1、麻醉药物麻醉药物对重要脏器功能的影响对重要脏器功能的影响 一、概述一、概述 二、麻醉药效应二、麻醉药效应 三、麻醉药毒性三、麻醉药毒性 四、麻醉药细胞内转导途径四、麻醉药细胞内转导途径一、概述一、概述二、麻醉药效应二、麻醉药效应三、麻醉药毒性三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径四、麻醉药细胞内转导途径药物对器官功能的影响药物对器官功能的影响器官功能器官功能代谢结构血供全麻药主要靶器官效应效应（一）脑（二）心（三）肺毒性毒性（一）肝（二）肾 附：麻醉药 不良反应一、概述一、概述二、麻醉药效应二、麻醉药效应三、麻醉药毒性三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径四、麻醉药细胞内转导途径静脉麻醉药对脑
2、的影响非竞争性地阻断NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)受体产生强效镇痛效应氯 胺 酮 CBF CMRO2 ICP硫喷妥钠 丙泊酚咪达唑仑 依托咪酯等（GABA抑制活性）CBF,CMRO2CBFCMRO2 除氯胺酮外，CBF/CMRO2 呈程度一致地降低，幅度与体药浓度相关。脑保护作用。ICP CCP 降低ICP 的程度依次:丙泊酚 硫喷妥钠 依托咪酯咪达唑仑CCP=MAPICP若，MAP则，CCP 故，硫喷妥钠/丙泊酚 CCP（）而，依托咪酯 CCP 脑血管自身调节 （静脉麻醉药对脑血管自身调节 ）无明显影响，麻醉中脑血管仍能维持对CO2的反应。吸入麻醉药对脑的影响吸入麻醉药对脑的影响 脑血管
3、颅内压扩张脑血管增加脑血流升高颅内压对脑代谢的影响降低脑代谢率降低脑氧耗量吸入麻醉选择根据脑组织的自身调节和颅内压。对高颅压或再灌注损伤的脑组织，吸入麻醉有其不利的一面。恩氟烷与脑电 深麻醉 惊厥性棘波（癫 痫样脑电活动）PaCO235mmHg（过度通气）；Fi2%/癫痫患者不宜应用恩氟烷与颅内压 增加CSF生成及其重吸收阻力 ICP 高颅压患者慎用除癫痫、高颅压外恩氟烷在一般颅脑外科无严格禁忌 但不宜吸入高浓度（4%）静脉麻醉药对心脏的影响静脉麻醉药对心脏的影响硫喷妥钠硫喷妥钠抑制 心脏 正常容量患者5mg/kg iv，BP（1020mmHg）不久，心率代偿性加 快，BP恢复 不增加心 肌应
4、激性 一般不易引起心律失常增加冠脉血流 由于心率增快，可能使心肌氧耗量仍然增加。依托咪酯依托咪酯 0.3mg/kg SV 冠状动脉阻力冠状动脉阻力 19%适用于心脏手术适用于心脏手术 或心脏病患者麻醉或心脏病患者麻醉冠脉冠脉 阻力阻力血压血压不影响交感活性不影响压力感受器 对血压无多大影响丙丙 泊泊 酚酚心室肌负性肌力效应抑制心室乳头肌收缩抑制心肌 L-Ca2+通道 Ca2+内流、肌质网Ca2+释放 抑制心肌兴奋-收缩耦联 缩短动作电位时程 氧耗降低心肌氧耗量增加冠脉血流量利于冠心病患者气管插管心率减慢心率 （剂量依赖性）迷走神经张力增加剂量依赖性Parke,et al(1992)4w6y 7
5、10mg/(kg h)for 66115h HR 心心Barclay,etal(1992)20M 510mg/(kg h)for 56h HR 心心 肌肉损伤肌肉损伤Others12mg/(kg h),3d（成人）13mg/(kg h),5d（成人）67例头部外伤，死亡7例，平均输注丙泊酚91h,平均量6.5mg/(kg h),其中1%丙泊酚2例，2%丙泊酚5例。未死者4.8mg/(kg h)。丙泊酚输注综合征丙泊酚输注综合征（propofol infusion syndrome,PIS）严重心动过缓：阿托品、肾上腺素无效 难治性心衰，心脏停搏 代谢性酸中毒 高脂血症 肝肿大，尸解可见肝脂肪浸
6、润 肌肉损伤：横纹肌溶解或肌红蛋白尿预防 切忌长时间，大剂量输注丙泊酚。用于麻醉，一般不会达到那样的程度。作为镇静（如ICU呼吸机治疗)，剂量：0.54.0 mg/(kg h)24h几种常用静脉麻醉药心肌抑制强度比较（等效浓度）硫喷妥钠 丙泊酚 咪达唑仑 依托咪酯吸入麻醉药对心脏的影响吸入麻醉药对心脏的影响恩 氟 烷 CO HR 麻醉前麻醉前HR ：麻醉前麻醉前HR ：BP：麻醉深麻醉深异 氟 烷 HR 心肌氧耗 PVR 冠脉阻力 不影响CO 等MAC下BP 氟烷七 氟 烷 抑制左心室收缩 异氟烷 氟 烷 阻力血管扩张 BP 1MAC：交感活性 BP，HR 麻醉药对肺脏的影响麻醉药对肺脏的影响
7、 麻醉药都具有浓度依赖性呼吸抑制作用静脉麻醉药 氯胺酮、丙泊酚:降低 气道阻力 其他:(-)，甚至增加气 道阻力吸入麻醉药 Vm Rf or（依麻醉深度）CO2 反应 FRR C肺 抑制Ach、组胺 支气管收缩肺内分流 潜在的肺保护作用一、概述一、概述二、麻醉药效应二、麻醉药效应三、麻醉药毒性三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径四、麻醉药细胞内转导途径麻醉药毒性 药物毒性作用指的是所用药物引起机体解剖组织结构、生物化学、生理或行为等方面功能障碍，甚至不可逆损害麻醉药的肝毒性吸入麻醉药代谢产物肝脏毒性碳氟类：结构牢靠，代谢率低，毒性小碳氯类：氯乙烷、三氯乙烯等，有麻 醉后黄疸的报道导致肝毒性的
8、因素L病理 生理情况下，肝脏代谢以NADH、NADPH、ATP形式提供能量。病理或伤害性刺激下，则需补充NADH、NADPH，以适应还原状态下细胞抗氧化剂的需要，和产生足量ATP保证细胞基本代谢。苯巴比妥、饥饿、缺氧等会增加NADH、NADPH、ATP消耗，促使药物肝脏毒性发生L缺氧吸入麻醉药 HBF CA 内源性NO 肝细胞氧耗，PO2 cytP450相互作用 氧耗LCa2+超载 吸入麻醉药 肝细胞肌质网Ca2+释放 细胞质内Ca2+超载 缺氧、肝坏死时更为严重L免疫反应抗原抗体反应几种吸入麻醉药肝脏毒性比较氟烷七氟烷恩氟烷异氟烷地氟烷 麻醉药的肾脏毒性导致肾毒性的因素吸入麻醉药代谢物无机氟
9、离子（F-）L F-的毒理 损害肾脏近曲小管 干扰肾小管再吸收 导致远曲小管水超载 抑制Na+-K+-ATP 酶，使髓襻处离子主动转运受阻 强效血管扩张剂 肾小管血管扩张 髓质中溶质外渗 尿浓缩能力减弱几种吸入麻醉药肾脏毒性比较甲氧氟烷氟烷七氟烷恩氟烷异氟烷等麻醉药不良反应 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。任何药品在治疗疾病的同时都可能发生不同程度的不良反应举 例局麻药毒性 氟哌利多引发QT间期延 长和TdPPIS 其他光波的特点：横波 旋光性布比布比卡因卡因心血管毒性：传导系统抑制；S-T段改变，室性心律紊乱，心搏骤停心脏意外：高钾血症，高CO2血症或其他酸中
10、毒是更易发生氯胺酮氯胺酮（KTM）外消旋：左旋：右旋=50：50 右：镇痛=3.4左旋；催眠=1.5左旋 副作用小；治疗指数高；安全系数大 推测麻醉后的肢动、肌紧及恶梦、幻觉等不良反应可能与左旋有关 估计是与中枢特殊受体结合的结果KTM：非竞争性NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)受体拮抗药(NMDA系兴奋性氨基酸，在脑缺血损伤的病理生理发展过程中起关键作用)左旋KTM（6090mg/kg)明显降低 脑缺血后皮层细胞损伤脑保护氟哌氟哌 利多利多 9例在安全剂量之内，7例各用了2.5mg，有4例死亡，3例复苏成功；另2例各1 mg，1例死亡，1例非致死性心搏骤停。所以，FDA警告指出，只有在其他一
11、线止吐药无效时才考虑使用氟哌利多剂量依赖性Parke,et al(1992)4w6y 710mg/(kg h)for 66115h HR 心心Barclay,etal(1992)20M 510mg/(kg h)for 56h HR 心心 肌肉损伤肌肉损伤Others12mg/(kg h),3d（成人）13mg/(kg h),5d（成人）67例头部外伤，死亡7例，平均输注丙泊酚91h,平均量6.5mg/(kg h),其中1%丙泊酚2例，2%丙泊酚5例。未死者4.8mg/(kg h)。丙泊酚输注综合征丙泊酚输注综合征（propofol infusion syndrome,PIS）严重心动过缓：阿托
12、品、肾上腺素无效 难治性心衰，心脏停搏 代谢性酸中毒 高脂血症 肝肿大，尸解可见肝脂肪浸润 肌肉损伤：横纹肌溶解或肌红蛋白尿 一、概述一、概述二、麻醉药效应二、麻醉药效应三、麻醉药毒性三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径四、麻醉药细胞内转导途径全麻药作用机理（一）受体蛋白（二）离子通道 （三）胞内信息传递受体蛋白受体蛋白传统认为 挥发性麻醉药主 要作用于膜脂质部位 现研究倾向 膜蛋白学说。主要涉及GABAA、NMDA、AMPA、KA、L-A P4、n-Ach、代谢性谷氨酸等受体（相关麻醉药作用靶位）离 子通 道配体门控配体门控GABA、n-Ach等等电压门控电压门控Na+、K+、Ca2+等等
13、 胞外各种称之为“信号”的刺激因子（包括吸入麻醉药）与靶细胞膜或胞质受体结合，由靶细胞内信号分子将其逐级传递到细胞核，最终引起功能改变，产生一系列生物学效应。靶细胞将吸入麻醉药转换成细胞内生化性的应答机制，即“信号转导”细胞内信息传递新兴的生物学技术神经元信号转导信号分子间调控 信号转导的基本机制？胞外刺激必须通过耦联蛋白（G蛋白）激活相关蛋白激酶，催化底物磷酸化 可见，蛋白磷酸化是信号转导基本机制中枢部位神经元的蛋白激酶cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)Ca2+依赖性蛋白激酶(PKC)cGMP依赖性蛋白激酶(GPK)酪氨酸依赖性蛋白激酶(TPK)肌凝蛋白链激酶(MLCK)其中PKC系统在信号传递中占重要地位蛋白质磷酸化的氨基酸部位 丝氨酸丝氨酸 磷酸化主要作用是变构蛋白质，以激活其（主要是酶）活力 酪氨酸酪氨酸 除上以外，更重要的是给该蛋白质提供一结构基因，以促使与其他蛋白质相互作用而形成蛋白复合体。进一步促进磷酸化 上述麻醉药转导机制之说并非无源之水，无本之木 蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的机制谢谢谢谢Thank you for attention
