1、特应性皮炎治疗的理念特应性皮炎治疗的理念Advanced administration of atopic dermatitis 特应性皮炎面临的困惑或思考特应性皮炎面临的困惑或思考 特应性（特应性（atopicatopic）与非特应性（）与非特应性（non-atopicnon-atopic）界定；）界定；1.1.遗传过敏家族史遗传过敏家族史2.2.合并哮喘、鼻炎的必要性合并哮喘、鼻炎的必要性3.3.内源性与外源性的关系（内源性与外源性的关系（allergen&autoallergenallergen&autoallergen）4.4.自幼发病与自幼发病与“迟发迟发”可能可能 临床特征与诊断临
2、床特征与诊断1.1.皮肤干燥（先天与继发）皮肤干燥（先天与继发）2.2.总总IgEIgE与特异性与特异性IgEIgE检测检测3.3.皮肤点刺试验（皮肤点刺试验（SPTSPT）与变应原斑贴试验（）与变应原斑贴试验（APTAPT）病情控制与复发病情控制与复发 疾病的转归疾病的转归特应性皮炎临床治疗的理念特应性皮炎临床治疗的理念皮肤屏障的恢复与保护（皮肤屏障的恢复与保护（skin barrier managementskin barrier management）1.日常护理的重要性2.润肤剂（emollientemollient）选择、规范使用3.抗炎与皮肤屏障的保护抗炎治疗的管理抗炎治疗的管理（
3、antiinflammatory therapyantiinflammatory therapy）1.外用药物与系统用药2.外用皮质激素（TCSsTCSs）与外用钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs）3.免疫调节剂或免疫抑制剂系统应用及其价值过度治疗、积极治疗、维持治疗（过度治疗、积极治疗、维持治疗（excessive or proactive or excessive or proactive or maintenace therapy maintenace therapy）对症治疗（对症治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）治疗抵抗治疗抵抗（
4、refractory patientsrefractory patients）患者教育（患者教育（patient doctor to patient patientpatient doctor to patient patient）特应性皮炎:病因与发病机制 遗传背景遗传背景 干性皮肤干性皮肤/屏障功能缺陷屏障功能缺陷 微生物定植微生物定植 植物神经功能紊乱植物神经功能紊乱 生理与心理相互作用生理与心理相互作用 炎症炎症:非免疫性非免疫性(刺激刺激)过敏性过敏性 迟发型超敏反应迟发型超敏反应(Th1)特应性过敏特应性过敏(Th2,IgE)自身免疫性自身免疫性(IgE 抑制表皮蛋白抑制表皮蛋白)
5、不同种族的丝聚蛋白突变谱各不相同,其他角质层相关蛋白也与之相关AD的丝聚蛋白突变谱.Akiyama BJD 2009丝聚蛋白突变和AD风险之间的关系丝聚蛋白：非特应皮炎所必须的丝聚蛋白：非特应皮炎所必须的遗传基础：不仅仅是丝聚蛋白遗传基础：不仅仅是丝聚蛋白 屏障功能缺陷屏障功能缺陷 /干性皮肤干性皮肤 (如丝聚蛋白等如丝聚蛋白等)固有免疫固有免疫 (NOD,CARD(NOD,CARD 等等)获得性免疫获得性免疫(总总 IgE,FcER I IgE,FcER I 等等)新的未知关联新的未知关联(11q13,EMSY(11q13,EMSY 等等)AD患者皮肤屏障功能障碍遗传相关的皮肤屏障功能障碍使
6、之更容易罹患AD环境因素，例如:肥皂、洗涤剂、橄榄油将提高皮肤表面的pH值和蛋白酶活性，导致皮肤屏障功能下降长期外用糖皮质激素会损伤皮肤屏障MJ Cork et al J Invest Dermatol 2009;129:1892-908Bieber T.,N Eng J Med,2019,358:1483-1494Atopic marchAsthmaRhinitis+/-特应性皮炎的自然病程AD治疗的目标 欧洲特应性皮炎工作组/EADV 湿疹工作组 对于急性症状短期控制 长期维持治疗、预防复发、避免不良反应Darsow U,et al.J Eur Acad Dermatol Venereol
7、 2019;24:317328.“特应性皮炎是一种慢性皮肤病，应该着眼于长期疗效来确定治疗计划.”European Task Force on Atopic Dermatitis/EADV Eczema Task Force,position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis特应性皮炎的综合治疗免疫调节异常皮肤屏障功能异常特应性皮炎1.Darsow U,et al.J Eur Acad Dermatol Venereol 2019;19:286295;2.Hoare C&Williams H.Health Technol
8、 Assess 2000;4:1191;3.Leung DY&Bieber T.Lancet 2019;361:151160.基础皮肤护理措施，包括清洁和保湿，帮助屏障功能修复1明确诱发因素并进行回避1通过行为调整2或 采取物理屏障3打破瘙痒-搔抓的恶性循环合理的抗炎治疗1患者/父母/护理人员教育1情感支持1第1步:润肤剂,明确并回避诱发因素或过敏原 +患者教育第2步:发作期 外用糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂 +患者教育第3步:外用普特彼软膏或氟替卡松每周2次，预防复发第4步:环孢素，光疗，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤特应性皮炎的分级治疗TCS=topical corticosteroid;TCI=to
9、pical calcineurin inhibitor+患者教育AD非皮损处皮肤可见亚临床炎症表现和皮肤屏障功能受损Henry J et al FASEB 2019AD治疗目标：控制亚临床炎症 维持治疗的目的在于临床症状完全缓解后持续控制亚临床炎症，从而预防病情复发Wollenberg A&Bieber T.Allergy 2009;64:276278.时间Inflammation(flare)No inflammation炎症程度No inflammation既往受累区域积极维持治疗联合全身外用润肤剂皮损非皮损皮肤亚临床炎症非皮损皮肤无炎症Inflammation(flare)无炎症亚临床炎
10、症外用强效抗炎药物短期治疗+CONTROL研究:他克莫司软膏一周2次维持治疗的患者复发次数显著少于复发治疗的患者组*Reitamo S&Allsopp R.J Dermatol Treatment 2019;21:3444.他克莫司软膏一周2次维持治疗仅在复发时治疗P 10成人组0102030405001346710患者百分比(%)10儿童组*中重度患者，根据在研究中的时间长度进行数据调整。复发的定义为复发第1天IGA 2 并使用他克莫司软膏治疗7天01020304050他克莫司软膏一周2次维持治疗仅在复发时治疗无复发患者比例(%)CONTROL研究:他克莫司软膏一周2次维持治疗的患者组无复发
11、的患者比例显著更高*中重度AD患者，疾病控制阶段Reitamo S&Allsopp R.J Dermatol Treatment 2019;21:3444.01020304050他克莫司软膏一周2次维持治疗仅在复发时治疗无复发患者比例(%)在12个月内，他克莫司软膏一周2次维持治疗组 无复发的患者比例大约是仅在复发时治疗组的3倍多。成人研究儿童研究他克莫司软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.001到首次AD复发的中位数时间:142天他克莫司软膏一周2次维持治疗到首次AD复发的中位数时间:15天仅在复发时治疗014611211812413013610.01.00.10.20.
12、30.40.50.90.80.70.6无DE、无需治疗干预的患者比例时间（天）CONTROL成人研究:他克莫司软膏一周2次维持治疗显著延长首次AD复发的时间*中重度AD患者，KaplanMeier曲线:首次复发，需要治疗干预DE=疾病恶化他克莫司软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.001，数秩检验Reitamo S&Allsopp R.J Dermatol Treatment 2019;21:3444.到首次AD复发的中位数时间:217 天到首次AD复发的中位数时间:36 天他克莫司软膏一周2次维持治疗仅在复发时治疗0 14611211812413013610.01.00.
13、10.20.30.40.50.90.80.70.6CONTROL 儿童研究:他克莫司软膏一周2次维持治疗显著延长首次AD复发的时间*中重度AD患者，KaplanMeier曲线:首次复发，需要治疗干预DE=疾病恶化无DE、无需治疗干预的患者比例时间（天）他克莫司软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.001，数秩检验Reitamo S&Allsopp R.J Dermatol Treatment 2019;21:3444.他克莫司软膏2次/周维持治疗带来疗效，而并不增加使用量*Reitamo S&Allsopp R.J Dermatol Treatment 2019;21:344
14、4.成人(2次/周维持治疗)成人(仅在复发时治疗)儿童(2次/周维持治疗)儿童(仅在复发时治疗)他克莫司软膏用量（中位数）1.13 g/天 1.21 g/天1.00 g/天0.57 g/天 Upper quartile2.12 g/天3.29 g/天1.70 g/天1.49 g/天90th percentile2.87 g/天 4.65 g/天2.78 g/天3.87 g/天 应该注意到患者间软膏用量存在较高的变异性一周2次维持治疗+复发治疗仅在复发时治疗1.68 g/天2.20 g/天成人研究+儿童研究一周2次维持治疗+复发治疗仅在复发时治疗1.29 g/天1.42 g/天+总体他克莫司软膏
15、平均用量CONTROL 研究研究:发作期治疗方案和维持期治疗方案的比较 发作期治疗 维持期治疗 方法每天用药(对发作期皮损),同时外用润肤剂每周2-3次用药周期间断用药连续用药适应症急性发作期皮损缓解期持续治疗药物选择TCS,TCITCI,TCS风险/反对意见患者失去信心并惧怕病情复发大量使用糖皮质激素应保证患者能坚持治疗复发风险较高较低每次复发治疗的时间较长较短TCI=外用钙调磷酸酶抑制剂Wollenberg A,et al.J Dtsch Dermatol Ges 2009;7:117121.成人AD患者外用普他克莫司软膏和糖皮质激素维持治疗的疗效比较中重度成人AD患者外用0.1%他克莫司
16、软膏每日2次，连续治疗6个月，mEASI评分改善超过60%的患者显著多于采用标准糖皮质激素治疗方案的患者0.1%他克莫司软膏标准糖皮质激素治疗1009080706050403020100mEASI评分改善 60%的患者百分比6543时间(月)210*N=972例中重度例中重度AD患者患者;0.1%丁酸丁酸氢氢化可的松化可的松软软膏用于四肢和躯干；膏用于四肢和躯干；1%醋酸醋酸氢氢化可的松化可的松软软膏膏用于用于头颈头颈部部;mEASI=改良的湿疹面改良的湿疹面积积和和严严重度指数。重度指数。Reitamo S,et al.Br J Dermatol 2019;152:12821289.*P 0
17、.001维持治疗数年AD患者病情严重度持续下降 中重度成人和儿童患者，外用0.1%他克莫司软膏，每日2次Hanifin JM,et al.J Am Acad Dermatol 2019;53:S186194.EASI 评分(平均)181614121086420基线1周 3个月 12个月24个月36个月*0.1%他克莫司软膏未批准用于16岁以下儿童;N=799 中重度成人和儿童AD患者;EASI=湿疹面积和严重度指数;0.1%普特彼软膏，每日2次*P 5223(37.1)6(15.0)1 1-5262(43.6)21(52.5)3.01.2-7.60.016 25237(40.9)28(71.8
18、)3.71.8-7.60.01哮喘136(23.6)9(23.7)1.00.5-2.20.996IgE介导的增敏作用304(55.3)30(81.1)3.51.5-8.10.002金葡菌定植/超抗原存在是治疗无效的原因之一金葡菌定植和外用糖皮质激素不敏感外用糖皮质激素抵抗患者的临床研究(n=72)金葡菌定殖、存在超抗原与糖皮质激素抵抗有相关性Leung D et al.Br J Dermatol 2009;161:435-43部分细菌定植患者，抗菌治疗有效0.005%次氯酸钠洗浴，每日2次（与安慰剂对照）鼻内使用莫匹罗星（与安慰剂对照）头孢氨苄 50 mg/kg，治疗2周EASIBSAHuan
19、g JT et al.Pediatrics 2009;123:e808外用药治疗抵抗的患者应该怎么办？皮肤试验（润肤剂，外用糖皮质激素）考虑抗金葡菌治疗 实施患者教育计划 明确需求 一对一咨询及治疗小组会议 专业护士、内科医生和心理医生参与 对患者认识及自我满意度评价 光疗和系统治疗（难治性重度）光疗,UVA/UVB,PUVA,UVA1 环孢素 甲氨蝶呤 霉酚酸酯,硫唑嘌呤1.Cork MJ,et al.Dermatology Update.Montreal,Canada;67 Nov 2019.“糖皮质激素依赖”的概念 1970s，Howard Maibach提出 常常发生于慢性炎症性皮肤病
20、患者 长期（数月/年）外用强效糖皮质激素 表现为：敏感性皮肤、皮肤萎缩、毛细血管扩张和难以控制的皮炎 外用糖皮质激素停用后皮炎复发 近期已了解其病生理基础使用外用糖皮质激素间歇性治疗在AD病情稳定后长期使用普特彼软膏一周2次维持治疗控制AD复发 纠正皮肤屏障损伤和控制亚临床炎症反应外用糖皮质激素对皮肤屏障的影响 表皮变薄，角层内脂质成分破坏 经皮水分丢失增加，角化细胞间连接破坏Jenssen JM et al J Aller Clin Immunol 2009;123:1124-33对照糖皮质激素Sheu HM,et al.Br J Dermatol 2019;136:884890.长期外用糖
21、皮质激素治疗（平均15个月）后，角质层层数显著减少正常皮肤角质层为18层，糖皮质激素治疗后皮肤角质层为9.4层(P 0.001)外用糖皮质激素:角质层显著变薄TCS=外用糖皮质激素面颈部皮炎-糖皮质激素依赖口服糖皮质激素：对AD患者疗效肯定，停药病情反跳风险高Schmitt J et al.Br J Dermatol 2019;162治疗组强的松龙(n=21)环孢素(n=17)P值主要终点 稳定缓解1/21(5)6/17(35)0.031次要终点 反应率9/21(43)11/17(65)0.180 复发率8/9(89)5/11(45)0.043均值标准差，SCORAD相对改变 基线直至积极治疗
22、 终点42.724.854.524.00.149 基线直至12周随访终点17.229.228.431.70.265糖皮质激素依赖：治疗 目标:更好的控制病情，完全停用糖皮质激素 初期治疗:口服治疗(环孢素或甲氨蝶呤)或光疗 维持治疗:发作期和维持期外用钙调磷酸酶抑制剂 皮肤屏障功能和皮肤萎缩恢复需长达2年的时间总结:长期治疗能够有效控制AD病情 长期治疗的目标:预防远期复发1 避免药物不良反应 1 分级治疗包括预防复发和患者教育2 治疗非皮损处皮肤的亚临床炎症 外用钙调磷酸酶抑制剂是外用糖皮质激素的补充，对皮肤屏障无不良影响3 对危重患者可系统使用免疫抑制剂和光疗1.Darsow U,et a
23、l.J Eur Acad Dermatol Venereol 2019;24:317328;2.Wollenberg A,et al.J Dtsch Dermatol Ges 2009;7:117121;3.Baldo A,et al.Clin Cosmetic Invest Dermatol 2009;2:17;4.Hanifin JM,et al.J Am Acad Dermatol 2019;53:S186194.常用治疗常用治疗AD的策略的策略临床评分临床评分外用糖皮质激素外用糖皮质激素,外用免疫调节剂外用免疫调节剂时间时间 Bieber,2019 外用糖皮质激素外用糖皮质激素,外用免
24、疫调节剂外用免疫调节剂外用糖皮质激素外用糖皮质激素,外用免疫调节剂外用免疫调节剂推荐推荐AD治疗的策略：治疗的策略：基础治疗基础治疗+早期干预早期干预+维持治疗维持治疗症状症状过敏过敏?哮喘哮喘?自身免疫性自身免疫性?润肤润肤/保湿剂的应用保湿剂的应用急性期治疗急性期治疗(外用外用糖皮质激素或糖皮质激素或TCI)间歇性维持治疗间歇性维持治疗(外用他克莫司软膏外用他克莫司软膏,1或或 2次次/周周)Start Bieber,2019 小 结 AD的发病机制核心为的发病机制核心为T细胞的异常活化。细胞的异常活化。他克莫司软膏是他克莫司软膏是AD外用治疗的主要药物之一，外用治疗的主要药物之一，其作用机理在于阻断其作用机理在于阻断T细胞的异常活化。细胞的异常活化。推荐推荐AD治疗的新策略：治疗的新策略：基础治疗基础治疗+早期干预早期干预+维持治疗维持治疗 他克莫司软膏长期间歇用药可有效控制他克莫司软膏长期间歇用药可有效控制AD复发，复发，且安全性好，可作为且安全性好，可作为AD维持治疗的优先选择。维持治疗的优先选择。谢谢！
