1、第三章临床药代动力学与给药方案温州医学院药理教研室 周红宇第1页，共108页。第一节临床药代动力学基本概念v是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和 排泄过程的一门科学 v药物的体内过程是随时间变化的动态过程。v与数学紧密结合的新兴学科 v是用数学的方法定量描述药物体内动态规律的学科。（clinical pharmacokinetics）第2页，共108页。血液循环结合型 游离型用药部位吸收肝脏等肾脏等 组织分布代谢排泄一、速率过程与速率常数 (rate proce)（rate constant)转运与转化第3页，共108页。v1.一级动力学过程（first order kinetics
2、)v2.零级动力学过程（zero order kinetics）v3.非线性动力学过程（nonlinear kinetics process)Michaelis-Menten公式dc/dtC?第4页，共108页。1.一级动力学过程（first order kinetics)v 药物的吸收、分布和消除是以被动扩散（简单扩散）的方式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜两侧的浓度差越大，转运速率越快.v微分方程：dC/dt-KC 1 ：一级速率常数，单位：h-1v一级消除微分式:dC/dt-eCv v 将上式积分：Ct=C0 e-ke tv 取自然对数：InCt=InC0-ketv
3、 换成常用对数：LogCt=logC0-ke t/2.303式中e表示消除速率常数 dc/dtc lnCtt-ke第5页，共108页。一级动力学特点：一级动力学特点：（1）消除速率与血药浓度成正比，）消除速率与血药浓度成正比，ke为消除速率常数。为消除速率常数。（2）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。线关系。药-时曲线 对数药-时曲线CTlogCT第6页，共108页。当Ct=1/2C0时，t为药物半衰期（t）t=Log(C0/Ct)2.303/Ke =Log2 2.303/Ke =0.693/Ke （3）恒比消除：）恒比消除：lnC1
4、=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2=ke(t2 t1)lnC1/C2=ke(t2 t1)（4）半衰期恒定，不随初浓度而改变。半衰期恒定，不随初浓度而改变。第7页，共108页。v消除速率常数与半衰期 t =0.693/Kev单位：h-1 v意义：药物体内瞬时转运的分数。不表示单位时间内转运的实际药量；也不表示单位时间转运体内药物的分数 例：Ke=0.5 h-1 (T1/2=0.693/k=1.39 h)表示：1 h转运体内药量50%吗？1.39 h转运体内药量50%吗？1h后体内尚存药量多少（%）？(按Ct=C0 e-k t计算1h后体内尚存60.7%)一级速率
5、常数（Ke）第8页，共108页。2.零级动力学过程（zero order kinetics）v 药物的吸收、分布和消除都是以主动转运或易化扩散的方式跨膜转运的，达到饱和时药物的转运速率与生物膜两侧的浓度差无关；v其微分式为：-dC/dt=KC0 v积分得：Ct=C0-Kt,第9页，共108页。零级动力学特点单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）2.血药浓度与时间呈直线关系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化t1/2=0.5C0/第10页，共108页。零级动力学药-时曲线v药-时曲线v药-时半对数曲线CTlogCT第11页，共108页。
6、v药物的降解受酶活力限制；转运的载体接近饱和。v由零级过渡到一级过程。v包括了零级和一级的混合形式。第12页，共108页。Michaelis-Menten动力学药时曲线曲线的零级动力学部分曲线的一级动力学部分一级动力学logCT 低浓度高浓度非线性部分第13页，共108页。当 C Km时，Km 可忽略不计，ds/dt=Vmax ds/dt=K 例：酒当 KmC时，C 可忽略不计，dC VmC =dt Kmds/dt=KCdC VmC =dt KmCMichaelis-Menten公式：第14页，共108页。二、血药浓度二、血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)v以血浆药物浓度(简称血
7、药浓度)为纵坐标,时间为横坐标,绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。v坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve)v代表被吸收入血的总药量 v是药物生物利用度的主要决定因素 第15页，共108页。v积分法AUC=A/+B/00 =-C0e-K et/Ke =0-(-C0/Ke)=C0/Ke0第16页，共108页。v梯形法 v1.将AUC划分成若干个小梯形v2.计算和相加每一个梯形面积v3.再加上 Cn/Ke,Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数。计算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn
8、/e CTT1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn第17页，共108页。三、房室模型三、房室模型(compartment model)v模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型。v将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室(compartment)。v这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的，代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库”。v只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。第18页，共108页。室的划分*按动力学特点分为若干室。*只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常
9、数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。*与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。第19页，共108页。封闭系统与开放系统封闭系统：药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。开放系统：药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排泄或转化着，称为开放系统。第20页，共108页。一室模型 v最简单的药物代谢动力学模型 v假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中v机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 v实际上这种情况比较少 第21页，共108页。DKaDDDDkel一房室模型示意图
10、v 第22页，共108页。一房室模型药时曲线（静脉给药）v CTlogCT第23页，共108页。一房室模型的药时曲线（血管外给药）v logCT第24页，共108页。二室模型 v静注时药时半对数曲线由二段不同的直线构成的。v包括中央室和周边室v中央室:药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。v周边室:指一般血液供应较少，药物不易进入的组织。第25页，共108页。v二室模型中央室周边室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回第26页，共108页。二房室模型药时曲线v静脉给药v血管外给药 logCTlogCTCt=A e-t+Be-t第27页，共108页。第28页，共108页。V
11、1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型三室模型第29页，共108页。V1V2V3K21K12K13K31K10Ka第30页，共108页。四、表观分布容积四、表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值。Vd=Dt/Ct (单位:L/kg)70kg：血浆血浆3L细胞间液细胞间液9L细胞内液细胞内液28L血液以外的水分血液以外的水分37L第31页，共108页。Vd的生理意义及应用 v 估算血容量及体液量：例如：依文氏蓝算得总的血容量。安替比林其分布容积应是体重的60/100。v 反映药物分布的广泛性与
12、组织结合的程度 酸性药物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结合力高,不易进入组织,其Vd值常较小,约为0.150.3L/kg;碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较低,Vd值常超过体液总量(0.6L/kg)。地高辛的Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。药物具有大的分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。v 根据药物分布容积调整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表面积成正比,固用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些药物(如抗癌药物)尤为必要。第32页，共108页。五、半衰期五、半衰期(half-life time
13、,t1/2,t0.5,t50%)v生物半衰期(biologic half-life):药物效应下降一半所需的时间 v血浆半衰期(plasma half-life):药物的血浆浓度下降一半所需的时间 药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期 v消除半衰期:消除相血浆药物浓度降低一半的时间,可以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径的消除)v一级动力学消除，t 为常数。t 1/2=0.693/k；t 1/2=0.693/第33页，共108页。意义意义药物分类的依据。反映药物消除快慢和间接药物分类的依据。反映药物消除快慢和间接反映肝肾功反映肝肾功根据根据 t 1/2确定给药间隔确定给药间隔。预测
14、药物基本消除的时间。停药后经过预测药物基本消除的时间。停药后经过45个个t 1/2后，血药浓度约下降后，血药浓度约下降95。预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的时间，即需经过该药的45个个t 1/2才能达到。才能达到。第34页，共108页。n (t1/2)体内剩余量消除总量多次给药累积 150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%4 6.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%第35页，共108页。六、总清除率六、总清除率(
15、clearance,CL)v单位时间内药物被从中清除的体液的容积 v定义式：CL=RE/Cp（RE：单位时间清除的药量。Cp：瞬时浓度。）v一室模型 :CL=RE/Cp=Ke*A/Cp=Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke)AUC=A/CL 即 CL=A/AUC v二室模型:CL=K10V1 12K 10V1第36页，共108页。v v 时间(min)清除率(min-1)单位时间内被清除药量(mg)0110ml10C=1mg/ml100ml90mg1210ml9C=0.9mg/ml2310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3410ml7.29C=0.729mg/
16、ml100ml100mg100ml81mg清除率和被清除药量图解第37页，共108页。v总清除率是药物在体内各途径消除的清除率的总和。CL总=CL肾+CL肾外式中U为尿内药物浓度(mg/ml)，V为每分钟尿量(ml/min)，C为血浆中药浓度(mg/ml)。CUVCLr第38页，共108页。等量（等量（D）等间隔（等间隔（）给药，给药间隔为一个半衰期。给药，给药间隔为一个半衰期。血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985七、稳态血浆浓度(steady state plasma c
17、oncentration Css)第39页，共108页。v恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等量相等)，血药浓度在一个恒定的范围内，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。C s s maxC s s minC s s第40页，共108页。等量等间隔给药等量等间隔给药A，第第1次次 *e-ke 第第2次次 (1+e-ke)(1+e-ke)*e-ke第第3
18、次次 (1+e-ke+e-2ke)(1+e-ke+e-2ke)*e-ke第第n次次 max=(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)min=min=(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)*e-ke 第41页，共108页。第第n次次 max=(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)min=min=(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)*e-ke 令令r=r=1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke则则 max=*r r；min=min=*r r*e-ke max -min=min=*r r（1-1-e-ke ）另另-则有：则有：max -min=min=（
19、1-1-e-nke)*r r（1-1-e-ke ）=（1-1-e-nke)1-1-e-nke r=r=1-1-e-ke 第42页，共108页。max=*（1-1-e-nke）/（1-1-e-ke）min=min=*e-ke *（1-1-e-nke）/（1-1-e-ke）n n足够大时，足够大时，e-nke 0 0则则ssmax=*1/（1-1-e-ke）ssmin=ssmin=*e-ke*1/1/（1-1-e-ke）第43页，共108页。ssmax=*1/（1-1-e-ke）ssmin=ssmin=*e-ke*1 1/（1-1-e-ke）CL=RE/CssssRERE：单位时间消除的药量单位时
20、间消除的药量RARA：单位时间给药量单位时间给药量第44页，共108页。等量多次用药的药时曲线特点：等量多次用药的药时曲线特点：坪浓度高低与单位时间给药量成正比坪浓度高低与单位时间给药量成正比坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于A和和。每日用药量相同时，与每次用药量成正比；与给药次每日用药量相同时，与每次用药量成正比；与给药次数成反比。数成反比。ssmax=*1/（1-1-e-ke）ssmin=ssmin=*e-ke*1/（1-1-e-ke）第45页，共108页。趋坪时间需要趋坪时间需要45个半衰期，达稳态后给药量等个半衰期，达稳态后给药量等于消除量于消除量
21、n n足够大时，足够大时，e-nke 0 0达坪时间达坪时间T=T=n*=x=x*t t1/21/2 e-nke=e-ke x x*t t 1/21/2 =(1/2)=(1/2)x x(1/2)(1/2)5 5=0.031 0=0.031 0第46页，共108页。和D对 Css的影响v增大，D 不变 ，Css下降 ，波动不变.v减小，D 不变 ，Css上升 ，波动不变.v不变，D增大 ，Css上升 ，波动增大.v不变，D减小 ，Css下降 ，波动减小.v总D不变,增大 ,波动增大.v总D不变,减小 ,波动减小.第47页，共108页。第48页，共108页。第49页，共108页。第50页，共108
22、页。第51页，共108页。八、积累系数（八、积累系数（R）v药物达稳态的平均血药浓度（C）与一次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数 v R=C/C1=1/(1-e-k)vCssmax=C*1/（1-1-e-ke）与与C C的比值的比值vCssmin=Cssmin=A*e-ke*1 1/（1-1-e-ke）与与C C*e-ke的的比值。比值。第52页，共108页。九、负荷剂量九、负荷剂量(loading dose)v凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量1、等量等间隔给药（静脉推注或血管外途径给药：D，。）。）Cssmax=C*1/（1-1-e-ke）Cssmin=Cssmin=C
23、*e-ke*1/（1-1-e-ke）D L=Cssmax*Vd=Vd*C*1/（1-1-e-ke）=D =D*1/（1-1-e-ke）按半衰期给药：按半衰期给药：第53页，共108页。2 2、静脉滴注、静脉滴注 (滴速滴速RA=RA=D/）DL=C s s*V d =第54页，共108页。十、生物利用度十、生物利用度(biovailability)v指药物吸收进入血液循环的速度和程度。v是生物药剂学(biopharmaceutics)的一项重要参数；是评价药物制剂质量的重要指标；是选择给药途径重要依据之一。v程度：绝对生物利用度(F)=口服AUC/静注AUC 相对生物利用度=受试品的AUC/参
24、比品的AUC v速度：Cmax,Tmax.生物利用度还应包括药物吸收速率,对一次给药见效的药物,吸收速率更为重要。第55页，共108页。吸收量相同的三种制剂的药-时曲线最小中毒浓度最小有效浓度ABC时间血浆浓度第56页，共108页。一级动力学一室模型血管外途径给药：一级动力学一室模型血管外途径给药：Ka吸收速率常数，反映药物从给药部位吸收进入体循环快慢的指标。吸收速率常数，反映药物从给药部位吸收进入体循环快慢的指标。XKXaKadtdX*假设吸收为一级过程：X:体内药量；K：消除速率常数；Ka：吸收速率常数；X a：吸收部位残留的药量XaKadtdXa*KateXXa*0XKeXKadtdXK
25、at*0t=0,Xa=X0=FD,X=0第57页，共108页。)()(KatKtdeeKKaVFDCCmTmC=0时，时，t=Tm第58页，共108页。=KKaKKaTlog303.2max0)*()()(*)(*)(KtKatdKatKtdeKeKaKKaVFDKaeKeKKaVFDCKtKateKeKa*KKaKKaTlnlnmax或第59页，共108页。maxmaxKTdeVFDC)()(KatKtdeeKKaVFDCKKaKKaTlnlnmax第60页，共108页。第二节第二节临床给药方案设计与调整临床给药方案设计与调整第61页，共108页。一、给药方案设计（一）单剂量给药方案 镇痛药
26、，催眠药，肌松药，诊断用药等通常一次性给药，剂量如何计算？根据参数和有效血浓求剂量，公式如下：静注 ktkteVdDeCC02/12/1/693.02ttdttdktdCVeCVeCVD第62页，共108页。例1：某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求给药剂量D？0.1mg/L6hC0=?第63页，共108页。2/12/1/693.02ttdttdktdCVeCVeCVD解解1 1：将：将t t1/21/2=3h,Vd=100L,C=3h,Vd=100L,C0.1mg/l0.1mg/l代入代入 D=0.1 D=0.11001002
27、2 6/36/3=40 mg =40 mg 2/1t/t2303.2386.1第64页，共108页。解解2 2：由公式：由公式C=CC=C0 0e e-Kt-Kt，两边取对数两边取对数 先求先求 C C0 0 再求再求 D D=CD D=C0 0 Vd Vd 将将 k=0.693/3=0.231 hk=0.693/3=0.231 h-1-1,t=6 h,t=6 h,C=0.1 mg/l=100g/l C=0.1 mg/l=100g/l代入代入 log Clog C0 0=log 100+0.231=log 100+0.231*6/2.303=2.606/2.303=2.60 C C0 0 =3
28、98.11g/l =398.11g/l 代入代入 所以所以 D=CD=C0 0 Vd=398.11 Vd=398.11100=39.840 mg100=39.840 mg303.2ktClogClog0303.2loglog0ktCC第65页，共108页。口服例2：某口服药F=90%，Ka=1.0h-1,Vd=1.1L/kg，t 1/2=50h。患者体重50kg,期望给药8h后血浓度仍维持0.6g/ml，求给药剂量D？解：将k=0.693/50=0.01386 h-1,F=0.9，Ka=1.0h-1,Vd=1.150=55L,C=0.6g/ml，t=8h 代入公式公式 CVd(ka-k)0.6
29、55（1-0.01386）32.543得 D=40.41mg Fka(e-kt-e-kat)1 0.9(e-0.01386 8-e-18)1 0.9 0.8947应给药40mg。)ee()kka(VFDkaCkatktd)ee(Fka)kka(CVDkatktd)ee(Fka)kka(CVDkatktd第66页，共108页。(二)多次给药方案 多数药物需要反复给药，如何确定 D、？1.根据Css(max)、Css(min)维持剂量：D=Css(max)-Css(min)Vd lnC ss(max)-ln C ss(min)给药间隔：=KCs s maxMTC最大治疗剂量Cs s minMIC最
30、小治疗剂量Cs s min=C s s max*e-k 第67页，共108页。负荷剂量：D L=Cssmax*Vd=Vd*C*1/（1-1-e-ke）=D=D*1/（1-1-e-ke）=DR =DR按半衰期给药：第68页，共108页。例3：某药静脉注射，已知t=8h，V d=140L。若要求 C s s (max)5.0g,C s s(min)2.5 g ,求最适D,和DL?若要求 C s s(max)5.5g,每8h给药一次，求D?若注射剂量为400mg,欲使C s s(min)1.55g/ml,求?第69页，共108页。解：将 C s s(max)=5.0g,Css(min)=2.5 g/
31、ml ,Vd=140L，k=0.693/8=0.08663分别代入公式公式，得 D=C s s(max)-C s s(min)V d=（5.02.5)140=350mg 由于 =t 1/2 故DL=2D=700mg 将C s s(max)=5.5g/ml,Vd=140L，k=0.08663,=8h 代入公式公式 D max=C s s(max)V d(1-e-K)得 =5.5/ml 140(1-e-0.08663 )=385mg若要求 C s s(max)5.5g,每8h给药一次，剂量应为385mghKCssCss808663.0)5.2/0.5ln(min)maxln(第70页，共108页。
32、解：将 Css(min)=1.55 g/ml,Vd=140L，k=0.08663,D=400mg代入公式 D=Css(min)Vd(e K-1)得 400=1.55 140(e-0.08663 -1)=12h欲使,Css(min)1.55g/ml,每12h给药400mg为宜第71页，共108页。2.根据（平均Css)设计给药方案 当多次给药至稳态时：F D/=ClsCss （F为吸收分数,Cls为总清除率）FkVCD kVCFD kVFDCdssdssdss第72页，共108页。例4：患者体重50kg,口服地高辛治疗欲维持血浓平均Css=1.44 g/l，已知 t 1/2=40h，Vd=6L/
33、kg,F=0.80,若每天给药一次，求给药剂量D？解：将Css=1.44 g/l，Vd=6 50=300L，k=0.693/40，=24h代入公式得：公式得：D=1.443000.693/4024）/0.8=224.5 g 0.25mg临床每日维持量0.25mg FkVCDdss第73页，共108页。例5：普鲁卡因酰胺胶囊F=0.85,t=3.5h,Vd=2.0L/kg。若患者每4h口服一次，剂量为7.45 mg/kg,求 平均Css？若要保持求平均Css为6 g/ml，每4h给药一次，求D?若口服剂量为500mg,体重为70kg的患者，要维持平均Css为4g/ml,求?第74页，共108页。
34、l3.76.7640.693/3.527.450.8kVFDCdss11.88mg/kg0.840.693/3.526FkVCDdssh3.610.693/3.570245000.8kVCFDdss解：第75页，共108页。3、静脉滴注给药方案：确定（1）滴注剂量D ；(2)滴注速率K0 （D/）；（3）负荷剂量DL 静脉恒速滴注一房室 模型血药浓度方程：)e1(kVkCktd0当 t 时，稳态血药浓度d0sskVkC滴注速率 k0=Cs s k V d 滴注剂量 D=k0 t 负荷剂量 DL=CssVd=k0/k 第76页，共108页。4、按t1/2确定给药方案 （1）据t1/2确定 适用大
35、多数药，其优点：安全，因为不会造成体内很大累积T 1/230min8h30min24h 8hT 1/2 24h （2）负荷剂量加倍 条件：=t1/2 优点：迅速控制病情，达到有效血浓 例：抗生素控制感染；苯妥英钠控制心率失常第77页，共108页。二、给药方案的调整vClT(总清除率）=ClH(肝清除率）+ClR(肾清除率）vCl=K(消除速率常数）Vdv根据公式：平均平均Css=FD（Vdk）v如k减少，则平均Css增高，应减少D或加大，使平均Css不变 FD FD kv调整D：=得 D=D Vdk Vdk k （）FD FD k v调整：=得 =Vdk Vdk k（）第78页，共108页。（
36、一）肝功能障碍病人药动学变化与给药方案调整v肝清除率ClH=Q(血流量）E(肝提取率）v血流限定性药物(肝提取率0.7）,其ClH主要取决于肝血流。有：利多卡因、吗啡、哌替啶、普萘洛尔、硝酸甘油等。首过效应明显，剂型改变意义不大；能够消除所有到达肝脏的药物，消除速率取决于全血浓度，蛋白结合率影响不大；肝药酶活性较强，轻微改变对清除率影响不大。v能力限定性药物(肝提取率0.3）,其ClH主要取决于肝内在清除率。有：氨苄西林、氯霉素、地西泮、泼尼松等。首过效应小；消除速率取决于游离浓度，蛋白结合率影响清除率；肝药酶活性低，决定清除率。v肝病时肝提取率下降，药物作用增强。首过效应明显的F增大（F=1
37、-E)。如E从0.8降到0.4时F为3倍。v临床肝功能试验不能反应肝提取率，要根据用药的利弊、用药经验和血药浓度监测来调整。第79页，共108页。（二）肾功能障碍病人药动学变化与给药方案调整1、Wanger法 2、重复一点法 Wanger法 K=Knr+Kr K：药物一级消除速率常数 Knr：非肾消除速率常数 Kr：肾消除速率常数 肾功能改变后，Knr保持不变：K=Knr +a ClcrClcr 第80页，共108页。Knr、a 及正常K值可查表得到。第81页，共108页。经验公式 男性 Clcr=antilog(2.0080 1.19 logCcr)Clcr=antilog(2.0080 1
38、.19 logCcr)女性 Clcr=antilogClcr=antilog（1.8883 1.20 logCcr)1.8883 1.20 logCcr)Clcr可由血清肌酐浓度（Ccr）换算而得Ccr)cm(H55.0ClcrCcrCcr（小儿）（A：年龄；W：体重；H：身高）第82页，共108页。例7：40岁男性肾功能损害患者，体重60kg,用庆大霉素治疗感染，已知Ccr=1.8 mg%,knr=0.02h-1,=0.0028,k=0.3h-1,D=80 mg,=8h,求 D?解：将已知各数值分别代入公式公式，得 (140Y)W (140 40)60Clcr =46.3ml/min 72C
39、cr 721.8k=knrClcr=0.020.002846.3=0.15h1 k 0.15D =D=80=40mg k 0.30该肾功能损害患者，庆大霉素调整后剂量应为40mg。第83页，共108页。第84页，共108页。第三节治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）第85页，共108页。治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在分析测定药物在血液或其它体液中的浓度血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。使给药方案个体化。概念第86页，共108页。传统的治疗方法传统的治疗方法:平均剂量给药平均剂量给药不能使全体用药
40、者获得满意不能使全体用药者获得满意的疗效。的疗效。原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。有些药物医生可以根据：临床表现有些药物医生可以根据：临床表现-症状、体征的改善（如降症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药），生化指标压药、解热镇痛药），生化指标血糖、血脂的变化（如降糖血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。很多药物很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标缺乏衡量治
41、疗效应的客观指标，对获满意疗效的最适剂，对获满意疗效的最适剂量不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失量不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药普鲁卡因胺。常药普鲁卡因胺。TDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。原因。第87页，共108页。TDMTDM的理论基础的理论基础实施实施TDM TDM 的基本条件的基本条件 1.血药浓度与药理效应药物浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化。
42、效应作用部位的药物浓度血药浓度剂量药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。分布分布第88页，共108页。v由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量剂量与与血药浓度血药浓度之间相关之间相关性较差。性较差。42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（1020ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例。如普萘洛尔，同样剂量时血药浓度的个体差异达20倍。v血浓与药效密切相关血浓与药效密切相关：苯妥英钠10 u
43、g/ml（无效）1020 ug/ml（抗癫痫、抗心率失常）2030 ug/ml（眼球震颤）3040 ug/ml（运动失调）40 ug/ml（精神异常）v相同相同血药浓度血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。对不同种属的动物有极为相似的药理效应。保泰松抗炎有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在1020ug/mL之间。2.有效浓度范围与目标浓度策略药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好。与剂量的相关性要好。第89页，共108页。.影响血药浓度的因素 药物因素第90页，共108页。第91页，共108页
44、。第92页，共108页。v1判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱上的剂量方案用药？v2 生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。v3 药代动力学的差异；以生物转化的差异最为重要。v4药物相互作用的影响：药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等。TDMTDM的临床应用的临床应用第93页，共108页。TDMTDM的适用范围的适用范围哪些情况下需要进行哪些情况下需要进行TDM v1治疗血药浓度范围狭窄的药物治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂盐等。，如强心苷类、锂盐等。v2药代动力学个体差异较大的药物药代动力
45、学个体差异较大的药物，如普萘洛尔，如普萘洛尔（20倍）倍）、普鲁卡因、普鲁卡因胺胺（快慢乙酰化）快慢乙酰化）等。等。v3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物，如苯妥英钠、普，如苯妥英钠、普鲁卡因胺等。鲁卡因胺等。v v4具有非线性药代动力学特征的药物具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、水杨酸、茶碱等。，如苯妥英钠、水杨酸、茶碱等。v5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）（利多卡因、茶碱等）或或肾排泄肾排泄（氨基甙类抗生素等）（氨基甙类抗生素等）的药物时的药物时，胃肠道功能不良的患
46、者口服某，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。些药物时。第94页，共108页。v6合并用药产生相互作用影响疗效时合并用药产生相互作用影响疗效时。v7长期用药的患者依从性差长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时。，不按医嘱用药，病情需要时。v8各种原因引起的药效变化各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱，如长期用药产生耐药性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化。药效变化。v9常规剂量下出现毒性反应常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据
47、。以及为医疗事故提供法律依据。v10当患者血浆蛋白含量低时当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠。如苯妥英钠。第95页，共108页。下列情况不必测定血浓下列情况不必测定血浓：1毒性低，不需要剂量个体化。毒性低，不需要剂量个体化。2有客观、简便的观察药物作用的指标有客观、简便的观察药物作用的指标一个良好的一个良好的临床指标总是优于血药浓度。临床指标总是优于血药浓度。下列情况测定血浓不能说明问题下列情况测定血浓不能说明问题：1血药浓度不能预测药理作用强度时。血药浓度不能预测药理作用强度时。2作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药物自作用于局部的药
48、物，但测定局麻药血浓可了解药物自局部消失和全身中毒情况。局部消失和全身中毒情况。第96页，共108页。表中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义。v 作 用 类 别v强心苷类v抗心律失常药v抗癫痫药v三环类抗抑郁症药v抗狂躁药v抗哮喘药v氨基糖苷类抗生素v其他抗生素v抗肿瘤药v抗风湿药v免疫抑制剂 药 物洋地黄毒苷，地高辛普鲁卡因胺，利多卡因苯妥英钠，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪锂盐茶碱庆大霉素氯霉素假氨蝶呤水杨酸环孢素第97页，共108页。TDMTDM的临床指征的临床指征v在决定TDM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则：v（1）病人是否使用了
49、适合其病症的最佳药物？v（2）药效是否不易于判断？若有则无需TDM。v（3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度。v（4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？v（5）药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？v（6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？v（7）血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？第98页，共108页。常用个体化给药方法、稳态一点法（比例法）：连续给药达稳态后取血检测。、稳态一点法（比例法）：连续给药达稳态后取血检测。Css(已达到的已达到的):Css(需要的需要的)=
50、RA(现用的现用的):RA(将调整的将调整的)D不变，/=Css/Css不变，D/D=Css/Css 给药后给药前144t 1/2第99页，共108页。C2-C1ttCxln(C2-C1)=lnCx=lnC1-KlnC1=lnC0-Kt;C2=C1+CxD/D=K/K/=K/K2、第100页，共108页。TDMTDM的内容的内容如何开展如何开展TDM工作工作 n1.药物浓度测定药物浓度测定 n2.数据处理数据处理n3.对测定结果的解释对测定结果的解释 第101页，共108页。1.1.药物浓度测定药物浓度测定v（1）常用药物浓度测定方法）常用药物浓度测定方法:高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振
