1、第十三章第十三章糖酵解的其他途径糖酵解的其他途径 Glycogen degradation and synthesis 糖原代谢与分解糖原代谢与分解 Gluconeogenesis 糖异生糖异生 The pentose Phosphate pathway 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径 （一）（一）糖原的分解和生物合成糖原的分解和生物合成 一、一、糖原的分解糖原的分解二、二、糖原的生物合成糖原的生物合成三、三、糖原代谢的调控糖原代谢的调控-糖原是糖原是动物和细菌动物和细菌内糖的贮存形式内糖的贮存形式 以颗粒状存在于胞质中以颗粒状存在于胞质中 含有合成、降解酶和调节蛋白含有合成、降解酶和调节蛋白-糖原
2、贮备的糖原贮备的生物学意义生物学意义：可迅速动用以供急需：可迅速动用以供急需 (尤其是大脑和红细胞等尤其是大脑和红细胞等)-主要贮存器官：肝脏和肌肉主要贮存器官：肝脏和肌肉 肝糖原肝糖原:血糖的主要来源血糖的主要来源 肌糖原肌糖原:肌肉剧烈收缩时供能肌肉剧烈收缩时供能Glycogen Functions 肝细胞中的糖原颗粒肝细胞中的糖原颗粒脂肪粒线粒体糖原颗粒：可占质量的10%（包含合成酶和分解酶）糖原糖原(glycogen)，又称动物淀粉，支链，分子量，又称动物淀粉，支链，分子量数百万以上。主要由葡萄糖以数百万以上。主要由葡萄糖以（1，4）糖苷键相）糖苷键相连（连（93%)，以少量，以少量（
3、1，6）糖苷键（）糖苷键（7%）形成分）形成分支。有肝糖原和肌糖原。支。有肝糖原和肌糖原。一、糖原的酶促磷酸解一、糖原的酶促磷酸解 糖原的结构及其连接方式糖原的结构及其连接方式 磷酸化酶磷酸化酶a a（催化（催化1.4-1.4-糖苷键断裂糖苷键断裂）三种酶协同作用：三种酶协同作用：转移酶转移酶（催化寡聚葡萄糖片段转移）（催化寡聚葡萄糖片段转移）脱支酶脱支酶（催化（催化1.6-1.6-糖苷键水解断裂糖苷键水解断裂）-1 1，4-4-糖苷键糖苷键-1 1，6 6糖苷键糖苷键非还原性末端非还原性末端糖原是由葡萄糖连接而成的高分子聚合物糖原是由葡萄糖连接而成的高分子聚合物w 主要由(14)糖苷键连接w
4、 在分支点处由(16)糖苷键连接糖原糖链与分支比图示长得多葡萄糖主要以糖原的形式贮存于肝脏和肌肉细胞中 肝脏肝脏 调节血糖浓度的缓冲区 肌肉肌肉 将葡萄糖作为供能物质贮存起来 剧烈运动时由无氧呼吸提供能量糖原的降解 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 将糖原水解成葡萄糖 生成1-磷酸-葡萄糖 分支点的转移分支点的转移 使结构复杂的淀粉脱支 葡萄糖转移酶-1,6-糖苷酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 催化催化 (14)糖苷键的磷酸解，生成糖苷键的磷酸解，生成1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖糖原糖原(n个残基个残基)+Pi 糖原糖原(n1个残基个残基)+1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖这种磷酸解可与水解进行比较这种磷酸解可与
5、水解进行比较:水解水解:R-O-R+HOH R-OH+R-OH 磷酸解磷酸解:R-O-R+HO-PO32-R-OH+R-O-PO32-糖原的降解糖原的降解:磷酸化酶磷酸化酶表面的糖原贮存域糖原贮存域与糖原残基结合。糖原磷酸化酶只催化(14)糖苷键的磷酸解。由于贮存域与活性域之间的距离已确定，在(16)分支点处，磷酸化酶只能催化断裂4个长度的糖苷键。这种现象被称为“分支点限制分支点限制”。12 糖原磷酸化酶的结构糖原磷酸化酶的结构单体单体(842 AA)二聚物二聚物别构剂别构剂结合点结合点糖原颗粒糖原颗粒结合位点结合位点催化催化部位部位PLP-离子化离子化的的1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖不能被转运
6、至胞外不能被转运至胞外-葡萄糖葡萄糖的磷酸化的磷酸化:进入进入糖酵解的过程不需要消耗糖酵解的过程不需要消耗ATP=糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶从从非还原非还原性末端性末端转移葡萄糖残基转移葡萄糖残基 1.糖原分解糖原分解-该过程可重复进该过程可重复进行至离某个分支行至离某个分支点相隔点相隔4 4 GlcGlc.-支链淀粉亦可支链淀粉亦可在在淀粉磷酸化酶淀粉磷酸化酶的作用下以类似的作用下以类似的方式降解的方式降解脱支酶脱支酶 有2个互相独立的活性域，包括一条多肽链中不同部位的残基：w 糖原脱支酶中的糖基转移酶从4-残基分支点处转移3个葡萄糖残基至其他分支末端，从而使受限分支逐渐减少，转变成易于分解的
7、葡萄糖残基。w 随后，脱脂酶的 (16)糖苷酶糖苷酶部分催化(16)糖苷键糖苷键的水解，产生游离的葡萄糖。这是糖原分解为葡萄糖的次级反应。葡萄糖降解的主要产物是由磷酸解产生的1-磷酸-葡萄糖15 糖糖原脱分支原脱分支G1Pphospho-glucomutaseactivity 1=糖基糖基转移酶转移酶activity 2=(16)糖苷糖苷酶酶G6P-糖原降解的产物糖原降解的产物 =85%1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖+15%游离的葡萄糖游离的葡萄糖-脱支酶脱支酶=双功能酶双功能酶磷酸葡糖磷酸葡糖变位酶变位酶脱脱支支酶酶-G6PG6P去路去路肝、肾细胞中水解成肝、肾细胞中水解成GlcGlc脑、肌细胞
8、中直接进入酵解脑、肌细胞中直接进入酵解-糖原颗粒不会被完全分解，糖原颗粒不会被完全分解，一般是一般是分支减少分支减少/分子变小分子变小磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶催化可逆反应:1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖 6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖 活性域丝氨酸羟基丝氨酸羟基放出或接收磷酸基团；磷酸氢盐不被释放；磷酸甘油酸变位酶磷酸甘油酸变位酶拥有相似途径，但用于转运磷酸基团的是组氨酸。glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate HOOHHOHHOHCH2OHHOPO32HHOOHHOHHOHCH2OPO32HOHHHOOHHOHHOHCH2OPO32HOPO32HEnz
9、yme-Ser-OPO32Enzyme-Ser-OPO32Enzyme-Ser-OH 1-磷酸-葡萄糖6-磷酸-葡萄糖 磷酸葡糖变位酶作用机制磷酸葡糖变位酶作用机制-该酶需以活性位点的该酶需以活性位点的Ser 残基已被磷酸化残基已被磷酸化的形式的形式 参与反应参与反应-先由酶将其磷酰基转移先由酶将其磷酰基转移 给给G1P而生成而生成G-1,6-BP-再由再由G-1,6-BP将其将其C1位位 磷酰基转移给酶并释出磷酰基转移给酶并释出 G6P磷酸葡萄糖变位酶1-磷酸-葡萄糖1,6-二磷酸-葡萄糖6-磷酸-葡萄糖6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖可进入糖酵解（主要是在肝脏）或脱磷酸后被释放至血液中。肝脏中的
10、6-磷酸磷酸-葡萄糖酶葡萄糖酶催化以下维持血糖浓度所必需的反应：6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖 +H2O 葡萄糖葡萄糖+磷酸基团磷酸基团其他组织几乎不含这种酶。Glycogen Glucose Hexokinase or Glucokinase Glucose-6-Pase Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose+Pi Glycolysis Pathway Pyruvate Glucose metabolism in liver.糖原 葡萄糖己糖激酶或葡萄糖激酶6-磷酸-葡萄糖葡萄糖+磷酸基团1-磷酸-葡萄糖糖酵解途径 丙酮酸 肝脏的葡萄糖代谢6-磷酸-葡萄糖19 肝糖元降
11、解可以补充血糖肝糖元降解可以补充血糖G6PG6P酶酶仅存在于肝脏和肾脏，为内质网仅存在于肝脏和肾脏，为内质网膜上的整合蛋白膜上的整合蛋白(可能有九个跨膜螺旋可能有九个跨膜螺旋区段区段)，活性点位于腔内侧活性点位于腔内侧。T1/G6PT1/G6P酶酶的任一遗传缺失的任一遗传缺失均将导致糖原代谢紊乱并均将导致糖原代谢紊乱并最终引发最终引发IaIa型糖原贮积病型糖原贮积病质膜 毛细血管血糖浓度升高细胞质6-磷酸-葡萄糖内质网内腔20-胞内高浓度的磷酸基团证明糖原分胞内高浓度的磷酸基团证明糖原分解的促进或抑制是在细胞体内进行解的促进或抑制是在细胞体内进行的的-需要另一种途径去激活葡萄糖使之需要另一种途
12、径去激活葡萄糖使之转换成为糖原转换成为糖原2.糖原合成糖原合成Luis Leloir1906-1987 1970 NP in Chem.UDP-葡萄糖葡萄糖 更有利于分离更有利于分离GlcGlc激活激活方式不同：方式不同：-降解降解时磷酸解成时磷酸解成1-1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖-合成合成时核苷酰化成时核苷酰化成UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖 6-磷酸-葡萄糖葡萄糖磷酸变位酶 1-磷酸-葡萄糖 UDP-葡萄糖UDP-葡萄糖焦磷酸化酶糖原（n个残基）糖原合酶糖原（n+1个残基）糖原的生物合成糖原的生物合成1.1.UDP-UDP-葡萄糖焦磷酸化酶葡萄糖焦磷酸化酶 (UDP-glucose pyto
13、phosphorylase）催化单糖基活化形成糖核苷二磷酸，为各种聚糖形催化单糖基活化形成糖核苷二磷酸，为各种聚糖形成时，提供糖基和能量。动物细胞中糖元合成时需成时，提供糖基和能量。动物细胞中糖元合成时需UDPGUDPG；植；植物细胞中蔗糖合成时需物细胞中蔗糖合成时需UDPGUDPG，淀粉合成时需，淀粉合成时需ADPGADPG，纤维素合，纤维素合成时需成时需GDPGGDPG和和UDPGUDPG。2.糖原合酶糖原合酶（glycogen synthase）催化催化-1 1，4-4-糖苷键合成糖苷键合成3.3.糖原分支酶糖原分支酶（glycogen branching enzyme）催化催化-1 1
14、，6-6-糖苷键合成糖苷键合成葡萄糖被连接到糖原的过程中，底物为UDP-葡萄糖，产物为UDP；核苷二磷酸糖还是合成包括低聚糖的寡糖链等其他结构复杂的糖类的前体物质 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖(UDP-葡萄糖)是糖原合成的直接前体物质UDP-葡萄糖 尿苷D-葡萄糖基团23-核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖在寡糖和多糖在寡糖和多糖 的生物合成中作为的生物合成中作为糖基供体糖基供体-动物利用动物利用UDP-葡萄糖葡萄糖 合成糖原合成糖原 -植物利用植物利用ADP-葡萄糖葡萄糖合成合成 淀粉，细菌利用淀粉，细菌利用ADP-葡萄糖葡萄糖 合成糖原合成糖原=磷酸糖的磷酸糖的O 进攻进攻NTP的亲核的亲核 P 并取代
15、并取代 PPi,其水解使反应向其水解使反应向 不可逆方向进行不可逆方向进行 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖/糖核苷酸的形成糖核苷酸的形成核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖焦磷酸化酶焦磷酸化酶(无机无机)焦磷酸酶焦磷酸酶Go=-2027 kJ/molGo 0 kJ/mol糖原合酶糖原合酶将UDP-葡萄糖的糖基加到糖原链末端残基C4上的羟基上，此过程生成一个 (1 4)糖苷键：糖原糖原(n个残基个残基)+UDP-葡萄糖葡萄糖 糖原糖原(n+1个残基）个残基）+UDP分支酶将糖原链末端的一部分结构转移至糖原葡萄糖残基C6上的羟基上，合成a（1,6）糖苷键而产生一条支链25 糖原合成糖原合成=糖原合酶使糖原链伸长糖原
16、合酶使糖原链伸长 将将UDP-葡萄糖的糖基加到糖葡萄糖的糖基加到糖原引物的非还原性末端，生成原引物的非还原性末端，生成一个新的一个新的 (14)糖苷键糖苷键Go=-13.4 kJ/mol糖原合酶糖原合酶不能从头开始而将两个游离的不能从头开始而将两个游离的UDP-葡萄糖直接连接起来葡萄糖直接连接起来糖原合酶新的非还原性末端被伸长的具有n+1个残基的糖原具有n个残基的糖原的非还原性末端（n4）UDP-葡萄糖 糖原合成酶将UDP-葡萄糖的糖基加在糖原引物的非还原端葡萄糖的C4羟基上。引物引物至少要有4 4个糖个糖基基，由糖原生成（起始）蛋白和糖原起始合成酶和糖原起始合成酶合成，将UDP-葡萄糖加在引
17、发蛋白的酪氨酸酪氨酸羟基上。糖原合酶糖原合酶UDP+（葡萄糖）（葡萄糖）n+1UDPG+引物引物27 Muscle Glycogenin（糖原生成蛋白或起始蛋白）（糖原生成蛋白或起始蛋白）(二聚物二聚物)酪氨酸酪氨酸194Tyr 天冬氨酸天冬氨酸162 Asp引发糖原合成；糖原生成蛋白是催化葡萄糖分子与自身酪氨酸残基结合的酶；是二聚物 28 由由糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白蛋白开始的糖原颗粒形成开始的糖原颗粒形成=引发蛋白引发蛋白+葡糖基转移酶葡糖基转移酶葡糖基转移活性葡糖基转移活性合成酶与糖合成酶与糖原合酶结合原合酶结合糖原合酶活性糖原合酶活性合酶与分合酶与分支酶活性支酶活性Glycog
18、en core葡糖基延长活性葡糖基延长活性在葡糖基转移酶活性作用下，在葡糖基转移酶活性作用下，TyrTyr194194-OH-OH亲核攻击亲核攻击UDP-GlcUDP-Glc的的C C1 1而生成糖基化的而生成糖基化的Tyr Tyr(非还原末端非还原末端)非还原末端非还原末端GlcGlc的的C C4 4-OH-OH对另对另一一UDP-GlcUDP-Glc亲核攻击以形成亲核攻击以形成(1414)糖苷键糖苷键达到达到8 8个残基后由糖原合酶个残基后由糖原合酶继续延长及分支继续延长及分支 糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白反应机制蛋白反应机制-糖原分支的合成糖原分支的合成糖原分支酶糖原分支酶糖原分支酶
19、糖原分支酶从一段至少有从一段至少有11 Glc残基的分支上转残基的分支上转移移67个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基的的C6上以形成新的分支上以形成新的分支断裂断裂(14)键键形成形成(16)键键 糖原分支的生物学意义糖原分支的生物学意义 -增加糖原的可溶性增加糖原的可溶性 -增加非还原端数量增加非还原端数量31ADP-Glc焦磷酸化酶焦磷酸化酶 淀粉的合成淀粉的合成淀粉合酶淀粉合酶32小结：糖原代谢小结：糖原代谢 糖原以糖原以颗粒颗粒形式储存于肌肉和肝脏，颗粒中还含有形式储存于肌肉和肝脏，颗粒中还含有 糖原代谢及调糖原代谢及调节的各种酶节的各种酶 糖
20、原磷酸化酶糖原磷酸化酶催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂 (14)键而生键而生成成G1P，去分支酶去分支酶将分支转移到主链并以游离将分支转移到主链并以游离Glc形式释出形式释出(16)分分支点残基支点残基 磷酸葡糖变位酶磷酸葡糖变位酶催化催化G1P和和G6P相互转化，后者在相互转化，后者在 肌细胞肌细胞中可中可直接进入酵解，或在直接进入酵解，或在肝脏肝脏中被内质网的中被内质网的 G6P酶水解成酶水解成Glc后释出后释出以补充血糖以补充血糖 在在糖原合酶糖原合酶催化下，催化下，UDP-Glc将糖基转移到糖原链非将糖基转移到糖原链非 还原端上，还原端上，分支酶分支酶则
21、可在分支点处形成则可在分支点处形成(16)连接连接 新糖原合成起始于新糖原合成起始于UDP-Glc的葡糖基与的葡糖基与糖原生成起始蛋白糖原生成起始蛋白的的Tyr残残基间糖苷键的自我催化形成，随后连续添加基间糖苷键的自我催化形成，随后连续添加7 Glc残基形成引物，后残基形成引物，后者再由糖原合酶催化延长者再由糖原合酶催化延长333.糖原降解与合成的协同调节糖原降解与合成的协同调节(eg.Hexokinase IV)转录 与调节酶联合 （如己糖激酶）分离 翻转 核苷酸 转化 酶酶 翻转 别构调节 共价修饰氨基酸 糖原的合成和分解通过对糖原的合成和分解通过对糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶和和糖糖原合酶原
22、合酶的调节机制进行调控的调节机制进行调控 别构调控别构调控 共价修饰共价修饰 1.1.糖原磷酸化酶：糖原磷酸化酶：AMPAMP（激活）（激活）；ATPATP、6-P-G6-P-G、GlcGlc 2.2.糖原合成酶：糖原合成酶：6-P-G6-P-G、GlcGlc 骨骼肌磷酸化酶骨骼肌磷酸化酶受受AMP、ATP和和6-磷酸磷酸-葡萄糖别构调节的影葡萄糖别构调节的影响；响；肝脏中磷酸化酶的同工酶对这些别构调节的敏感度降低w AMP(ATP含量减少时明显存在)激活激活磷酸化酶而生成活化的R-构型w ATP 和 6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖w均具有与AMP的结合位点重叠的结构域，抑制抑制磷酸化酶而生成钝化
23、的T-构型w 当ATP和6-磷酸-葡萄糖足量时，这种糖原分解会受到抑制 别构调节别构调节 36糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a 对对Glc敏感：敏感：结合在其别构部位的结合在其别构部位的Glc可可诱发构象变化，使被磷酸化的诱发构象变化，使被磷酸化的Ser残基残基暴露于暴露于磷酸化酶磷酸化酶 a 磷酸酶磷酸酶的作用下，后者可将高活性的磷酸化酶的作用下，后者可将高活性的磷酸化酶 a 转变成转变成低活性的磷酸化酶低活性的磷酸化酶 b 以适应高血糖以适应高血糖 糖原磷酸化酶的糖原磷酸化酶的别构调节别构调节 血糖血糖升高升高R-构型构型(Arg569)T-构型构型(Asp238)在别构调节中，糖原合酶糖原合
24、酶被6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖激活，磷酸化酶磷酸化酶则被抑制因此，当血糖浓度升高血糖浓度升高导致细胞内6-磷酸-葡萄糖的含量上升时，糖原合酶活性增强在糖酵解的反应物（6-磷酸-葡萄糖）和产物（ATP）充足的情况下，以糖原形式贮存葡萄糖的途径在细胞内发挥作用 磷酸化酶和糖原合酶的活性磷酸化酶和糖原合酶的活性是受磷酸化或去磷酸化的是受磷酸化或去磷酸化的共价修饰共价修饰的调节。的调节。两种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似两种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。，但其效果相反。糖原合成酶糖原合成酶 a(a(有活性有活性)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 b b (无活性无活性)OHOHOHOHATPATP
25、ADPADPH H2 2O OPiPi糖原合成酶糖原合成酶 b(b(无活性无活性)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a a (有活性有活性)P PP P39 糖原磷酸化酶的糖原磷酸化酶的共价修饰共价修饰 胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素-在高活性的在高活性的磷酸化酶磷酸化酶 a中，各亚中，各亚基的特定基的特定Ser14残基均被磷酸化残基均被磷酸化-被被磷酸化酶磷酸化酶 a磷酸酶磷酸酶去磷酸化后去磷酸化后即转变为低活性的即转变为低活性的磷酸化酶磷酸化酶 b(失失活活)；后者可经由；后者可经由磷酸化酶磷酸化酶 b激酶激酶的磷酸化作用而被重新激活的磷酸化作用而被重新激活-糖原合酶糖原合酶的共价修饰与之相
26、似的共价修饰与之相似但但活化形式相反活化形式相反，故磷酸化时糖，故磷酸化时糖原分解加速而糖原合成被抑制原分解加速而糖原合成被抑制(合合酶酶 a 低活性低活性)，去磷酸化时则分解，去磷酸化时则分解被抑制而合成加速被抑制而合成加速(合酶合酶 b高活性高活性)42 蛋白质蛋白质(酶酶)的磷酸化与去磷酸化的磷酸化与去磷酸化-对已有酶分子进行共价修饰对已有酶分子进行共价修饰 的调节作用通常要快得多的调节作用通常要快得多-其他共价修饰如腺苷酰化、其他共价修饰如腺苷酰化、甲基化、糖基化和酯化等甲基化、糖基化和酯化等-蛋白激酶蛋白激酶通常与相应的通常与相应的磷酸磷酸 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶配套作用配套作用(复原
27、复原)-和和酶酶调节相似，共价修饰调节相似，共价修饰 也常常由某些细胞外信号所也常常由某些细胞外信号所 触发，例如激素和生长因子触发，例如激素和生长因子(去去)磷酸化磷酸化可能通过改可能通过改变酶活性位变酶活性位点的点的静电特静电特性性而引发相而引发相应构象变化应构象变化真核类真核类1/2的蛋白质在的蛋白质在某些条件下均可磷酸化某些条件下均可磷酸化 蛋白质激酶蛋白质激酶蛋白质底物蛋白质底物磷酸蛋白磷酸化酶磷酸蛋白磷酸化酶 血糖浓度一般在80-120mg/100ml，称为葡萄糖耐量。血糖低于70或过度兴奋可刺激延脑第四脑室“糖中枢”，引起肝糖原分解。下丘脑可分泌皮质释放因子，作用于肾上腺皮质，升
28、高血糖。影响糖代谢的激素有：1.胰岛素：胰岛素：由胰岛细胞分泌，促进糖原合成酶活性，诱导葡萄糖激酶合成，加强磷酸果糖激酶作用。通过加速糖原合成和糖酵解降低血糖效应。2.肾上腺素和胰高血糖素肾上腺素和胰高血糖素：通过cAMP激活糖原磷酸化酶，诱导肝中磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶和果糖二磷酸酶的合成，促进异生，升高血糖。共价修饰的调节共价修饰的调节(磷酸化作用):胰高血糖素胰高血糖素和肾上腺素肾上腺素激活G-蛋白偶联受体去引发cAMP的合成。w 低血糖低血糖引发两种激素的合成w 由胰腺细胞细胞合成的可激活肝脏cAMP的合成w 肾上腺素激活肌肉肌肉cAMP的合成cAMP的信息传导以糖原磷酸化酶丝氨酸羟基
29、的 磷磷酸化酸化为终点，同时促进活性构型活性构型的转换经磷酸化的酶对别构抑制剂的活性降低活性降低，因此，即使细胞内ATP和6-磷酸-葡萄糖的含量很高，磷酸化酶的活性依然较高肝糖原肝糖原产生的1-磷酸-葡萄糖会被转换成游离的葡葡萄糖萄糖而被释放到血液中这种由激素引起的调节，有机体的需求优先于细胞的需求常用术语:w“a”是趋向于活跃活跃的酶形式，不依赖不依赖别构调节物质（被磷酸化时在糖原磷酸化酶存在的情况下）w“b”是依赖于依赖于内部别构调节的酶形式 （去磷酸化时糖原磷酸化酶存在的条件下）因因血糖升高血糖升高而产生的而产生的胰岛素胰岛素引起激发引起激发磷酸蛋白磷酸化酶磷酸蛋白磷酸化酶活化作用活化作
30、用的独立信号传导；的独立信号传导；由此，由此，胰岛素可对抗胰岛素可对抗由由胰高胰高血糖素血糖素和和肾上腺素肾上腺素引起的引起的cAMP信号传导产生的影响信号传导产生的影响胰岛素胰岛素以小颗粒胰岛素原的形式（非活跃形式）贮存以小颗粒胰岛素原的形式（非活跃形式）贮存血糖升高引发胰岛素分泌血糖升高引发胰岛素分泌与细胞膜上的受体结合而刺激组织摄取葡萄糖，与细胞膜上的受体结合而刺激组织摄取葡萄糖，并允许葡萄糖进入细胞并允许葡萄糖进入细胞 高血糖 胰岛素与允许葡萄糖通过的细胞膜结合葡萄糖被细胞利用或以糖原的形式被贮存（肝脏或骨骼肌）胰腺合成胰岛素胰高血糖素胰高血糖素胰腺可合成其非活性肽激素胰腺可合成其非活
31、性肽激素低血糖引发其向活跃态的构型转变和释放低血糖引发其向活跃态的构型转变和释放进入肝细胞后使糖原转换成葡萄糖而进入血液进入肝细胞后使糖原转换成葡萄糖而进入血液 低血糖胰腺合成胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖进入血液胰高血糖素催化糖原分解为葡萄糖肝细胞膜上的受体（腺苷酸环化酶）肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素“空战激素空战激素”与胰高血糖素的作用相似，但主要作用于肌肉组织与胰高血糖素的作用相似，但主要作用于肌肉组织对神经系统也有影响，可引起机体兴奋对神经系统也有影响，可引起机体兴奋导致全身系统进入迅速备战状态导致全身系统进入迅速备战状态 肾上腺素肌肉细胞膜上的受体 葡萄糖进入血液肾上腺素催化糖原分
32、解为葡萄糖肾上腺分泌肾上腺素遇到巨型食人动物cAMP结构结构第二信使第二信使(second(second messenger)messenger)：响应外部信号（第一信使），例如激素在细胞内合成的效应分子，响应外部信号（第一信使），例如激素在细胞内合成的效应分子，例如例如cAMPcAMP、肌醇三磷酸（、肌醇三磷酸（IP3IP3）或二酰基甘油等。第二信使再去调节靶酶，）或二酰基甘油等。第二信使再去调节靶酶，引起细胞内各种效应。引起细胞内各种效应。激素通过激素通过cAMPcAMP促进磷酸化作用，使磷酸化酶成为促进磷酸化作用，使磷酸化酶成为a a型（有活性），合型（有活性），合成酶变成成酶变成b b
33、型（无活性）。合成酶由蛋白激酶磷酸化。型（无活性）。合成酶由蛋白激酶磷酸化。激素通过激素通过cAMP-蛋白激酶调节代谢示意图蛋白激酶调节代谢示意图 ATP cAMP+PPi内在蛋白质的磷酸化作用内在蛋白质的磷酸化作用改变细胞的生理过程改变细胞的生理过程细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜cR蛋白激酶蛋白激酶 （无活性）（无活性）c+RcAMP蛋白激酶（有活性）蛋白激酶（有活性）受体受体环化酶环化酶激素激素G蛋白蛋白非磷酸化蛋白激酶非磷酸化蛋白激酶ATP ADP磷酸化蛋白激酶磷酸化蛋白激酶 级联放大级联放大(cascade)(cascade)：在体内的不同部位，通过一系列的酶促反应来传递一个信息，并且初始信
34、息在传到系列反应的最后时，信号得到放大，这样的一个系列叫做级联系统。最普通的类型是蛋白水解和蛋白质磷酸化的级联放大。G G蛋白蛋白(G proteins)(G proteins)：在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白质，由、三个不同亚基组成。与激素受体结合的配体诱导GTP与G蛋白结合的GDP进行交换，结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。G蛋白将胞外的第一信使肾上腺素等激素和胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成的第二信使cAMP联系起来。G蛋白具有内源GTP酶活性。肾上腺素肾上腺素和和胰高血糖素胰高血糖素作用的作用的级联反应机制级联反应机制-两者分别结合于两者分别结合于
35、肌细胞肌细胞和和 肝细胞肝细胞外表的特殊受体而外表的特殊受体而 激活激活GTP结合蛋白结合蛋白Gs 级级联联放放大大反反应应-最终导致糖原降解进而最终导致糖原降解进而 提供能量提供能量(肌肉肌肉)和升高和升高 血糖血糖(肝脏肝脏)肌细胞肌细胞肝细胞肝细胞no G6Pase由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、效率极高
36、。效率极高。57 丙酮酸激酶的调节丙酮酸激酶的调节前前馈馈激激活活反反馈馈抑抑制制蛋白激酶蛋白激酶 A蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶脊椎动物至少发现有三种脊椎动物至少发现有三种同工酶，分别存在于肝脏同工酶，分别存在于肝脏(L)和肌肉和肌肉(M)等肝外组织等肝外组织-低血糖低血糖将将Glc调剂给调剂给大脑等组织大脑等组织 仅肝脏仅肝脏 所有其他糖分解组织所有其他糖分解组织丙酮酸激酶（非活跃态）丙酮酸激酶胰高血糖素6步反应 丙酮酸ATP，乙酰辅酶A，长链脂肪酸 转氨基作用 丙氨酸58-F-2,6-BP为为PFK-1和和FBPase-1 的别构效应剂，可同时介导反向的别构效应剂，可同时介导反向 调节以调节以加
37、速糖酵解加速糖酵解而而抑制糖异生抑制糖异生果糖二磷酸酶果糖二磷酸酶-1磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1 F-2,6-BP是糖酵解和糖异生的高效调节剂是糖酵解和糖异生的高效调节剂 2,6-二磷酸二磷酸-果糖果糖 糖异生糖异生 6-磷酸磷酸-果糖果糖2,6-二磷酸二磷酸-果糖果糖 1,6-二磷酸二磷酸-果糖果糖 糖酵解糖酵解59-2,6-二磷酸二磷酸-果糖（果糖（F-2,6-BP）仅为调节剂，浓度取决于其形仅为调节剂，浓度取决于其形成和降解的速率成和降解的速率磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-2果糖二磷酸酶果糖二磷酸酶-2 双功能酶双功能酶-PFK-2和和FBPase-2分别是分别是 同一双功能蛋白同一双功能
38、蛋白的两个不的两个不 同活性区，同时受胰岛素同活性区，同时受胰岛素 和胰高血糖素的和胰高血糖素的反向调节反向调节 6-磷酸磷酸-果糖果糖 2,6-二磷酸二磷酸-果糖果糖糖尿病糖尿病 糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、精神因素等等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。糖原合成减少；糖异生作用加强；葡萄糖转化为6磷酸葡萄糖减弱；糖酵解和三羧酸循环减弱；肌肉和脂肪组织中葡萄糖进入细胞膜减弱。低血糖症低血糖症(Hypo
39、glycemia)血糖低于6070mg/100ml；原因：胰岛素分泌过多或治疗上胰岛素使用过量、肾上腺皮质和脑下垂体机能减退、长期不能进食或有严重肝脏疾患者；脑组织对低血糖比较敏感，当血糖浓度低于45时，严重影响脑组织的机能，会发生“低血糖休克”或“低血糖昏迷”。糖原过度积累之外的其他症状症状:w 当基因缺陷主要影响肝细胞肝细胞中某种酶的合成，其主要症状为低血糖症低血糖症,空腹状态下，葡萄糖进入血液的调控机制受阻w 缺陷发生于肌肉肌肉组织时,运动时无法增加进入糖酵解的葡萄糖量时，会出现运动障碍运动障碍或虚弱现象 w 还有一些症状由所缺少的特定酶决定糖原累积症糖原累积症是由基因引起某种酶的缺失而
40、导致细胞内积累过多糖原的疾病Glycogen Storage Disease Symptoms,in addition to glycogen accumulation Type I,liver deficiency of Glucose-6-phosphatase(von Gierkes disease)hypoglycemia(low blood glucose)when fasting,liver enlargement.Type IV,deficiency of branching enzyme in various organs,including liver(Andersens d
41、isease)liver dysfunction and early death.Type V,muscle deficiency of Glycogen Phosphorylase(McArdles disease)muscle cramps with exercise.Type VII,muscle deficiency of Phosphofructokinase.inability to exercise.糖原累积症糖原累积症糖原过度累积之外的其他糖原过度累积之外的其他症状症状 类型类型肝糖原累积症肝糖原累积症类型肝脏缺乏葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶（肝糖原累积症）类型包括肝脏在内的
42、许多器官缺乏分支酶分支酶（安德森病）类型肌肉缺乏葡萄糖磷酸化酶葡萄糖磷酸化酶（麦卡德尔病）类型 肌肉缺乏磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶空腹时产生低血糖现象，肝脏血糖储量增加肝功能紊乱或早亡运动引起肌肉萎缩运动障碍肌肉：胰岛素促进葡萄糖的摄取与消耗肝脏：胰高血糖素促进葡萄糖的合成与输出基因缺陷基因缺陷导致肝脏中缺乏某种酶的表达，则会出现以下症状：w 摄取糖类食物后摄取糖类食物后，血液中的葡萄糖、乳酸盐葡萄糖、乳酸盐和脂肪的含量会升高升高 w 空腹时空腹时,血糖浓度降低，酮类物质的含量升高肝脏缺乏的是哪一种哪一种酶呢?解析症状解析症状:w 摄食后摄食后,由于肝脏不能以糖原形式贮存葡萄糖，血糖浓度血糖浓度
43、升高；有些过量的葡萄糖会通过糖酵解糖酵解生成乳酸乳酸和脂肪酸而被处理掉w 空腹时空腹时,由于肝脏缺乏用于生成葡萄糖的糖原，血糖浓度血糖浓度降低 酮体酮体被作为“替代能源替代能源”合成糖原合酶糖原合酶问题问题:怎样从养生的角度解决肝脏缺乏糖原合酶的 问题？w 频繁摄取结构复杂的多糖类物质多糖类物质(避免结构单一导致血糖浓度迅速升高)w 摄取高蛋白食品高蛋白食品，为糖异生糖异生提供底物二、糖异生二、糖异生1 1、糖异生作用的糖异生作用的主要途径主要途径和和关键反应关键反应2 2、葡萄糖、葡萄糖代谢与糖异生作用的代谢与糖异生作用的关系关系3 3、糖异生的、糖异生的总反应式和调控总反应式和调控糖异生是
44、指由非糖物质例如乳酸、氨基酸、甘油乳酸、氨基酸、甘油等作为原料合成葡萄糖的作用。葡糖异生作用对于机体饥饿时和激烈运动时不断提供葡萄糖维持水平是非常重要的。脑和红细胞几乎全部依赖血糖提供能源。葡糖异生作用的绝大多数酶是细胞溶胶酶细胞溶胶酶，只有丙酮酸羧化酶和葡萄糖丙酮酸羧化酶和葡萄糖 -6-6-磷酸酶磷酸酶除外，前者位于线粒体基质，后者结合在光面内质网上。用整体动物做实验，禁食24小时，大鼠肝脏中的糖原由7%降低到1%，饲喂乳酸、丙酮酸或三羧酸循环代谢的中间物乳酸、丙酮酸或三羧酸循环代谢的中间物后可以使大鼠肝糖原增加。根皮苷根皮苷是一种从梨树茎皮中提取的有毒的糖苷，它能抑制肾小管将葡萄糖重吸收进
45、入血液中，这样血液中的葡萄糖就不断的由尿中排出。当给用根皮苷处理过的动物饲喂三羧酸循环中间代谢物或生糖氨基酸中间代谢物或生糖氨基酸后，这些动物尿中的糖含量增加。糖尿病人或切除胰岛糖尿病人或切除胰岛的动物，他们从氨基酸转化成糖的过程十分活跃。当摄入生糖氨基酸时，尿中糖含量增加。糖异生的证据如下糖异生的证据如下：糖异生途径的前体糖异生途径的前体1、凡是能生成丙酮酸的物质都可以变成葡萄糖。例如三羧酸循环的中间物，柠檬酸、异柠檬酸、柠檬酸、异柠檬酸、-酮戊二酸、酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和苹果酸琥珀酸、延胡索酸和苹果酸都可以转变成草酰乙酸而进入糖异生途径。2、大多数氨基酸大多数氨基酸是生糖氨基酸如丙氨
46、酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷胺酰胺、天冬酰胺、甲硫氨酸、缬氨酸等，它们可转化成丙酮酸、-酮戊二酸、草酰乙酸等三羧酸循环中间物参加糖异生途径。但是这种转变不是糖分解代谢的简单逆转，但是这种转变不是糖分解代谢的简单逆转，必须克服那些由关键酶所催化的不可逆反应造成必须克服那些由关键酶所催化的不可逆反应造成的的“能障能障”。主要有三个酶催化的反应。主要有三个酶催化的反应,异生过异生过程必须设法程必须设法“绕过绕过”这三个反应这三个反应.糖异生作用的总反应式如下：糖异生作用的总反应式如下：2 2丙酮酸丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H+4H
47、+4ATP+2GTP+2NADH+2H+4H2 2O O 葡萄糖葡萄糖+2NAD+4ADP+2GDP+6Pi+2NAD+4ADP+2GDP+6Pi糖异生主要途径糖异生主要途径和关键反应和关键反应非糖物质转化成糖代谢的非糖物质转化成糖代谢的中间产物后，在相应的酶中间产物后，在相应的酶催化下催化下,绕过糖酵解途径绕过糖酵解途径的的三个不可逆反应三个不可逆反应,利用利用糖酵解途径其它酶生成葡糖酵解途径其它酶生成葡萄糖的途径称为糖异生。萄糖的途径称为糖异生。糖原（或淀粉）糖原（或淀粉）1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸果糖磷酸果糖1 1，6-6-二磷酸果糖二磷酸果糖3 3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛磷
48、酸二羟丙酮磷酸二羟丙酮2 2 磷酸烯醇丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸2 2 丙酮酸丙酮酸葡萄糖葡萄糖己糖激酶己糖激酶果糖激酶果糖激酶二磷酸果糖二磷酸果糖磷酸酶磷酸酶丙酮酸激酶丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶6-6-磷酸葡萄糖磷酸酶磷酸葡萄糖磷酸酶6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖2 2 草酰乙酸草酰乙酸PEPPEP羧激酶羧激酶 糖异生途径关键反应之一糖异生途径关键反应之一PEPPEP羧激酶羧激酶ATP+H2O ADP+Pi丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶P磷酸烯醇丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸（PEPPEP）GTPGDP丙酮酸丙酮酸草酰乙酸草酰乙酸CO2CO21 1、丙酮酸羧化生成磷酸烯醇式丙酮酸、丙酮酸羧化生成磷酸烯醇式丙
49、酮酸丙酮酸丙酮酸+ATP+GTP +ATP+GTP 磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸+ADP+GDP+ADP+GDP草酰乙酸不能自由草酰乙酸不能自由进出线粒体膜，因进出线粒体膜，因此需要穿梭机制。此需要穿梭机制。丙酮酸羧化酶（线粒体酶）丙酮酸羧化酶（线粒体酶）以以生物素生物素(biotin)(biotin)作为辅基。生物素起作为辅基。生物素起COCO2 2载体的作用。载体的作用。生物素的末端羧基与酶分子的一个赖氨酸残基的生物素的末端羧基与酶分子的一个赖氨酸残基的-氨基以氨基以酰胺键相连。酰胺键相连。生物素的末端羧基与酶分子的一个赖氨赖氨酸酸残基的-氨基氨基以酰胺键相连生物素和赖氨酸赖氨酸活性侧
50、链使生物素环能在两个活性区之间前后摆动丙酮酸羧化丙酮酸羧化酶酶以生物素生物素 为辅基 CHCHH2CSCHNHCHNO(CH2)4CNH(CH2)4CHCONHObiotin N subject to carboxylation lysine residue 生物素赖氨酸残基羧化作用的N主体赖氨酸苹果酸苹果酸-草酰乙酸穿梭作用草酰乙酸穿梭作用细胞液细胞液线粒体内膜体线粒体内膜体天冬氨酸天冬氨酸-酮戊二酸酮戊二酸苹果酸苹果酸草酰乙酸草酰乙酸谷氨酸谷氨酸-酮戊二酸酮戊二酸天冬氨酸天冬氨酸苹果酸苹果酸谷氨酸谷氨酸NADH+HNADH+H+NADNAD+草酰乙酸草酰乙酸NADNAD+线粒体基质线粒体基
