1、恙虫病的诊断和治疗阜阳市第二人民医院李秀勇基本概念恙虫病(tsutsugamushi disease)又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus),是由恙虫病东方体(O rienti tsutsugam ushi)引起的急性自然疫源性传染病。临床特征为突然起病、高热,被恙螨幼虫叮咬处皮肤出现焦痂或溃疡,出现淋巴结肿大、皮疹及肝、脾肿大。流行病学恙虫病流行地区分布图国内本病主要发生于东南沿海各省及西南地区如广东、广西、福建、台湾、浙江、云南、四川、海南、西沙群岛等，湖南、贵州、山东、江西、内蒙古、西藏、新疆等地也有病例或人群中血清免疫反应阳性的报道。流行于日本、东南亚、西太平洋和印度洋各岛屿、前
2、苏联东南部等地。因受啮齿类和恙螨孳生繁殖的影响，本病的流行有明显的季节性和地区性，一般自5月开始出现病例，而以69月为高峰，但也有呈全年型，甚至冬季型者。（一）传染源本病主要流行于啮齿类动物中，野鼠和家鼠感染后多无症状，而在体内长期保存病原体，故是本病的主要传染源。人得病后虽血中有病原体，但因恙螨幼虫螫人仅属偶然现象，故人作为传染源的重要性不大。（二）传播途径传播本病的恙螨有地里纤恙螨、红纤恙螨等，台湾以红纤恙螨为主要媒介，其他省、区如广东、广西、福建、浙江、云南、四川等的主要媒介则为地里纤恙螨。恙螨很微小，成虫长不超过1mm，色呈橘红、红或淡黄；多集居于杂草丛生的丛林中，幼虫当鼠类行经过即附
3、着鼠体吸食其组织液，饱食一次后即跌落地上而发育为稚虫、成虫。幼虫自受染动物获得立克次体，发育为成虫后仍带有之，且可经卵传代。受染第二代幼虫叮咬鼠类时又可将病原体感染健康鼠，如此循环不已。人在疫区的田野或草地上工作、卧息时，可因被受染幼虫叮咬而感染，在农忙和洪水期间易发生流行。恙螨稚虫及成虫均自营生活，并可在泥土中越冬。（三）易感者人对恙虫病立克次体普遍易感。农民、与草地频繁接触的青少年、从事野外劳动者易得本病。男多于女，得病后对同株病原体有持久免疫力，对不同株的免疫仅能维持数月。病原学病原体呈双球状或短杆状，在细胞质内近核处成对或成堆排列，大小为0.30.5m0.82.0m。对热及化学消毒剂均
4、很敏感，5510分钟即失去活力，0.5%石炭酸可迅速将其杀灭；对低温的抵抗力较强。国内外不同地区不同株间的抗原性常有差异，因而各地的发病率、复发和病情轻重也很不一致。从受染卵黄囊中可分离出致死小鼠的毒素，仅为同株而不为异株免疫血清所中和。除特异性抗原外，还具有与变形杆菌OXk相同的抗原物质。发病机制临床表现-毒血症状多数患者突然起病,先有畏寒或寒战,继而高热,体温迅速上升,1 2日内可达3941或以上,呈稽留热型或弛张热型。伴头痛、四肢酸痛、恶心、呕吐、颜面潮红、结膜充血、咳嗽、胸痛、便秘等。临床表现-焦痂或溃疡为本病特征之一,见于80%100%的患者。被恙螨幼虫叮咬处皮肤先出现红色丘疹,继而
5、发生组织坏死、渗出,结成褐色或黑色的痂,称为焦痂。焦痂呈圆形或椭圆形,周围有红晕。焦痂的大小不一,直径为315 mm,通常为57 mm,边缘略耸起,一般无痛痒感。有些细心的病人可于发病前或发病期就发现被恙螨叮咬处的丘疹或焦痂。理论上每一个恙虫病患者都应该有焦痂,因为它是恙虫病东方体入侵的地方。焦痂多数只有1个,但也有多至23个及10个以上者。一般来说,在疫源地坐卧草地时间较长者,其焦痂可能较多。焦痂的痂皮脱落后形成小溃疡,底部为淡红色肉芽组织,较为光洁,无脓性分泌物。幼虫好侵袭人体潮湿、气味较浓的部位,故焦痂多见于腋窝、腹股沟、会阴、外生殖器、肛周等处,但头、颈、胸、乳、腹、臀、背、眼睑、四肢
6、、足趾等部位也可发现。腋窝会阴部躯干四肢腹股沟临床表现淋巴结肿大部分病人会出现全身浅表淋巴结肿大。焦痂附近的局部淋巴结肿大尤其明显,通常如鸽蛋或蚕豆大小,压痛、可移动,可持续至恢复期才逐渐回复正常。临床表现-皮疹多为斑疹或斑丘疹,呈暗红色,压之退色（充血性）少数病例可有皮肤淤点（出血性）。皮疹大小不一,直径一般为24 mm,以胸、背和腹部较多,向四肢发展。面部很少，手掌脚底无疹。皮疹的发生率有较大差异,从30%100%不等,可能与病原体的型别不同、病情轻重、就诊时病程的长短等因素有关。皮疹多于发病第28日出现,持续37日后逐渐消退。孕妇腹部临床表现-其他肝肿大病例占20%40%,脾肿大仅占10
7、%20%,肝、脾肿大均属轻度。此外,部分病例可出现心肌炎、支气管肺炎、脑膜炎等临床表现。若延误诊治,发病2周后则病情明显加重,出现多器官损害、休克、出血等并发症,病人多于病程的第34周死亡。并发症有支气管肺炎、脑炎、胸膜炎、中耳炎、腮腺炎、流产、血栓性静脉炎、DIC、感染性休克等。偶有各处出血、血管内溶血等。国内所见的并发症较少，以支气管肺炎和心血管功能不全较多见。临床特点有发热、焦痂或溃疡、皮疹、局部淋巴结肿大及肝、脾肿大等。对怀疑患恙虫病的病例应仔细寻找焦痂,因为焦痂的发现对本病的诊断有非常重要的意义。实验室检查实验室检查-非特异性非特异性血象：一般白细胞计数正常或减少，血小板无明显减少。
8、生化：可伴有轻度的肝功能损伤和心肌酶谱升高。CRP轻度升高。实验室检查实验室检查特异性特异性1外-斐试验用病人单份血清作外-斐试验,对变形杆菌OXK 抗原发生凝集反应,而且效价在1 160或以上,或早、晚期双份血清效价呈4倍以上增长者有诊断意义。最早于病程的第4 日出现阳性,第1 周阳性率仅为50%左右,第2 周为70%左右,第3、4 周可达90%100%,5周后阳性率逐渐下降。实验室检查实验室检查特异性特异性2、补体结合试验应用当地代表株抗原或多价抗原进行检测,特异度强,检出率较高。3、间接免疫荧光试验检测病人血清中的特异性IgM、IgG抗体,阳性率高于外-斐试验,而且特异度更强。实验室检查
9、实验室检查特异性特异性4、病原体分离必要时取发热期患者血液0、51mL,接种于小鼠腹腔内。若小鼠于12周内发病、死亡,则取其腹膜、肠系膜或脾脏剖面在载玻片上作印片,干后经姬姆萨(Giemsa)染色,再用显微镜油镜检查。在单核细胞、巨噬细胞的胞质内可见紫红色、成簇分布的恙虫病东方体。实验室检查实验室检查特异性特异性5、分子生物学检测现已建立了用PCR或套式-聚合酶链反应(nested-PCR)技术检测恙虫病东方体Sta58主要抗原基因片段的方法,具有敏感度高和特异度强的优点,但目前尚未在医院检验室中普遍应用。诊断依据流行病学史、临床表现和实验室结果进行诊断。在恙虫病流行区内、流行季节时，凡是有不
10、明原因发热或淋巴结肿大者，应考虑恙虫病可能。3.1 流行病学史流行季节，发病前3周内曾在或到过恙虫病流行区，并有野外活动史，主要有田间劳作、农村垂钓、野营训练、草地坐卧、接触和使用秸杆等。3.2 临床表现3.2.1发热 3.2.2淋巴结肿大3.2.3皮疹3.2.4特异性焦痂或溃疡3.3 实验室检查3.3.1外斐氏试验阳性：单份血清OXK效价1:160；3.3.2间接免疫荧光试验阳性：双份血清IgG抗体滴度4倍及以上升高；3.3.3 PCR核酸检测阳性3.3.4分离到病原体诊断标准疑似病例具备3.1和3.2.1，加3.2.2、3.2.3任何一条，且明确排除其他疾病；或无法获得明确的流行病学史，在
11、流行季节同时具备3.2.1、3.2.2和3.2.3三项；临床诊断病例疑似病例加3.2.4；或同时具备3.1、3.2.1、3.2.4三项；实验室诊断病例疑似病例加3.3.2、3.3.3、3.3.4中的任何一项；或临床诊断病例加3.3中的任何一项；鉴别诊断本病应与伤寒、斑疹伤寒、炭疽、钩端螺旋体病、败血症、登革热和流行性出血热等相鉴别。鉴别诊断伤寒伤寒伤寒患者起病缓慢,表情淡漠,相对缓脉,胸、腹皮肤可发现玫瑰疹而无焦痂与溃疡。血培养有伤寒杆菌生长,血清肥达试验阳性,外-斐试验阴性。鉴别诊断斑疹伤寒斑疹伤寒斑疹伤寒多见于冬春季节,无焦痂和局部淋巴结肿大,外-斐氏试验OX19阳性,OXk 阴性。流行性
12、斑疹伤寒患者,用普氏立克次体(R ickettsia prowazek ii)为抗原的补体结合试验阳性。地方性斑疹伤寒患者,用斑疹伤寒立克次体(R1 typhi)为抗原做补体结合试验阳性。鉴别诊断钩端螺旋体病钩端螺旋体病钩端螺旋体病患者发病前有污水接触史,结膜充血,结膜下出血,腓肠肌疼痛明显,无焦痂、溃疡及皮疹。血清钩端螺旋体补体结合试验和凝集溶解试验阳性。鉴别诊断败血症败血症常有原发感染病灶,全身中毒症状明显,可出现休克、四肢发凉、尿少、化脓性迁徙性病灶等。外周血白细胞计数明显增多,核左移。血液培养有致病菌生长。皮肤无焦痂,外-斐试验阴性。鉴别诊断流行性出血热流行性出血热流行性出血热患者起病
13、急,有高热,头痛、眼眶痛、腰痛,血压下降,尿量减少,高血容量综合征,恢复期可出现多尿。血液白细胞明显增多,出现较多异形淋巴细胞,血小板明显减少。血清中可出现抗流行性出血热病毒IgM、IgG抗体。鉴别诊断传染性单核细胞增多症：传染性单核细胞增多症：青少年多见，有发热、淋巴结肿大、咽痛、皮疹，外周血单核细胞增多，可见异常淋巴细胞，嗜异凝集试验阳性，EB病毒抗体阳性。鉴别诊断皮肤炭疽：皮肤炭疽：有牲畜接触史，毒血症状较轻，外周血白细胞计数多增高。溃疡性黑色焦痂多位于面、颈、手或前臂等暴露部位，取焦痂或溃疡的分泌物染色镜检可发现炭疽杆菌。鉴别诊断粟粒性肺结核：粟粒性肺结核：由结核杆菌发生血行播散引起，
14、临床表现复杂而无特异性，但通常有结核病的全身中毒症状，临床表现为发热、肝脾肿大、淋巴结肿大等。治疗一般治疗一般治疗患者应卧床休息,多饮水,进食流质或半流质食物,注意保持水、电解质、酸碱和能量平衡。针对病原体的治疗针对病原体的治疗恙虫病东方体为专性细胞内寄生的微生物,所以,选用的抗生素应是脂溶性较高、能通过宿主的细胞膜进入细胞质内。只有具备这一特性的抗生素才能对恙虫病东方体发挥抑杀作用。2内酰胺类抗生素,如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环2内酰胺类和头霉素类等,以及氨基糖苷类均不能通过宿主的细胞膜而进入细胞质内,因此,对恙虫病的治疗无效。目前临床上较常应用的抗菌药有氯霉素、大环内酯类、四环
15、素类和喹诺酮类。疗程710日.四环素类目前较常应用的是多西环素和四环素。多西环素 成人100 mg,每12小时口服1次,退热后100mg/d顿服,8岁以上小儿每日2.2 mg/kg,每12小时1次,退热后按体重2.2 mg/kg,每日口服1次,疗程710日;四环素 成人每日2 g,分4 次服,退热后每日1 g,分4次服,疗程7 10 日。四环素类可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应,肝功能损害,脂肪肝变性,同时应注意过敏反应的发生。孕妇不宜服用四环素类,8岁以下儿童禁止服用四环素类。大环内酯类目前临床上较常用的大环内酯类约有20个品种,其中最常用的是罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。罗红霉素
16、成人每次150 mg,1日2次,退热后150mg/d顿服;儿童每次2.55 mg/kg,1日2次,退热后剂量减半。克拉霉素成人每次015 g,每12小时1次,6个月以上的儿童每次7/5 mg/kg,每12 小时口服1 次。阿奇霉素成人每次0.5 g顿服,退热后0.25 g/d顿服,儿童10 mg/kg(1日量最大不超过0.5 g)顿服,退热后剂量减半,静脉滴注阿奇霉素,用5 mL注射用水充分溶解阿奇霉素0.5 g,配制成011 g/mL,再加入至250mL或500 mL的生理氯化钠或5%葡萄糖液中,阿奇霉素浓度为12 mg/mL,滴注时间13小时,每日静脉滴注1次,退热后改为口服,剂量减半。以
17、上药物疗程均为710日。大环内酯类的主要不良反应为恶心、腹痛、腹泻、肝功能异常(ALT及AST升高)、头晕和头痛等。孕妇及哺乳期妇女需慎用。喹诺酮类喹诺酮类的品种繁多,其第1代与第2代品种临床上现已较少应用,较常应用的是其第3代与第4代品种。第3代喹诺酮包括诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星与左氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星和司巴沙星等。第4代喹诺酮包括莫西沙星、加替沙星和吉米沙星等。目前临床上最常应用的是环丙沙星、左氧氟沙星和氟罗沙星。环丙沙星,成人1.5 g/d,分3次口服,退热后0.5 g/d,分2次口服;左氧氟沙星,成人患者每次0.2 g,1日3次,退热后每次0.1 g,1
18、日3次。氟罗沙星,本品生物利用度高,接近100%,且半衰期长达10小时,故可每日服药12次;成人患者每次0.2 g,1日2次,退热后每次0.1 g,1日2次。疗程均为710日。喹诺酮类的不良反应有恶心、腹部不适、头晕、嗜睡和外周血白细胞计数降低等,此外尚需注意可能发生的过敏反应。孕妇禁用喹诺酮类,哺乳期妇女服用时应暂停哺乳。不宜用于18岁以下的儿童及青少年,以免影响其软骨发育。氯霉素成人患者2 g/d,分4次口服,危重病人亦可予静脉滴注,患者体温多于1日后恢复正常,退热后0.5 g/d,分2次口服,疗程710日;小儿每日予2540mg/kg,分34次服用;新生儿每日不超过25 mg/kg,分4
19、次服用。值得注意的是氯霉素类可引起外周血白细胞和血小板减少,有可能诱发不可逆性再生障碍性贫血,而发生再生障碍性贫血者可有数周至数月的潜伏期,不易被早期发现,此外,尚可发生溶血性贫血、过敏反应等。在泰国、缅甸和我国都曾发现对氯霉素耐药的恙虫病东方体株。根据病人的情况,只需从上述4类药物中选取其中1种即可,疗程均为710日。疗程短于7日者,较易出现复发。我们应强调恙虫病的早期诊治。恙虫病的病原治疗效果与病程的长短有关。于发病2周内就给予病原治疗者,疗效较佳。发病2周后或已出现多器官损害的并发症时才给予病原治疗者,则疗效较差。少数病例可能出现复发,选用同样的药物或改用其它药物治疗都可取得良好疗效。重
20、复治疗者的疗程宜适当延长35日。对症治疗对症治疗高热者可予物理降温、解热镇痛药,有心力衰竭者应绝对卧床休息,可用强心药、利尿药控制心力衰竭。恙虫病的治疗效果最终取决于机体的免疫功能。如果病人的免疫功能正常,则极少出现复发。如果病人的免疫功能低下,则可引起复发,甚至死亡。因此,临床上应慎用肾上腺皮质激素。【预防预防】（一）消灭传染源主要是消灭野鼠和家鼠，采用各种捕鼠器与药物灭鼠相结合的综合措施。（二）切断传播途径改善环境卫生和消灭传播媒介，在房屋四周清除杂草以防恙螨寄生，垦殖荒地以驱逐啮齿类动物，在屋内外及场地喷撒杀虫剂以杀灭各种节肢动物。（三）保护易感者在疫区工作或露宿，要注意个人防护，避免为
21、恙螨幼虫叮咬；应将地面及其周围杂草铲除烧掉，再撒上灭虫药物；宜扎紧袖口和裤脚，或穿长布袜，涂防虫剂于外露皮肤或衣服上，以防恙螨幼虫近身。灭活疫苗及减毒活疫苗仍在研制中。初步研究表明，恙虫病立克次体中分子量为56KDa的表膜蛋白抗原有较强的免疫原性。编码该蛋白的基因已在大肠杆菌表达成功，但能否用作疫苗，尚需进一步研究。【预后预后】各地恙虫病的病死率不一，未用抗生素为9%40%，乃与病原体不同株和患者健康等因素有关，及时采用氯霉素、四环素等后很少死亡。老年人、孕妇、有慢性加杂症如心血管疾病等预后较差。死亡多发生于第2或第3周，死因多为肺炎、心力衰竭、感染性休克、DIC等。156例患者均为我院收治的
22、住院患者，男69例，女87，其中孕妇25例，男女性别比为1：1.26。年龄最大84岁，最小10岁，平均为47.716.9岁。2 职业分布为：农民139例，工人2例，干部2例，退休人员4例，教师2例，学生2例，医务人员3例，其他2例。农民占89.10%。3 流行病学史：在发病前3周内所有患者均有明确的流行病学史，庄稼收种119例，农村垂钓10例，接触秸秆23例，草地坐卧4例。临床表现：1.1发热：急性起病，体温在38.900.56，多呈弛张热或稽留热，热程为8.043.03天，多数患者伴有畏寒、头痛、恶心。1.2焦痂或溃疡：有焦痂或溃疡104例（66.67%）；无焦痂及溃疡的52例（33.33%
23、），其中孕妇22例（42.31%）。焦痂或溃疡部位：腋窝21例，腹部20例，下肢11例，胸部10例，阴囊阴唇6例，乳房下6例，背部6例，脐部6例，颈部6例，腘窝5例，腰部5例，足背2例，肘部1例，前臂1例，踝部1例例，臀部1例，肛周1例。98例患者仅见1处焦痂（94.23%），6例患者出现2处以上焦痂（5.77%）。1.3 皮疹74例，发生率为47.44%，为一过性充血性皮疹，无出血性皮疹。1.4 淋巴结肿大46例，发生率为29.48%，以腹股沟、腋窝、颈部、耳后淋巴结肿大为主，有压痛，局部皮肤无红肿。1.5 B超提示脾肿大27例（17.31%），肝肿大13例（8.33%），实验室检查2.1血
24、常规检查：血白细胞计数正常116例(74.36%)，增高35例(22.44%)，减少5(3.21%)例，均值为8.422.93109/L；中性粒细胞分类均值为45.9117.79%，淋巴细胞分类均值为42.0317.07%，单核细胞分类均值为11.685.47%。红细胞计数均值为4.000.541012/L，血红蛋白114.6122.68g/L。血小板减少20例，发生率12.82%，血小板均值为16159.05109/L。尿常规改变29例(18.59%)主要是蛋白尿，在+之间。生化检查：血清白蛋白减少的83例(53.21%)，最低值为24g/L，均值为36.924.54 g/L；转氨酶异常92
25、例（58.97%），ALT 83.8679.00u/L，AST73.4162.66u/L，TBIL17.286.44mol/L，IBIL11.815.2mol/L，CK增高6例，均值76.49166.79 u/L，CKMB增高28例，均值26.1738.17 u/L，LDH增高128例，均值341.62128.78 u/L，BDH增高138例，均值290.33100.08 u/L，C反应蛋白增高119例，均值41.8232.24mg/L。心电图异常28例（17.95%），主要表现为窦性心动过缓、窦性心动过速、房性早搏等。胸片表现为支气管肺炎32例（20.51%），胸腔积液例2例（1.28%），
26、胸膜炎1例（0.64%）。49例患者OXK效价在1:160或以上，阳性率为31.4%，可能与采血时间有关，35例患者血清经中国疾病控制中心传染病所实验室应用PCR方法检测，12例患者检测到恙虫病东方体特异基因片段。患者在入院前均应用-内酰胺类抗生素治疗5-11天，体温均不能控制。入院后应用药物:单独使用阿奇霉素53例，单独使用多西环素67例，单独使用左氧氟沙星3例，单独使用依诺沙星2例，联合应用多西环素和阿奇霉素11例，联合应用左氧氟沙星和阿奇霉素2例，联合应用依诺沙星和多西环素5例，联合应用依诺沙星和阿奇霉素13例。24小时体温正常130例（83.33%），36小时体温正常6例（23.08%），48小时体温正常18例（11.54%），72小时体温正常2例（1.28%）为单独应用依诺沙星者。两例老年患者出现精神症状，经多西环素治疗48小时后症状均明显改善，156例患者均痊愈出院，无死亡病例。
