1、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(CML)(CML)分三期：慢性期、加速期、急变期分三期：慢性期、加速期、急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病造血干细胞恶性克隆性疾病白细胞计数增高白细胞计数增高可见各阶段可见各阶段粒细胞粒细胞以中晚阶段为主以中晚阶段为主脾脏明显增大脾脏明显增大甚至巨脾甚至巨脾90%以上存在以上存在Ph染色体染色体和和BCR/ABL融合基因融合基因慢性期慢性期 早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重 等等 腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛 50%5
2、0%肝轻至中度肿大肝轻至中度肿大 胸骨中下段压痛阳性胸骨中下段压痛阳性 白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓 【临床表现临床表现】加速期加速期 不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及 脾脏进行性肿大脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。、原有治疗药物无效。急变期急变期 CMLCML的终末期，临床表现与的终末期，临床表现与ALAL相似，相似，多为急粒变，多为急粒变，20%-30%20%-30%为急淋变，为急淋变，偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。预后极差预
3、后极差 1、血象 WBC：计数明显增高，可达（10-200）109 L或更高，中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始和早幼粒细胞 5（加速期及急变期原始细胞增多）嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性 RBC：慢性期正常或轻度减少，加速及急变期 PLT：慢性期正常或，急变期【实验室和辅助检查实验室和辅助检查】2、骨髓象：慢性期n 增生明显至极度活跃n 以粒系为主，粒/红比例明显增高n 中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多n 原粒 10n 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多n 红系相对减少n 巨核细胞正常或增多，晚期减少n 中性粒细
4、胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效 时活性可增高，复发时又下降n 骨髓活检：不同程度骨髓纤维化加速期 原粒早幼粒细胞数值介于慢性期和急变期之间急变期 原粒早幼粒细胞30CMLCML慢性期骨髓象慢性期骨髓象3、细胞遗传学及分子生物学改变n90以上CML患者细胞中出现Ph染色体（小的22号 染色体），显带分析为(9;22)(q34；q11)nRT-PCR检查：BCR-ABL融合基因（+）n5CML BCR ABL融合基因阳性，Ph染色体阴性。nPh染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是 确定诊断的依据n加速及急变期易有附加染色体的异常4、血液生化 尿酸 LDH 溶菌酶 PhPh染色
5、体染色体 t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp 90bp 165bp 2 1 M图图1 RT-PCR Bcr-abl1 RT-PCR Bcr-abl融合基因电泳图融合基因电泳图注：注：M M：Marker;1Marker;1：b3a2b3a2；2 2：b2a2b2a2P210bcr-ablP210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用（强酪氨酸激酶活性）作用造血干造血干/祖细胞增殖失控祖细胞增殖失控/自主生长自主生长抗凋亡抗凋亡黏附缺陷黏附缺陷-血细胞提前释放至循环血细胞提前释放至循环BMBM增生极度活跃增生极度活跃肝脾肿大肝脾肿大WBC
6、/PLT/RBC v1.白细胞持续增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改变4.NAP5.Ph染色体6.BCR-ABL融合基因【诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断】诊断依据国际骨髓移植登记组对国际骨髓移植登记组对CMLCML分期标准分期标准 分分 期期临床表现临床表现 慢性期慢性期 无明显症状无明显症状 无加速期或急变期特点无加速期或急变期特点 加速期加速期 常规治疗下难以控制白细胞数需加大剂量停药间期缩短常规治疗下难以控制白细胞数需加大剂量停药间期缩短 白细胞倍增时间小于白细胞倍增时间小于5天天 骨髓或血中原粒细胞骨髓或血中原粒细胞10 骨髓或血中原粒细胞早幼粒细胞骨髓或血中原粒细胞早幼粒细胞20 血
7、中嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞血中嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞20 常规治疗后贫血或血小板减少不改善常规治疗后贫血或血小板减少不改善 持续性血小板数增高持续性血小板数增高 附加染色体异常（涉及新的克隆）附加染色体异常（涉及新的克隆）脾进行性肿大脾进行性肿大 发生绿色瘤或骨髓纤维化发生绿色瘤或骨髓纤维化 急变期急变期 骨髓或血中原粒细胞早幼粒细胞骨髓或血中原粒细胞早幼粒细胞30一、一、PhPh染色体阳性的其他白血病染色体阳性的其他白血病 PhPh染色体阳性急淋染色体阳性急淋 无慢性期的无慢性期的CMLCML急淋变急淋变 临床表现临床表现 中度脾肿大中度脾肿大 脾肿大更明显脾肿大更明显 PhPh染色体染色
8、体 缓解时消失缓解时消失 难以削减难以削减 复发时再现复发时再现 BCRBCR基因断裂点基因断裂点 5050在在M-BCRM-BCR上游上游 M-BCR M-BCR 蛋白产物为蛋白产物为P190 P190 蛋白产物为蛋白产物为P210P210 类白类白 慢粒慢粒原发病原发病 感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等 无无脾脾 不大或轻度肿大不大或轻度肿大 明显（巨脾）明显（巨脾）WBC WBC 很少很少5050 10109 9/L /L 可可100100 10109 9/L L中毒颗粒中毒颗粒 常有常有 常无常无嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞 正常正常 增多增多NAP NAP 强阳性强阳性 活性活性Ph P
9、h （-）（+）治疗治疗 随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解二、类白血病反应二、类白血病反应相似处：脾大、血象中脾大、血象中WBC WBC ，出现幼粒细胞，出现幼粒细胞鉴别点：鉴别点：多数多数WBCWBC3030 10109 9/L/L NAPNAP阳性阳性 PhPh染色体（染色体（-）骨髓纤维化改变：骨髓纤维化改变：外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性 骨髓纤维化骨髓纤维化治 疗化学治疗干 扰 素伊马替尼异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植治疗原则
10、治疗原则着重于慢性期的治疗，着重于慢性期的治疗，力争分子水平的缓解和治愈力争分子水平的缓解和治愈慢慢 性性 期期 CML疗效评估指标疗效评估指标 血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCR）：）：血象、骨髓象恢复正常血象、骨髓象恢复正常 细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（MCyR）：）：骨髓骨髓Ph阳性细胞阳性细胞35完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（CCyR):骨髓骨髓Ph阳性细胞为阳性细胞为0 分子生物学缓解分子生物学缓解完全分子学缓解（完全分子学缓解（CMoR):BCR/ABL转录本定量阴性转录本定量阴性主要分子学缓解（主要分子学缓解（MMoR)BCR
11、/ABL较治疗前基数下降较治疗前基数下降3log(一）化学治疗一）化学治疗 1.1.羟基脲羟基脲 首选化疗药首选化疗药 是是S S期特异性抑制期特异性抑制DNADNA合成剂，起效快，持续时间短，需小合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。剂量维持。2.2.白消安（马利兰）白消安（马利兰）烷化剂烷化剂,作用于早期祖细胞作用于早期祖细胞 2 23 3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-42-4周周 WBC20WBC20 10109 9 L L时减半量时减半量,WBC10,WBC10 10109 9 L L时停药时停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制副
12、作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制 目前很少应用目前很少应用只能达到血液学缓解，不改变生存期只能达到血液学缓解，不改变生存期(40(40个月左右个月左右)3.靛玉红 从当归芦荟丸主要成分青黛中提取 用药20-40天白细胞下降 副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等4.小剂量阿糖胞苷 15-30mg/m2.d IVD/IH，连用10天 常与干扰素合用 少数Ph（）细胞,甚或转阴 ）用法：300-500万U IH 每周3-7次，持续一年或更长 常与羟基脲、小剂量Ara-C、HHT合用疗效：血液学完全缓解（HCR):50-70%细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%。对加速期和急变期的患者无效 副
13、作用：发热、流感样症状（二）生物治疗（二）生物治疗(三）甲磺酸伊马替尼（格列卫）三）甲磺酸伊马替尼（格列卫）是特异地针对是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物酪氨酸激酶的靶向治疗药物 与与ABL酪氨酸激酶酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合的结合位点特异结合 竞争竞争 阻断阻断ATP与与ABL结合结合 抑制抑制 ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程预防预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PD
14、GF-R和和c-KitPP PADPPPPP PATP信号转导信号转导底物效应分子Bcr-Abl的信号转导n激酶结构域通过磷激酶结构域通过磷酸化激活底物蛋白酸化激活底物蛋白如如PI3激酶激酶n激活的底物启动细激活的底物启动细胞增殖和生存中信胞增殖和生存中信号级联反应号级联反应Bcr-Abl甲磺酸伊马替尼：作用机制n甲磺酸伊马替尼占甲磺酸伊马替尼占据了据了Abl激酶结构激酶结构域中的域中的ATP结合位结合位点点n这阻止了底物磷酸这阻止了底物磷酸化和信号转导化和信号转导n信号的缺失抑制了信号的缺失抑制了增殖和存活增殖和存活PPP PATPSIGNALING 甲磺酸伊马替尼Bcr-AblSavage
15、 and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.适用症：适用症：Ph(BCR-ABL)Ph(BCR-ABL)阳性的阳性的慢性期、加速期、急变期慢性期、加速期、急变期CMLCML方方 法：法：慢性期慢性期 400mg/d400mg/d 急变期和加速期急变期和加速期 600-800mg/d600-800mg/d疗疗 效：效：慢性期慢性期 初治初治 HCR 98%HCR 98%；CyR 83%CyR 83%；MoR 68%MoR 68%干干扰扰素治素治疗疗失失败败者者HCR 95%HCR 95%；CyR 60%CyR 60%；MoR 41%MoR 41%BCL-ABL B
16、CL-ABL融合基因融合基因转转阴阴 7%7%副作用：副作用：中性粒中性粒细细胞胞、血小板、血小板 恶恶心、呕吐、腹泻、水心、呕吐、腹泻、水肿肿、皮疹、肌痛、皮疹、肌痛问问 题：题：维维持用持用药时间药时间、如何克服耐、如何克服耐药药Kantarjian H,Sawyers C,Hochhaus A,et al.N Engl J Med.2002;346:645-652Talpaz M,Silver RT,Drucker BJ,et al.Blood.2002;99:3530-3539Data on file.Novartis Pharma AG,Basel,Switzerland.10080
17、6040200显著细胞遗传学缓解率显著细胞遗传学缓解率完全细胞遗传学缓解率完全细胞遗传学缓解率慢性早期慢性早期慢性晚期慢性晚期加速期加速期急变期急变期患者缓解率（）患者缓解率（）85%76%49%30%21%15%14%5%异基因造血干异基因造血干细细胞移植（胞移植（AllOSCT）是）是唯一能治愈唯一能治愈CMLCML的方法的方法时机：时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行慢性期，血液学缓解后尽早进行条件：条件：HLAHLA相合同胞或无关供者，相合同胞或无关供者，4545岁以下岁以下疗效：疗效：HLAHLA相合同胞相合同胞3-53-5年无病生存率达年无病生存率达60-80%60-80%无关供者无
18、关供者3-53-5年无病生存率达年无病生存率达35-57%35-57%风险：风险：风险评估积分风险评估积分2分者，移植相关死亡率分者，移植相关死亡率31，可作可作为为一一线线治治疗疗 风险评估积分风险评估积分3分者，可先行伊分者，可先行伊马马替尼治替尼治疗疗，无效无效时时再考再考虑虑AllOSCT非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植年龄较大，不适和常规移植。年龄较大，不适和常规移植。自体移植自体移植少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者（四）骨髓移植四）骨髓移植偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，不改变病程偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，不改变病程（五）（五）脾放射脾放射按按ALAL化疗：缓解率低，缓解期短化疗：缓解率低，缓解期短取慢性期骨髓低温保存，作为急变时自体骨髓移植用取慢性期骨髓低温保存，作为急变时自体骨髓移植用再次进入慢性期维持时间短，多不超过再次进入慢性期维持时间短，多不超过3 3个月个月（六）（六）CML急变的治疗急变的治疗预预 后后 中位生存期约39-47个月 5年生存率为25%-35%8年生存率为8%-17%影响预后的主要因素：老年、巨脾、白细胞数过高、血小板 数过高或低于正常，附加染色体异常 治疗方式
