌作用浅部及深部真菌非白念，曲菌大多耐药主要深部真菌非白念，曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径可口服口，静口（静）生物利用度（%）8036（胶囊）55（溶液）半衰期（h）2-822-3515-20蛋白结合率（%）991199.8CSF穿透性（%）1060-801适应症深部、癣病白念，隐脑深部、曲菌（39%-70%）甲癣不能用于尿路感染不良反应肝毒，胃肠道，生殖系肝（轻）肠道胃肠
11、道、肝动物毒性致畸动物致畸，致突变吸收排泄吸收排泄胶囊剂 混悬液注射剂伊曲康唑伊曲康唑不良反应不良反应芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病（两性B无效或不能耐受者），指甲癣，趾甲癣口咽部及时到念珠菌病粒减发热患者经验治疗粒减发热患者经验治疗，余同胶囊剂。本品不适用于尿路感染和脑膜炎患者口服胶囊吸收差（约37%），口服混悬液生物利用度55%，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达30-40h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药,1%，脑脊液内浓度低。胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、肝炎等。与多种药物之间有相互作用。剂量剂量成人每日200-400mg，分2次适应
12、症适应症伊曲康唑口服液伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出1995年年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病批准用于口腔及食道念珠菌病药代参数：口生物利用度药代参数：口生物利用度55 Tmax5h,Cmax 127mg/ml,t1/2 20h,空腹服用吸收快，血浓度高空腹服用吸收快，血浓度高剂量剂量200mg/d,分分12次次7d 对氟康唑耐药菌对氟康唑耐药菌200400mg/d 14d伊曲康唑静脉注射液伊曲康唑静脉注射液 为伊曲康唑用环糊精助溶为伊曲康唑用环糊精助
13、溶 98年批准上市，年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液溶液50ml 静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头，头2天天200mg Bid,此后此后200mg Qd静滴静滴 继以口服继以口服(最好用口服液最好用口服液)200mg Bid 禁忌证肾功能不全，肌酐清除率禁忌证肾功能不全，肌酐清除率1001000.050.05镰刀菌镰刀菌(3)(3)4.04.01001001001001.21.2白念珠菌白念珠菌(263)(263)0.040.040.030.033.53.50.080.08球拟酵母菌球拟酵母菌(94)(94)0.420.421.
14、31.318180.110.11克柔念珠菌克柔念珠菌(31)(31)0.320.320.040.0446460.110.11热带念珠菌热带念珠菌(34)(34)0.030.030.010.011.41.40.030.03新形隐球菌新形隐球菌(179)(179)0.230.230.110.1117.517.50.070.07毛孢子菌毛孢子菌(2)(2)0.090.090.020.022.22.20.090.09发癣菌发癣菌(13)(13)0.320.320.130.132002000.320.32皮炎芽生菌皮炎芽生菌(22)(22)0.080.080.210.2112.412.40.090.09
15、球孢子菌球孢子菌(23)(23)0.090.091.031.037.37.30.270.27组织胞浆菌组织胞浆菌(21)(21)0.130.130.220.229.49.40.100.10申克孢子丝菌申克孢子丝菌(11)(11)4.24.20.870.8799.599.50.930.93几种抗真菌药的体外抗菌作用几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC(MIC9090,mg/L),mg/L)真菌真菌(株数株数)伏立伏立氟康唑氟康唑伊曲伊曲氟胞嘧啶氟胞嘧啶两性两性B B白念珠菌白念珠菌(183)(183)0.1250.12564644 40.50.50.50.5球拟酵母菌球拟酵母菌(12)(12)0.
16、250.2564642 20.250.250.250.25克柔念珠菌克柔念珠菌(11)(11)0.250.2564641 116160.50.5热带念珠菌热带念珠菌(10)(10)0.120.1264642 21 10.250.25近平滑念珠菌近平滑念珠菌(3)(3)0.06-0.50.06-0.50.12-80.12-80.12-20.12-20.3-10.3-10.12-0.12-0.250.25总总 计计(219)(219)0.1250.12564644 41 10.50.5伏立康唑伏立康唑(辉瑞生产辉瑞生产)(1)(1)作用机制抑制真菌细胞膜中的作用机制抑制真菌细胞膜中的14甾醇去甲基
17、酶，因而影响甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成麦角固醇的合成 抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属 某些丝状真菌某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC1ug/ml 口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚亚洲人洲人血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg 在肝中经在肝中经CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代谢代谢 本品不能经透析清除本品不能经透析清除 尿排出尿排出7888(原形原形4
18、0kg 6m/kg(或或400mg)2次，相隔次，相隔12h，继以继以3mg/kg(200mg)q12h 2.5mg%或肌酐或肌酐清除率清除率2mg%胆总管空肠吻合胆总管空肠吻合 手术期间接受手术期间接受40单位血制品单位血制品 移植术后移植术后3天内检测到有真菌定植天内检测到有真菌定植2022-8-12疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过
19、食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿
20、童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）疫苗的发展趋势针对人群：青少年和成年人（之前：婴儿和儿童）。给药方式：皮肤贴剂，通过食用植物的基因工程等。针对疾病：慢性感染生物恐怖袭击（如炭疽，鼠疫，天花）非感染性的人类疾病（如癌症、高血压和自身免疫性疾病）THANK YOU
