1、(single-gene disorders)第三章第三章 单基因病单基因病掌握：单基因遗传病掌握：单基因遗传病 单基因遗传病各种单基因遗传病各种 遗传方式的系谱特点、传递规律及发病风险遗传方式的系谱特点、传递规律及发病风险 的估算方法的估算方法 不完全显性不完全显性 共显性共显性 不规则显性不规则显性 延迟显性、携带者、外显率、表现度、延迟显性、携带者、外显率、表现度、亲缘系数亲缘系数 交叉遗传交叉遗传 遗传背景遗传背景 基因多效性基因多效性 遗传异质性遗传异质性 基因组印记基因组印记 遗传早现遗传早现 限性遗传限性遗传 从性遗传从性遗传 o 单基因遗传：指某种性状的遗传受一对等位基因控制。
2、o 单基因遗传病：指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制。o 它们的遗传方式符合孟德尔定律。从基因的水平看，人类遗传病分为o 单基因遗传病o 多基因遗传病 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病单基因遗传病一 遗传学中几个常用的基本概念第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法同源染色体同源染色体等位基因等位基因性状与相对性状性状与相对性状纯合子与杂合子纯合子与杂合子显性基因显性基因隐性基因隐性基因显性性状显性性状隐性性状隐性性状基因型与表现型基因型与表现型(homologous chromosome)同源染色体同源染色体等位基因等位基因 位于一对位于一对同源染
3、色体同源染色体上的相同位置、控制相对上的相同位置、控制相对 性状的一对基因。性状的一对基因。基因在染色体上的位置称为基因在染色体上的位置称为基因座位基因座位。等位基因(allele)系谱分析系谱分析(pedigree analysis)：第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法二 单基因遗传的研究方法系谱系谱(pedigree)(pedigree)：是指从是指从先证者先证者入手，追溯调查其所有家庭入手，追溯调查其所有家庭 成员（直系和旁系亲属）的成员（直系和旁系亲属）的数目、亲属关系数目、亲属关系及及 某种某种遗传病遗传病（或性状）的（或性状）的分布分布等资料，并按一等资料，并按一 定格式将这些
4、资料绘制成的一个定格式将这些资料绘制成的一个图解图解。先证者：先证者：是指某个家族中临床上是指某个家族中临床上第一个被发现第一个被发现的遗传病患的遗传病患 者或具有某种性状的成员。者或具有某种性状的成员。系谱分析法系谱分析法：根据系谱图，分析疾病根据系谱图，分析疾病传递规律传递规律，确定，确定传递方传递方 式式，以及，以及遗传因素遗传因素的作用的作用,为诊断、治疗和预防为诊断、治疗和预防 同类遗传病提供依据。同类遗传病提供依据。常用系谱符号常用系谱符号一 常染色体显性遗传 第二节 单基因遗传病举例：常染色体显性遗传举例：常染色体显性遗传（一）完全显性(complete dominance)如：
5、短指（趾）症如：短指（趾）症 家族性结肠息肉家族性结肠息肉 并指（趾）症并指（趾）症婚配类型和子代发病风险的估计婚配类型和子代发病风险的估计假设短指的基因为显性基因假设短指的基因为显性基因B B，正常指为隐性基因，正常指为隐性基因b b，则患者基因型应为则患者基因型应为BBBB或或BbBb。但实际上。但实际上绝大多数短指症绝大多数短指症的基因型为的基因型为BbBb。原因原因:只有当父母都是短指症患者时，才有可能生出只有当父母都是短指症患者时，才有可能生出BBBB型型子女，而这种子女，而这种婚配机会在实际生活中很少婚配机会在实际生活中很少。ADAD致病基因在群体中的频率致病基因在群体中的频率(p
6、)(p)很低很低，约为，约为1/1001/1001/1 000;BB1/1 000;BB的频率的频率(p(p2 2)则更低。则更低。显性纯合子致死显性纯合子致死。故绝大多数短指症患者为故绝大多数短指症患者为BbBb。例例:短指症短指症 AaAaaaaAaaaaAaaaAaAaAaAAAAaaAaaa一例并指症的系谱o 男女患病的机会均等。男女患病的机会均等。o 患者的双亲中必有一个为患者，且多为杂合子。患者的双亲中必有一个为患者，且多为杂合子。o 患者的同胞、子女中约有患者的同胞、子女中约有1/21/2的发病风险。的发病风险。o 系谱中，可见本病的连续传递。系谱中，可见本病的连续传递。o（5
7、5）双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。因突变）。(semidominance)。(incomplete dominance)由于某些因素的影响，由于某些因素的影响，杂合子杂合子显性致病基因的作用没显性致病基因的作用没能表达，或在表达的前提下，不同个体表达的程度有差异能表达，或在表达的前提下，不同个体表达的程度有差异的现象。的现象。(irregular dominance)1010名杂合体（名杂合体（AaAa）中）中（1 1）均表现）均表现A A的表型的表型外显率为外显率为100%100%完全外显完全外显（2 2）8 8名表现名表现
8、A A的表型的表型外显率外显率80%80%不完全外显或外显不全不完全外显或外显不全完全外显：外显率完全外显：外显率100%100%；不完全外显：外显率不完全外显：外显率100%100%；一般为；一般为70708080；完全不外显：外显率为。完全不外显：外显率为。例：轴后型例：轴后型多指症多指症一例轴后型多指的系谱一例轴后型多指的系谱 （P30 P30 图图4-54-5）未外显未外显 显现，显现，致病基因来源于谁？致病基因来源于谁？1212341234123453未发病，未发病，其子女患多其子女患多指症的可能指症的可能性为多少？性为多少？答：答：1/2例：例：指关节僵直症（指关节僵直症（ADAD
9、）外显率为外显率为7575 杂合子与正常人结婚后生下患者的可能性是（杂合子与正常人结婚后生下患者的可能性是（）A.1 B.1/8 C.1/4 D.3/8 E.1/2 F.1/4A.1 B.1/8 C.1/4 D.3/8 E.1/2 F.1/4D表现度表现度：具有特定基因型（：具有特定基因型（AaAa）而又表现出该基因型所控制）而又表现出该基因型所控制的性状的个体，对于该性状的表现程度，即个体间基因表达的性状的个体，对于该性状的表现程度，即个体间基因表达的变化程度。的变化程度。v例例:多指是由显性基因多指是由显性基因(A)(A)控制的，带有一个有害基控制的，带有一个有害基因因(A)(A)的人都会
10、出现多指，但多出的这一手指有的很的人都会出现多指，但多出的这一手指有的很长，有的很短，甚至有的仅有一个小小突起，表明长，有的很短，甚至有的仅有一个小小突起，表明都有一定的表型效应，但变异程度不同。都有一定的表型效应，但变异程度不同。湖南某福利院收养的弃婴湖南某福利院收养的弃婴外显率与表现度外显率与表现度外显率：外显率：杂合子致病基因有无表现，杂合子致病基因有无表现，基因表基因表 达与否达与否；质质的概念；的概念；表现度：表现度：杂合子致病基因表现程度有差异，杂合子致病基因表现程度有差异，在表达的前提下在表达的前提下，表现程度有轻重，表现程度有轻重 的差异；的差异；量量的概念。的概念。为什么会出
11、现不规则显性呢？为什么会出现不规则显性呢？遗传背景：等位基因、非等位基因，如修饰基因遗传背景：等位基因、非等位基因，如修饰基因 可增强或减可增强或减 弱主基因的作用弱主基因的作用环境因素：细胞内环境环境因素：细胞内环境 如如 PHPH值、金属离子、温度等值、金属离子、温度等 细胞外环境细胞外环境 如如 阳光、温度等阳光、温度等(codominance)ABO ABO血型的基因已定位于血型的基因已定位于9q349q34，在这一座位上，由，在这一座位上，由I IA A、I IB B、i i组成复等位基因，其中组成复等位基因，其中I IA A、I IB B对对i i为显性为显性，I IA A、I I
12、B B共显性。共显性。人类人类ABOABO血型决定于一组血型决定于一组复等位基因复等位基因。复等位基因复等位基因：是指一对基因座位上在群体中有三个或是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，是基因突变多向性的表现。是基因突变多向性的表现。根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。例：例：父亲为
13、父亲为A A型血，母亲为型血，母亲为ABAB型血，其子女中可型血，其子女中可能出现的血型是？不可能出现的血型？能出现的血型是？不可能出现的血型？见书见书P31 P31 表表4-14-1要求：要求：根据亲本的血型，能判断出子代可能的血型根据亲本的血型，能判断出子代可能的血型。指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。的作用才表达出来。此病致病基因位于此病致病基因位于6p21-256p21-25，杂合子（，杂合子（AaAa）在）在3030岁岁以前，
14、一般并无临床症状，以前，一般并无临床症状，35-4035-40岁以后才逐渐发岁以后才逐渐发病。病。(delayed dominant inheritance)控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-221-22号号上，其性质是上，其性质是的，这种遗传方式称为常染色的，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（体隐性遗传（）。）。显性纯合子显性纯合子 杂合子杂合子 隐性纯合子隐性纯合子 AA Aa aa AA Aa aa 正常个体正常个体 携带者携带者 患者患者这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者携带者AaAaAaAA
15、AAaaAaaaAaAaAAAAAAaAAAAa男女患病的机会均等男女患病的机会均等。系谱中患者的分布往往是系谱中患者的分布往往是散发散发的，呈的，呈隔代传递隔代传递，有时，有时 在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带 者，者，此时出生患儿的可能性约占此时出生患儿的可能性约占1/41/4，患儿的正常同，患儿的正常同 胞中有胞中有2/32/3 的可能性为携带者。的可能性为携带者。近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲 婚配
16、者高得多，婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往这是由于他们来自共同的祖先，往往 具有某种共同的基因具有某种共同的基因(1)(1)患者同胞的发病比例偏高的问题？患者同胞的发病比例偏高的问题？1 1）近亲近亲：3 3）血亲：血亲：在遗传学上的含意是指具有或多或少有在遗传学上的含意是指具有或多或少有 共同遗传基础的个体（或具有共同的祖先）。共同遗传基础的个体（或具有共同的祖先）。4）直系血亲：直系血亲：指父母与子女，祖父母、外祖父指父母与子女，祖父母、外祖父 母与孙子女、外孙子女。母与孙子女、外孙子女。5）旁系血亲：旁系血亲：指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以 及叔、
17、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他们都有三及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他们都有三 代以内的共同长辈。代以内的共同长辈。近亲婚配相关概念近亲婚配相关概念(2)为什么近亲结婚子女中的发病率高7 7）血亲和姻亲：血亲和姻亲：血亲不等于血亲不等于姻姻亲。亲。如：如：哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血亲。哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血亲。嫂、嫂、姐夫、弟媳、妹夫是亲属。姐夫、弟媳、妹夫是亲属。又如：又如：姑妈、姨妈、舅舅、叔伯是血亲。姑妈、姨妈、舅舅、叔伯是血亲。姑父、姨父、舅妈、婶婶是亲属姑父、姨父、舅妈、婶婶是亲属亲属级别亲属级别(2)为什么近亲结婚子女中的发病率高近亲婚配与随机婚配的比较（见书近亲婚配与随机婚配
18、的比较（见书 p40-41p40-41）1 1和和2 2都是携带者：都是携带者：2 2和和4 4是携带者的可能性均为是携带者的可能性均为2/32/3。1 1和和2 2是携带者的可能性均为是携带者的可能性均为2/32/31/2=1/31/2=1/3。1 1发病的可能性为：发病的可能性为：1/31/31/31/31/4=1/361/4=1/36。家庭有家庭有ARAR病患者病患者：近亲婚配：近亲婚配：设群体中该病：设群体中该病：致病基因频率为致病基因频率为0.010.01 正常基因频率则为：正常基因频率则为：1-0.01=0.991-0.01=0.99携带者频率为：携带者频率为：2 20.010.0
19、10.99=0.01980.99=0.0198，约，约1/50 1/50 子女的发病风险：子女的发病风险：1/501/501/31/31/4=1/600 1/4=1/600 相对风险：相对风险：(1/36)(1/36)(1/600)17(1/600)17随机婚配随机婚配家庭有家庭有ARAR病患者病患者：概念：一些遗传性状的概念：一些遗传性状的基因基因位于位于性染色体性染色体（XYXY）上，这些）上，这些基因基因在上下代之间在上下代之间随着性随着性（X/YX/Y）染色体）染色体而而传递传递。包括包括 X X连锁遗传连锁遗传 Y Y连锁遗传。连锁遗传。交叉遗传：（交叉遗传：（criss-cross
20、 inheritance）X X连锁基因的遗传，连锁基因的遗传，男性男性的的X X连锁基因只能随连锁基因只能随X X染染 色体从色体从母亲母亲传来，将来只能传给传来，将来只能传给女儿女儿，不可能传递，不可能传递给儿子。给儿子。X X连锁显性遗传连锁显性遗传X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传X X连锁遗传连锁遗传返返回回此类疾病目前已知不足此类疾病目前已知不足2020种。种。概念概念：X X染色体染色体上的上的显性基因显性基因所控制的性状或疾病所控制的性状或疾病 的遗传的遗传 X X连锁显性遗传（病）连锁显性遗传（病）男性：男性：XY;XY;只有只有1 1条条X X染色体，致病基因只有染色体，致病基
21、因只有1 1个，个，X XA AY Y患病；患病；-半合子半合子 女性：女性：XXXX；2 2条条X X染色体，染色体，X XA AX XA A：患者，很少：患者，很少 三种基因型三种基因型 X XA AX Xa a：大多数患者：大多数患者 X Xa aX Xa a：正常：正常肠对钙、磷的吸收不良。肠对钙、磷的吸收不良。遗传学病因：遗传学病因：XDXD病，致病基因位于病，致病基因位于Xp22Xp22 抗维生素D性佝偻病XaYXaYXAXaXAXAXaXAYXaXaXaXaY1/41/41 :1 :1 :11 :1 :1 :11/41/41/41/41/41/4XAYXAYXaXaXaXAXaX
22、aYXaXAXaXaY1 1 :1:12/42/42/42/4人群中女患者多于男患者，但女患人群中女患者多于男患者，但女患 者病情较男患者轻；者病情较男患者轻；男患者的母亲是患者，女患者的双男患者的母亲是患者，女患者的双 亲之一是患者；亲之一是患者；男患者的女儿都患病，儿子都正男患者的女儿都患病，儿子都正 常，女患者的子女常，女患者的子女1/21/2患病；患病；系谱中常可看到连续传递现象，系谱中常可看到连续传递现象，这点与这点与ADAD遗传一致。遗传一致。男性：男性：XY;XY;只有只有1 1条条X X染色体，染色体，致病基因只有致病基因只有1 1个，个，X Xh hY Y患病；患病；女性：女
23、性：XXXX；2 2条条X X染色体，染色体，X XH HX XH H：正常：正常 三种基因组合三种基因组合 X XH HX Xh h：携带者：携带者 X Xh hX Xh h：患者：患者 男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。皇家病o1840年2月，21岁的维多利亚女王和她的表哥(舅舅的儿子)阿尔伯特结婚，他们一共生下了9个孩子，四男五女，4个男孩子有3个患有遗传病-血友病，女孩子也是血友病基因的携带者。o她的3位王子都是两岁左右发病。这是一种稍有碰撞即出血不止的疾病。当时的医学界对此毫无办法，连最高明
24、的医生也束手无策，结果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康聪明，于是不少国家的王子都前来求婚。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，所以当时把血友病称为皇室病。例例1 1：血友病：血友病 Gower征）GowerGower征：征：例3 红绿色盲o 见书p35-36XAYXAYXAXaXAXAXAXAYXaXAXaXaY1/41/41 :1 :1 :1 :1 :11 :11/41/41/41/41/41/4XaYXaYXAXAXAXAXaXAYXAXAXaXAY1 :11 :12/42/42/42/4
25、双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发 病；儿子的致病基因来自于携带者母亲；病；儿子的致病基因来自于携带者母亲；男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外 甥等也有可能是患者甥等也有可能是患者(Y-linked inheritance)系谱特点系谱特点：（1 1）家族中只有男性患病；）家族中只有男性患病；（2 2）呈连续遗传。）呈连续遗传。一、遗传异质性（多因一效）一、遗传异质性（多因一效）二、基因多效性（一因多效）二、基因多效性（一因多效）三、基因组印记三、基因组印记四、限性遗传四、限性遗传五、从性遗传五、从性遗传六、表型模拟（拟表型）
26、六、表型模拟（拟表型）七、七、X X染色体失活染色体失活等位基因异质性等位基因异质性位点（基因座）异质性位点（基因座）异质性一一 遗传异质性（遗传异质性（genetic heterogeneity）（多因一效）（多因一效）概念：概念：指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一效。指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一效。分为分为 概念概念：指同一基因位点发生不同的突变，导致同一类疾病的指同一基因位点发生不同的突变，导致同一类疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差异较大；不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差异较大；遗传方式可能是显性，也可能是隐性。遗传方式可能是显
27、性，也可能是隐性。多因一效多因一效 例如例如：珠蛋白基因突变（点突变、移码突变等）导致地珠蛋白基因突变（点突变、移码突变等）导致地 中海贫血中海贫血 127127谷氨酰胺谷氨酰胺脯氨酸，脯氨酸，-Houston-Houston-地中海贫血，地中海贫血，ADAD 26 26谷氨酸谷氨酸赖氨酸，赖氨酸，-E-E-地中海贫血地中海贫血,AR,AR1.1.等位基因异质性等位基因异质性o 概念：概念：指不同基因座上的突变作用于同一器官发指不同基因座上的突变作用于同一器官发育，产生相同或相似的表型效应。育，产生相同或相似的表型效应。多因一效多因一效2.位点（基因座）异质性位点（基因座）异质性例：例：先天性
28、聋哑先天性聋哑 多对基因控制多对基因控制 ADAD：6个基因座位个基因座位 病因病因 ARAR：XRXR：4个基因座位个基因座位I型：型：35个基因座位个基因座位 II型：型：6个基因座位个基因座位引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座不同基因座致病致病基因的纯合子。基因的纯合子。(pleiotropy)一因多效一因多效 个体发育过程中，很多生理生化过程都是相个体发育过程中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。一个或一对基因异常常互联系、相互依赖的。一个或一对基因异常常常会常会直接影响以直接影响以该基因为主的生化过程该基因为主的生化过程，同时，
29、同时也影响与也影响与之之有联系的其它生化过程有联系的其它生化过程，引起，引起一系一系列的生化代谢及组织结构的异常，从而呈现出列的生化代谢及组织结构的异常，从而呈现出疾病的多种表现。疾病的多种表现。o 半乳糖血症（半乳糖血症（ARAR病）：病）：o 由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。含量升高。初级效应初级效应o 表现为：肝功能损伤、智力低下、白内障（多表现为：肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。种生物学效应）。次级效应次级效应 三 遗传印记（genetic imprinting）o 概念概念 来自父母双方的同源染色体或等位基因，
30、表现出来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现出功能上的差异，传给子女时可形成不同的表型的现象。功能上的差异，传给子女时可形成不同的表型的现象。又称又称 基因组印记基因组印记，或亲代印记亲代印记o 如如 HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病 ：致病基因经母亲传递，子女与母亲的发病年龄相致病基因经母亲传递，子女与母亲的发病年龄相 似；经父亲传递，则子女比父亲年龄提前。似；经父亲传递，则子女比父亲年龄提前。HuntingtonHuntington舞蹈病的遗传印记现象舞蹈病的遗传印记现象四四 限性遗传（限性遗传（sex-limited inheritance）o 概念概念 指位于指位
31、于常染色体常染色体上的某些基因上的某些基因(显性或隐性显性或隐性)的表的表达受性别的限制，只能在一种性别表达，在另一性别完达受性别的限制，只能在一种性别表达，在另一性别完全不表达。全不表达。o 如：如：子宫阴道积水子宫阴道积水 属于属于ARAR，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，但可向后代传递该基因基因但不能表现相应性状，但可向后代传递该基因。五五 从性遗传（从性遗传（sex-influenced inhertance;sex-conditioned inhertance）o 概念：概念：指位于指位于常染色体常染色体上的基因在不同
32、性别有不同的表上的基因在不同性别有不同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异。达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异。o 如：如：秃顶秃顶 属于属于ADAD，男性，男性 女性女性o 杂合子男性（杂合子男性（BbBb）秃顶；秃顶；杂合子女性（杂合子女性（BbBb）头发稀疏或不表现秃顶；头发稀疏或不表现秃顶；与雄激素的作用有关。与雄激素的作用有关。概念：概念：环境因素所引起的表型与由基因突变所产生的环境因素所引起的表型与由基因突变所产生的 表型相同或相似的现象，也称拟表型。表型相同或相似的现象，也称拟表型。模拟的表型是不遗传的模拟的表型是不遗传的。2.2.海豹肢畸形海豹肢畸形 表型模拟表型模拟(phenocopyphenocopy)或或 对于女性来说，两条对于女性来说，两条X X染色体存在嵌合现象。染色体存在嵌合现象。某一某一XRXR病携带者，如果失活的恰好是带有正常基因病携带者，如果失活的恰好是带有正常基因的的X X染色体，而带有隐性致病基因的那条染色体恰染色体，而带有隐性致病基因的那条染色体恰好有活性，则该女性会表现出或多或少的临床症状。好有活性，则该女性会表现出或多或少的临床症状。七七 X X染色体失活染色体失活
