1、药物不良反应性皮肤病药物不良反应药物不良反应药物不良反应药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)是指药物在疾病预防、诊断和治疗中出现的有害的、未预料到的和不希望的作用。药物不良反应大多是非免疫介导的。它们有些是药物性质所致的不需要的(是可以预见的),有些则是个体对药物不耐受或特异性反应(是完全不可预测的)。前者更常见,大概占所有药物不良反应的80%。免疫介导的药物不良反应很少见，即所谓的药物变态反应。尽管理论上，上述分类很明确,但在许多患者中真正的发病机制还不是很清楚。定义药物不良反应药物不良反应可以分
2、为三种类型,即A型、B型和C型。u A型药物反应:与药物作用和代谢产物有关，包括副作用、药物毒性、药物相互作用。u B型药物反应:非变态反应性,包括特异质的药物反应、使原有疾病加重假变态反应性药物反应。u C型药物反应:变态反应,容易引起变态反应的药物包括抗生素、抗惊厥药、化疗药物、肝索、胰岛素、鱼精蛋白和诸如干扰索和生长因子等生物学制剂。引起变态反应的机制包括IgE介导(I型)、细胞毒型(I型)、免疫复合物相关(I型)、迟发性变态反应(IV型)。药物不良反应药物性皮炎药物性皮炎(dermatitis medicamentosa)药物性皮炎(dermatitis medicamentosa)又
3、称药疹(drug eruption),是指药物经各种途径进人人体内而引起的皮肤、黏膜的炎症反应。药物进人人体内的途径最常见为口服和注射,其他途径还有灌注、点眼、滴鼻、漱口、含化、喷雾、吸人、外用、熏药、冲洗、栓剂、电离子导人等。药疹是常见的药物不良反应,住院患者中发生率为2%3%,临床表现多样,可与许多皮肤病表现类似。定义药物不良反应病因u 常见的引起药疹的药物有以下几类:抗生素类,以青霉素最多见。磺胺类,以长效磺胺多见。解热镇痛药，以吡唑酮类、水杨酸类较常见。镇静催眠药,以巴比妥类较多。抗癫涧药，如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等。抗毒素与血清,如破伤风抗毒素。近年来，中草药及中成药引起药疹的
4、报道越来越多,甚至有引起重型药疹、过敏性休克死亡者,应引起重视,常见的引起药疹的中药有板蓝根、大青叶、鱼腥草、穿心莲、丹参、紫草、六神丸、云南白药等。药物不良反应发病机制u 药物性皮炎的发病机制一般分为免疫性、非免疫性和假变态反应等几种不同机制(表12-1),在系统或局部用药后激发,其中前者为主要机制。u 1.免疫性即变态反应,最为多见，发病机制可为I型、I型、II型和IV型(表12-2,图12-1)。一般而言,药物分子量超过1 000Da才具有免疫原性,如血清、疫苗和蛋白制品;而多数药物分子量较小,需与组织大分子结合形成药物-组织大分子复合物后成为完全抗原,引发变态反应。u 2.非免疫性包括
5、药理作用、药物过量.蓄积毒性、药物间相互作用及遗传性酶缺陷等。非变态反应有痤疮样发疹、脓疱性发疹、银屑病样反应、药物毛发异常、药物引发的肿瘤、药物性色素改变、药物性黑棘皮病、药物性口炎、药物性黑毛舌、药物性牙龈增生、药物性甲异常等。但.它们须与变态反应及可能为变态反应机制所致者相鉴别。u 3.假性变态反应(pseudoallergy)是由非IgE依赖性机制发生的肥大细胞介质释放引起的全身性速发反应。虽然临床极像IgE介导的变态反应,但反应的发生不是药物或药物代谢产物与药物特异性IgE抗体相互作用的结果。这类反应.的一个鉴别特征是反应可以发生于从未暴露于此类药物的人。这类反应的发生看来是由于效应
6、途径的非免疫性激活。有些药物，如阿片类、万古霉素、多黏菌素B和小简箭毒碱,可以直接引起肥大细胞介质释放,导致荨麻疹、血管性水肿,甚至.类似临床过敏性反应的表现。-般说来，这类反应可以事先用皮质激素类或抗组胺药来防止。药物不良反应药物不良反应药物不良反应病因u 常见的引起药疹的药物有以下几类:抗生素类,以青霉素最多见。磺胺类,以长效磺胺多见。解热镇痛药，以吡唑酮类、水杨酸类较常见。镇静催眠药,以巴比妥类较多。抗癫涧药，如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等。抗毒素与血清,如破伤风抗毒素。近年来，中草药及中成药引起药疹的报道越来越多,甚至有引起重型药疹、过敏性休克死亡者,应引起重视,常见的引起药疹的中药
7、有板蓝根、大青叶、鱼腥草、穿心莲、丹参、紫草、六神丸、云南白药等。药物性皮炎u 大细胞介质释放,导致荨麻疹、血管性水肿,甚至类似临床过敏性反应的表现。-般说来，这类反应可以事先用皮质激素类或抗组胺药来防止。临床表现1.药疹的系统表现常急性发病,轻者可无全身症状,重者可在发疹前后出现不同程度的全身症状(表12-3),如药物热、内脏损害症状及过敏性休克等。皮肤黏膜可有瘙痒、烧灼感或疼痛。u(1)药物热:发热是药物超敏反应常见的表现。它也可能是药物性皮炎的唯-表现,其发热没有典型的热型。实验室检查示白细胞增多,核左移。可能有轻度嗜酸性粒细胞增多。多数病例有红细胞沉降率增快和肝功能异常。药物热最特征性
8、的表现是撤除有关药物后,在4872h发热可迅速消退;再次应用同一药物,温度又在数小时内上升。一般说来,药物热的诊断是排除其他可导致发热的潜在病因后确定的。临床表现药物性皮炎药物性皮炎u(2)血清病样反应(serum sickness-like reac-tions):血清病是由于注射异种蛋白,如抗胸腺细胞球蛋白所引起,伴有循环免疫复合物。而有些药物(如头孢克洛)引起的临床表现与血清病极为相似,但不伴循环免疫复合物,故称为血清病样反应。本病药物反应为类似于血清病。一般发生在药物治疗后12周,常有发热、荨麻疹、关节痛、蛋白尿和淋巴结肿大等表现。引起血清病样药物反应的药物包括苯妥英钠、保泰松、卡马西
9、平、头.孢丙烯、环丙沙星、米诺环素、青霉素V、阿莫西林、氟氯西林和磺胺甲嚦唑。临床表现药物性皮炎u(3)药物红斑狼疮:实际上不同于真正的红斑性狼疮。常见和已证实的致病药物包括肼屈嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、异烟肼、氯丙嗪与奎尼丁。其发病机制仍不明。肼屈嗪和普鲁卡因胺是两个已知很久的引发本病药物。有的认为该药物或其代谢产物可损伤细胞,导致核小体亚单位DNA与组蛋白的释放,继之引发免疫反应。亦有提出发病与遗传性好发因素有关。本病表现多可符合美国风湿病协会SLE诊断标准,与红斑狼疮有颇多相似,发热与全身不适、关节痛、肌肉痛、多发性关节炎、红细胞沉降率加快及贫血等是常见表现。u(4)血管炎性药物反应:已
10、报道可能引发本型反应的药物较常见者有青霉素类.磺胺类、胺碘酮、血管紧张素转化酶抑制药(ACE-inhibitors)、西咪替丁、呋塞米,奎尼丁、肼屈嗪、华法林、噻嗪类、硫尿嘧啶、别嘌醇、碘化物及乙内酰脲等。本病属于免疫复合物介导的血管炎。其损害主要见于双小腿、踝部、臀区,有紫癜、血疱、结节或斑块样,荨麻疹样损害。可有发热、全身不适、肌肉及关节疼痛、食欲缺乏、胃肠道出血、肺浸润、肾小球肾炎等。临床表现药物性皮炎临床表现u(5)结节性红斑药疹:结节性红斑的发病机制一般认为属变态反应性,其发病可能由于Arthus型反应或迟发型反应(IV型),已有报道的有口服避孕药、磺胺类、青霉索、水杨酸盐类、氨替比
11、林及碘剂、溴剂等。结节性红斑好发于双小腿伸侧,为红色皮下结节,有自觉痛及压痛。根据其临床的形态特点,诊断结节性红斑并不困难,但确定其是否为药物所致并不容易。u(6)超敏反应综合征(hypersensitivity syn-drome,HS):是一种以发热、皮疹、淋巴结肿大、面部水肿、白细胞增多和内脏器官受累(肝炎、肾炎、肺炎)为特征的全身性反应,常在治疗后14周发病。再次用药时皮疹复发。发疹性药疹和剥脱性皮炎最常见，而多形红斑.Stevens-Johnson综合征和TEN的皮损亦可出现。常见致敏药物有抗癫疴药、磺胺类、别嘌醇。药物性皮炎临床表现u 临床可分为:抗惊厥药超敏综合征;磺胺药超敏综合
12、征;别嘌醇超敏综合征。HS诊断标准:皮肤的药疹;血液学检查异常(嗜酸性粒细胞增多1 500/l或存在不典.型淋巴细胞);系统累及淋巴结肿大直径2cm或肝炎(SGOT正常的2倍)或间质性肾炎.或间质性肺炎或心肌炎。三条标准存在就能确诊。HS治疗:停致敏药物，可系统应用糖皮质激素。药物性皮炎药物性皮炎药物性皮炎药物性皮炎临床表现u(1)发疹性药物反应(exanthematousdrugreactions)麻疹样疹(morbilliform eruption):占 全部药疹的3/4。皮疹常在首次用药后数天内发生，最迟一般不超过2周;而既往致敏的个体再次用药时,皮疹几乎总是在数天内出现。红色斑疹和丘疹
13、常呈对称性分布,可融合;躯干和下垂部位常最明显。皮疹一般持续12周。猩红热样疹(scarlatiniform eruption):潜伏期与麻疹样疹相似，发病突然,常伴有畏寒、发热(3940C)、头痛、全身不适等。皮疹开始为小片红斑,从面、颈、上肢、躯干向下发展,14d内可遍布全身,对称性分布,呈水肿性,鲜红色,以后皮疹增大、融合，酷似猩红热。一般情况较好,伴有大片脱屑,甚或头发脱落,全部病程不超过1个月。u(2)荨麻疹和血管性水肿(urticaria and angi-oedema);荨麻疹,为瘙痒性红色风团,病变范围不等,色泽红,持续时间较长。血管性水肿，深部真皮和皮下组织肿胀。u(3)多形
14、红斑(erythema multiforme):是一种急性皮肤、黏膜自限性炎症反应,常突然发病。与多形红斑类似,靶形或“牛眼”样水肿性红斑，好发于掌、跖,可发生水疱和黏膜,结膜受累。常伴有全身不适和喉痛。药物性皮炎临床表现u(4)中毒性表皮坏死松解症:详见中毒性表皮坏死松解症相关章节内容(彩图12-1)。u(5)剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis):详见红皮病相关章节内容(彩图12-2)。u(6)固定性药疹(fixed drug eruptions):为-种特殊的局限型迟发性变态反应。皮损为单个或数个圆形或椭圆形水肿性紫红色斑,边界清楚,中央可有水疱。急性炎症迅速消退后,
15、遗留灰色或褐色色素沉着;再次服药时可在同一部位复发皮损,但其他部位亦可发生。皮损好发于面部(彩图12-3)、肢端和生殖器。药物性皮炎临床表现u(7)急性泛发性发疹性脓疱病(acute general-ized exanthematous pustulosis):又称脓疱性药疹(pustular drug eruption),p-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素等许多药物均可引起,发病机制未明。皮损常在用药后12d发生,初期表现为广泛性红斑,迅速出现数百个非毛囊性表浅小脓疱，持续I2周后发生脱屑,多形红斑样靶形损害、水疱.或紫癜亦常出现,伴有高热和白细胞增多;皮损一般在23周愈合。约20%病例有银屑
16、病病史。组织病理示海绵样脓疱性皮炎(spongiformpus-tulm-dermatitis),真皮乳头水肿和血管周围中性.粒细胞浸润。u(8)其他:紫癜疹、玫瑰糠疹样药疹、湿疹样型、光敏性皮炎、水疱大疱性药疹、银屑病样发疹、苔藓样药疹、痤疮样疹、血管炎型、硬皮病样反应、色素沉着与色索减退、假卟啉症等。药物性皮炎实验室检查u 1.体内试验 (1)激发试验:服用小剂量可疑致敏药物,观察是否可引起病状再发,是确认该药是否为致病药物的最可靠方法。但有时小剂量的致敏药物也可引起危及生命的过敏性反应或免疫复合物型溶血性反应,有时甚至引起死亡,不能轻易应用。(2)皮肤划痕试验:用钝针在受试皮肤上横划两条
17、长约3mm的划痕,不使出血。两条划痕相距23cm。将试验药液滴1滴于前臂近端划痕处,另将不含药物的稀释液1滴滴于远端划痕处做对照。将液体轻轻搽入划痕内，经15 30min后观察结果。本法准确性不高,但较其他方法安全。(3)皮内试验:用皮试针管及针头,皮内注射试验药液0.02ml,使局部产生一个小皮丘。(4)斑贴试验与光斑贴试验:对外用药引起的接触性皮炎及内用药引起的湿疹样发疹,都有诊断价值。但对内服或注射给药引起的非接触性皮炎及湿疹样发疹型的其他皮肤反应则无价值。u 2.体外检测放射性变应原吸附试验(radioallergo sorbent test,RAST)和酶联免疫吸附试验(enzyme
18、:linked immunosorbent assay,ELISA)在青霉素特异IgE抗体检测中的应用。u 3.特异IgG及IgM抗体的检测特异性淋.巴细胞转化试验的研究(drugspecificlympho-cyte transformation test)主要用于细胞介导的迟.发型免疫反应的检测。药物性皮炎诊断u 发疹前有明确用药史;有一定的潜伏期,初次用药多在12周出现,致敏患者在再次用药时，可在数分钟至数天内发疹;突然发病,皮疹多对称而泛发,有各种类型药疹的特殊表现,瘙痒明显;自限性病程，一般24周即可愈;排除类似的原发疾病。u 诊断应考虑下列几点。1.有足够时间发生免疫反应。初用药一
19、般须经过710d。反应发生较快,考虑假性变态反应,或过去应用该药已致敏,或为药物交叉反应。2.反应的表现不像药物作用或中毒反应。3.反应与剂量无相关,也不是药物相互作用或吸收排出失常。4.反应有提示过敏的特征,如皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多等。5.停用可疑药物立即好转，多数在停药后4872h有明显的好转。6.以上各条虽非都须具备。反应发生后46h血清类胰蛋白酶水平升高可做变态反应的诊断。药物性皮炎鉴别诊断u 药疹有多种表现,与许多内科病、皮肤病及传染性疾病有相似的皮损,需依据用药史、潜伏期及药疹的特殊表现加以鉴别。主要鉴别的疾病有麻疹、猩红斑.天疱疮、大疱性天疱疮、系统性红斑狼疮。药物性皮炎1
20、.治疗原则u 争取早期诊断并确认致敏药物,停用致敏药物;促进体内药物排泄和解毒;治疗临床症状，及时给予治疗,其治疗可分轻症病例,重症病例,紧急病例抢救;防止和治疗并发症;加强支持疗法。u(1)轻型药疹:包括皮肤瘙痒、单纯荨麻疹、单纯红斑丘疹等反应,可仅停药观察。如皮疹较多，瘙痒明显,则可给予:维生素C 13g加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,1/d。10%.葡萄糖酸钙注射液10ml,缓慢静脉注射,1/d。抗组胺药,选12种口服。局部可外用炉甘石洗剂,单纯扑粉等。u(2)重型药疹:如泛发性麻疹样或猩红热样型,泛发性固定红斑型、荨麻疹样型、多型红斑型等。多有明显的症状,如瘙痒、发热等症状。
21、宜给予中等剂量皮质激素,如口服泼尼松3040mg/d或等量的地塞米松、氢化可的松静脉滴注。u(3)严重型药疹:如重症多形红斑型、大疱性表皮松解型、剥脱性皮炎型等,皮损广泛而炎症严重,易出现严重并发症,病死率高,均须及时抢救。u(4)紧急病例抢救:主要有过敏性休克喉头水肿、支气管哮喘等。药物性皮炎2.过敏性休克的抢救原则u(1)必须就地抢救,分秒必争。u(2)立即肌内注射0.1%肾上腺素0.51.0ml,病情严重者可静脉给药。u(3)先用地塞米松5 10mg肌内注射或溶于注射用水10ml中静脉注射,然后再静脉给予氢化可的松200300mg,加人5%葡萄糖盐水500ml中静脉滴注。u(4)吸氧,如
22、有呼吸道梗阻则可考虑气管插管或气管切开。u(5)上述处理后血压不升者,可给予升压药，如多巴胺、间羟胺。药物性皮炎3.系统治疗u(1)皮质激素:早期给予足量激素,一般激素用量为每日1.52.5mg/kg,应静脉给药,最好维持24h。激素足量,病情应在35d内控制，足量激素,一般要维持12周,再逐渐减量。用激素时间一般要1个月左右,剥脱性皮炎型药疹可能需要更长时间,亦可用甲泼尼龙冲击。甲泼尼龙1g加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉滴注,维持312h,1/d,连用35d为1个疗程。也可用相当剂量的地塞米松150mg/d静脉滴注。u(2)维持有效的循环血容量:由于皮损广泛，渗出多,易丢失大量血浆蛋白和
23、水分,导致循环衰竭，尤其是大疱性表皮松解型药疹,循环衰竭是早期死亡的主要原因。故要及时补充血浆胶体、晶体成分,可输血浆200400ml,或人白蛋白10g,隔日1次,连用45次。补液量成人一般要3 0004 000ml/d,并应根据渗液量、进食量、尿量等调整补液量。u(3)注意酸、碱、水、电解质平衡。药物性皮炎3.系统治疗u(4)慎重选用抗生素:由于重型药疹患者，常处于高敏状态,容易发生多元过敏或交叉过敏,故选择抗生素应极为慎用。重型药疹亦不必常规用抗生素以预防感染。若患者治疗及时,激素足量，加强支持疗法,病情可迅速好转,常常不需用抗生素。若有感染存在,需用抗生素,应选择与致敏药物结构不同的抗生
24、素,或选择发生过敏反应少的抗生素,如红霉素、林可霉索(氯洁霉素)、磷霉素、第三代头孢菌素等,还应结合细菌药物敏感试验结果来筛选抗生素。u(5)加强支持疗法:应鼓励患者进食,给予高蛋白饮食。可少量多次输鲜血或血浆或白蛋白。u(6)血浆置换疗法:能快速清除血液循环中的药物抗原、抗体和免疫复合物,迅速改善病情,同时可减少激素用量。但因技术要求高,费用昂贵而受限制。u(7)静脉滴注免疫球蛋白(IVIg):0.4g/(kgd),连用45d。药物性皮炎4.局部治疗u(1)重症多形红斑药疹,无糜烂者,可用单纯扑粉,或含5%硼酸扑粉撒于皮疹上及床单上。有大疱者,可抽吸疱液。糜烂渗液，可予湿敷。u(2)剥脱性皮
25、炎型药疹,可外涂含油较多的乳剂或乳膏,以润滑、保护皮肤。u(3)大疱性表皮松解型药疹,应安置于烧伤病房。给予抽吸疱液,保留疱壁,要清除糜烂创面上的坏死表皮及黏附物。创面尽量采用干燥暴露疗法,但受压部位可给予油性多的凡士林油纱保护。u(4)保护眼睛:重型药疹常有眼损害,多表现为结膜炎、角膜炎,极易并发角膜溃疡,双眼损害而导致失明。分泌物多者应用生理盐水洗眼,每日12次,然后滴眼药水,每天数次,临睡前涂眼膏(如红霉素眼膏),并予无菌纱布遮盖。1周后要经常钝性分离结膜,防止结膜粘连。(5)加强护理:室内空气定期消毒,定期更换无菌的衣服、床单、被褥。有口腔损害,重视口腔护理。有外阴黏膜损害时,要剪掉阴
26、毛,清洗创面。药物性皮炎预防u 药疹的预防应采取综合性措施,用药前应询问患者有否过敏体质或药物过敏史。用药要有针对性,不要滥用抗生素。用药种类能用单方解决.问题，就不宜用多种药物联合。药物用量不宜过大,时间不应过长,要定期检查有关指标。如有药疹的先兆，如皮肤瘙痒、发疹,要及时停药观察。对于过敏体质者,不要使用与致敏药物结构相似的药物,以防交叉过敏。要让患者明确致敏药物，或建立过敏卡。对于G-6-PD 缺乏症患者应避免使用的药物:葡萄糖六磷酸盐脱氢酶缺乏症(G-6-PD缺乏症)俗称蚕豆病,是一种常见的先天遗传性疾病。患者由于遗传基因的先天缺陷,红细胞缺乏G-6-PD造成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
27、磷酸(NAPDH)合成减少,不能维持还原型谷胱甘肽.(GSH)的还原状态,而无法保护血红蛋白和红细胞膜蛋白的完整性导致溶血。某些药物会导致G-6-PD缺乏患者出现溶血，应避免使用,具体见表12-6。药物性皮炎药物性皮炎预后u 預后决定于药物致敏的严重程度和药疹类型。一般轻型药疹,如发疹型药惨,经治疗1周后病情好转,重型药疹，如有内脏损害(如剥脱性皮炎),病情较为凶险,可致死亡。如中毒性表皮坏死松解症(TEN),患者眼攒害可导致眼的失明。常因广泛的表皮坏死松解剥脱而出现严重并发症,导致死亡。药物不良反应化疗药物的皮肤反应化疗药物的皮肤反应(cutancous reactions ofchemot
28、herapeutie agents)化疗药物已广泛用于治疗癌症和一些免疫介导的疾病。化疗药物常发生不良反应,特别是增生迅速的组织,如黏膜、皮肤、毛发和甲等。尽管皮肤黏膜并发症很少危及生命,但其产生了显著的美容损害和心理应激。定义药物性皮炎1.发病特征化疗药 物的皮肤反应类似于普通药物反应,但其具有下述特点:患者的病情一般严重,疾病本身和(或)伴随的治疗可抑制其免疫功能;患者不可避免地接受了多种治疗药物,如化疗药物、抗生素、抗病毒药、抗真菌药和放疗;许多药物的剂量对正常组织(如皮肤)有预期的毒性作用;尽管有严重的皮肤反应,仍需要.继续治疗;严重感染和移植物抗宿主病的存在，致使皮肤反应的鉴别诊断困
29、难.临床表现药物性皮炎2.皮损类型(1)秃发;休止期秃发最为常见,一般发生于治疗后数周至数月。(2)甲营养不良:横嶠常见，纵纹或纵蝽揭示甲母质变化。甲色素沉着极为常见。(3)辐射反应:辐射口处的严重红班，单侧皮炎。(4)变应性反应:引起荨麻疹、血管性水肿,甚或过敏反应。(5)药物外渗:出现剧烈疼痛和红斑，随后发.生组织坏死和溃疡形成。实验室检查常规检查如血常规可有因化疗而致白细胞臧少,或针对性特殊检查,如脱落头发为休止期秃发。临床表现药物性皮炎1.有应用化疗药物史。2.有相应的症状和体征，如秃发、甲营养不良、皮肤及甲的色素变化,相关荨麻疹、血管性水肿或过敏疹;或肢端红斑、小汗腺病、光化性角化病
30、炎症、Raynaud现象、硬化性反应、更生霉素性毛囊炎，光辉霉素性潮红、扁平苔藓、痣增多等。3.停用化疗药物后皮损逐渐消退,毛发恢复生长,生理功能恢复。据以上几点不难诊断。诊断药物性皮炎化疗药物的皮肤反应一般为非致死性,常无须停药(光辉霉索性潮红例外)和进行特殊处理，有关皮肤黏膜反应可对症处理。治疗处理药物滥用所致皮炎药物滥用的皮肤表现药物滥用的皮肤表现(cutaneousmanifesta-tions of drug abuse)使用可卡因、乙醇、烟草和.其他药物,多种药物滥用常见,如可卡因,乙醇、致幻剂麦角二乙胺(LSD)、二醋吗啡、苯丙胺和局麻药的联合应用。1.药物滥用(drug abu
31、se)用药方 式违背了特定文化背景认可的医学或社会模式，2.药物依赖(drugdependence)药物已成为用药者生活中优先考虑和依赖的事情,是一种行为综合征(behavioral syndrome).3.非医疗药物(nonmedical drugs)包括 合法获得的药物及违禁药物(illicit drugs),如二醋吗啡。定义药物滥用所致皮炎临床表现u 1.用药有关的一般皮肤变化 注射损伤;异物肉芽肿:感染;结节性多动脉炎。u 2.特殊药物伴发的皮肤变化(1)可卡因;猴在注射一次可卡因后.做工增多(踩杠杆次数400);如任其接近药物,最后将死于饥饿、心血管性虚脱或皮肤感染。可卡因所致的皮肤
32、反应部分与用药途径有关，“吸人”引起鼻黏膜红斑、鼻溢和鼻中隔穿孔。滥用可卡因可发生大疱性多形红斑、肢端血管痉挛。(2)阿片制剂:系统性应用吗啡引起面、颈和上胸部潮红,吗啡和哌替啶的注射部位可出现荨麻疹。二醋吗啡(Heroin).喷他佐辛(Penta2o-cine);可引起灼热感、色素变化、皮下结节、费疡和硬化，“硬皮病样”损害。(3)催眠药和镇静药:引起多种药疹、皮肤损害和病变。(4)同化激素类类固醇:主要为运动员所滥用以增强肌肉系统,副作用包括黑头粉刺、毛囊炎、寻常痤疮加重、酒渣鼻、皮肤萎缩、男性女性化。(5)尼古丁:周围血管痉挛和血栓形成,手和甲褐色变,小腿溃疡、紫搬、血栓闭塞性脉管炎。药
33、物滥用所致皮炎诊断1.高危人群,特殊人群,有滥用药物史。2.特殊的药物所致的相应的皮肤改变。药物滥用所致皮炎治疗药物滥用的预防措施包括加强用药卫生的宣教、药物管理、增强医师的责任心和缓解社会压力(通过有效的教育计划来获得)。治疗时需估计用药对个体的影响,并应针对所用的特定药物进行治疗。治疗方法一般包括戒断症状的处理、行为修正、厌恶技术(aversiontechnique)、心境变态的治疗和阿片瘾的维持方案(美沙酮)。中药的不良反应中药的不良反应中药的不良反应中药不良反应是指合格药品在正常的用法用量下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。中药不良反应,包括过量反应、副作用、毒性作用、继发反应
34、或间接反应、药物间的相互作用、不耐受、特异质、变态反应、假变态反应、致癌作用、致畸作用和致突变作用。定义中药的不良反应病因u 1.中药本身的因素(1)品种来源多样:其所含的化学成分、生物活性和毒性也会有所差异。如马兜铃科的关木通导致的肾损害就是由于木通类植物品种混乱。(2)产地、采集、炮制和储存差别:产地、采集时间将直接影响其生物活性和毒性,通过合理地炮制,一些原本有毒的中药会减少甚至消除毒性。(3)结构复杂和作用多靶点;中药中常见的化学成分有多糖、蛋白质及氨基酸类、鞣质、醌类化合物、香豆素类、木脂素、黄酮类化合物、强心苷、皂苷、甾体化合物、挥发油、萜类化合物、生物碱、微量元素等10余类。(4
35、)不良反应与绿原酸相关:在清热解毒类的处方中,金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等均含有绿原酸。例如，双黄连、茵栀黄、清开灵等注射剂均有含绿原酸,而绿原酸被认为是半抗原物质,可与蛋白质的结合后具有致敏性,通过制备绿原酸与人类血清蛋白的结合物有高度致敏活性。(5)异性蛋白:是某些注射剂产生过敏反应的原因，蝮蛇抗栓酶含有近30种毒索蛋白、酶及少量其他蛋白,清开灵含有水牛角鹿茸精,这些制剂所含有的异型蛋白具有抗原性,容易产生过敏反应。u 2.中药的不合理使用不遵守辨证论治的原则,辨证不当、组方不合理等现象。或配伍不合理,或超量使用等。中药的不良反应发病机制u 1.免疫原性中药中除某些无机物以外,大多
36、数属于大分子有机物质,如蛋白质、多肽、多糖等,它们同时具有免疫原性和反应原性,可刺激机体免疫系统引起免疫应答。u 2.杂质致敏如双黄连针剂的主要成分之-金银花中含有的绿原酸和异绿原酸对机体有致敏作用。u 3.其他复方制剂,各种中药物成分相互作用。用药剂量与给药速度、肌内注射、大剂量用药与静脉内快速给药易引发过敏性反应。.中药的不良反应临床表现u 1.临床类型从1975-2001年的文献报道中,中药不良反应的类型主要包括:变态反应;毒性作用;副作用;特异质反应;药物依赖性。中药注射剂的不良反应以变态反应为主(69.9%),其中过敏性休克266例,占总例数的10.2%,而且,在所有的25例死亡报道
37、中大多数是因过敏性休克抢救无效致死的。其次,消化道症状亦比较多见。再次是神经系统症状，占5.6%,如蝮蛇抗栓酶致可逆性复视(共57例)。药物不良反应,以静脉注射最多,接下来依次为肌内注射、腹腔注射和皮下注射,外用药不良反应报道的较少,但不一定最低。u 2.症状表现为食欲缺乏、腹部疼痛或绞痛,腹泻、恶心、呕吐,或消化道出血等。u 3.变态反应型特点临床表现也多种多样，也可损害各系统各器官。国内医药期刊.上报道的及药物不良反应题录集中收集的中药变态反应病例的皮肤表现,包含了绝大多数见于抗生素和各种化学药物所致变态反应中所见者,但未见血清病样综合征及变应性血管炎两种类型。u 4.类变态反应特点也称假
38、变态反应(pseudoallergic reaction)。类变态反应(anaphy-latoid reaction),指的是反应的表现有速发型反应的特点,但其发生与免疫机制无关,而是由没有抗原抗体参与的非免疫机制所致。中药的不良反应诊断u 药品不良反应的判断,即药品不良反应的因果关系评价(causality asssment)有多种方法，如Karch和Lasagna方法、计分推法以及贝叶斯不良反应诊断法。其中以Karch和Lasagna法最常用,它的评价准则是:u 用药与反应出现的时间.顺序是否合理;u 以往是否有该药反应的报道;u 发生反应后撒药的结果;u 反应症状清除后再次用药出现的情况
39、;u 有否其他混杂因素。依据符合以上5项条件的多少,判断为“肯定”“很可能”“可能”“可疑”“否定”。我国不良反应监测中心应用此评价标准。中药的不良反应诊断u 1.变态反应的确定引起反应的药物,其剂量多为常用量或小量,故可以与毒性反应及蓄积作用相区别;由各种原因用药过量引发的不良反应,无论其表现为何,则不属于变态反应。u 2.致敏药物的确认(1)复方中药难以确认:目前虽有极少数中成药变态反应经证实的报道,过去也有个别病例服羚翘觶毒丸引发过敏性休克后用被动转移试验证实的报道,但只有证明该复方中成药的致敏作用，不能说明究竟对何种成分过敏。(2)单味中药较易判断:极少数单味中药制剂引起的变态反应有皮
40、内实验证实。(3)再暴露试验阳性或交叉过敏:药物变态反应消退后,再用原致病药物或与其化学构造相似的药物时,即使用量很少也可引起再发。(4)确定致敏药物参考线索引起药物不良反应的药物:严重性依次为雷公藤片、感旨通片、双黄连针、丹参注射液、清开灵针、牛黄解毒丸、参麦注射液、猪苓多糖、茵栀黄针、斑蝥、复方青黛丸、薇香正气、六神丸、穿琥宁、风油精、正红花油。有些病例可有嗜伊红白细胞增多。抗组胺药、糖皮质激素有效。中药注射剂:有一组报告，统计中药注射剂不良反应共2600例,其中前十位不良反应的致敏药物见表12-7。中药的不良反应中药的不良反应中药的不良反应治疗u 参照药物性皮炎治疗方法处理。u 1.正确
41、诊断是有效救治的重要条件。u 2.严重中药药物反应,过敏性休克应立即抢救。u 3.清除尚未吸收的毒物，如催吐法、洗胃法、导泻法、灌肠法。u 4.阻止毒物的吸收,如应用保护剂、吸附剂、中和剂、氧化剂、沉淀剂。u 5.促进吸收毒物排泄，如应用硫酸阿托品、烯丙吗啡、亚硝酸异戊酯、亚甲蓝。u 6.解毒药物的应用,如应用硝酸毛果芸香碱、硫代硫酸钠、二硫基碘酸钠。u 7.对症治疗。皮肤损害可酌情系统使用糖皮质激素、抗组胺药物,外用药按皮炎湿疹用药原则。中药的不良反应预防u 同西药药物性皮炎。评价及预后停用致敏中药药物,积极治疗,预后良好。u 中药变态反应死亡率为0.79%.致死亡中药有雷公藤片、感冒通、消
42、咳喘、鸦胆子、正红花油。在对225例药源性死亡病例的分析中,由中草药不良反应致死者占3.56%。u 由于确定中药的致敏药物较为困难,再因其仍有可能发生化学结构相似的药物交叉过敏,所以在治疗用药上更应慎重。u 尽管中药注射液有其独特疗效,但专家提醒谨慎使用中药注射液。中药注射液由于身份问题,中.西医界长期以来一直有着不同的意见和争议。针对中药注射危机,著名中西医结合内科、心脑血管科专家陈可冀院士表示,强化对中药注射液的监管是当务之急。药物注射部位的皮肤反应临床表现u 1.维生素K反应药物注射后12周,于注射部位出现过敏反应。皮损为瘙痒性红色斑块,损害位置深在，累及真皮和皮下组织,可能会有表浅的水
43、疱形成。亦有皮下硬化。u 2.注射部位反应除变应性反应外,皮肤坏死也可发生。药物包括化疗药物、钙盐、放射造影剂和萘夫西林。肌内注射可以引起药物性皮肤栓子或Nicolau综合征，表现为注射后立即出现局部剧痛和局部皮肤苍白(缺血性苍白),接着注射部位出现红色斑疹，随后发展为树突状网状青斑样紫色斑片,成出血性及溃疡,数周到数月后痊愈。u 3.抗凝药引起的皮肤坏死华 法林和肝索都可以引起皮肤坏死性损害,且损害易发生在皮下脂肪较丰富的区域,如胸部、腹部和臀部。损害开始表现为红色、痛性斑块,然后变成坏死。静脉注射肝素既可引起注射部位的局部坏死,又可引起广泛性坏死。局部反应是最常见的。与坏死综合征不同,肝素
44、还可以在注射部位引起局部的变应性反应。药物注射部位的皮肤反应治疗u 停用致敏药物,局部对症处理。u 1.华法林所致者 停用华法林,可用维生素K治疗以逆转华法林反应;用提纯的C蛋白治疗,能加快该综合征的康复。若不处理,该反应可能是致命的。u 2.肝素所致者停用肝素,如果仍需要抗凝.治疗,可改用华法林。u 3.皮肤坏死治疗一般采用非手术治疗,即更换敷料、局部清创、卧床休息和控制疼痛,很少情况下需要外科治疗。治疗荨麻疹”评价及预后维生素K反应通常持续13周,但也可能更长,或消退,或自发地复发。硬化性皮肤反应可持续若千年。抗凝药引起的皮肤坏死,可以引起四肢、心脏、肺和脑部动脉血栓形成，导致发病率和病死率明显升高。“THANK YOU FOR WATCHING！谢谢观看！
