1、袁芳袁芳中南大学湘雅二院肾内科中南大学湘雅二院肾内科免疫抑制剂的分类与作用机制免疫抑制剂的分类与作用机制Kidney Institute,Central South University内内 容容 提提 纲纲 免疫抑制剂的历史免疫抑制剂的历史 常用免疫抑制剂的分类常用免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的机理和临床应用免疫抑制剂的机理和临床应用 应用免疫抑制剂的策略及原则应用免疫抑制剂的策略及原则常用免疫抑制剂的分类常用免疫抑制剂的分类非生物性制剂非生物性制剂 1.Immunophilin 结合类结合类 a)Calcineurin 抑制剂抑制剂:CsA、FK506 b)TOR抑制剂抑制剂:雷帕霉素及类
2、似药物雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂抑制细胞分裂/核酸代谢核酸代谢 a)非选择细胞毒药物非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性淋巴细胞选择性:MMF、Mizoribine、leflunomide 3.自然物质：自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide)4.虫草提取物：虫草提取物：FTY 720 1.抗体类抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞：多克隆抗淋巴细胞：ALG,ATG b)鼠单抗：鼠单抗：Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAM c)人体化单抗人体化单抗 Anti-IL-2 R ch
3、ain 2.融合蛋白质融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类球蛋白类:CTLA4 lg;毒素类毒素类:IL-2 toxin 3.细胞因子及其受体细胞因子及其受体 IL-10,IL-4,TGF ,IFN-,IFN-受体。受体。生物性制剂生物性制剂常用免疫抑制剂的分类常用免疫抑制剂的分类作用机制分类作用机制分类 细胞因子合成抑制剂细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA 细胞因子作用抑制剂细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素雷帕霉素、leflunomide DNADNA、RNARNA合成抑制剂合成抑制剂：CTX、AZa、MMF 细胞成熟抑制剂细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（脱氧精胍素（DSG）非特
4、异性抑制细胞生长诱导剂非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685常用免疫抑制剂的作用机理及常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用临床应用T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答第一信号通路第一信号通路：T T细胞受体细胞受体/CD3/CD3复合物复合物2.2.第二信号通路第二信号通路：树突状细胞表面：树突状细胞表面CD86CD86和和CD80CD80与与T T 细胞表面细胞表面CD28CD28结合。结合。信号转导途径：钙神经钙蛋白途径信号转导途径：钙神经钙蛋白途径 MAPKMAPK途径途径 蛋白激酶蛋白激酶C-NKBC-NKB途径途径3.3.第三信号通路第三信号通路：三磷酸肌
5、醇激酶（：三磷酸肌醇激酶（PI-3KPI-3K）途径和）途径和 mTORmTOR构成，启动细胞周期。构成，启动细胞周期。烷烷 化化 剂剂盐酸氮芥盐酸氮芥环磷酰胺环磷酰胺盐酸氮芥（盐酸氮芥（HN2）最早应用于临床的烷化剂最早应用于临床的烷化剂 细胞增殖周期的非特异性抑制药物细胞增殖周期的非特异性抑制药物 抑制抑制B细胞的增生、分化细胞的增生、分化 抑制抑制TH细胞和细胞和TS细胞的活性细胞的活性盐酸氮芥用法盐酸氮芥用法首剂首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至，以后隔日一次，剂量递增至 5 mg/次，累积总量为次，累积总量为 1.52 mg/kg 即配即用即配即用保证静脉滴注通畅后，再注入此药
6、，注药后保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管还应继续静滴液体，冲洗局部血管 骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。可导致全血细胞减少。胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。药前先用镇静、止呕药。因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要育要求患者的求患者的CTX替换药物。替换药物。氮芥的不良反应氮芥的不良反应环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂化剂 主要通过
7、杀伤多种免疫细胞而抑制机体主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的细胞的功能功能 CTX用法用法 经典用法经典用法 200 mg/次次 iv Qod 或或 100150 mg/d，分，分12次口服次口服 累积量达累积量达 68g 后停药后停药 冲击疗法冲击疗法 0.81.0 g/次，加入生理盐水次，加入生理盐水 250500 ml中中 静滴，静滴，23小时滴完，每月一次，共小时滴完，每月一次，共6月月 以后每以后每3月用月用1次，累计量次，累计量150 mg/kgCTX不良反应不良反应 可逆性骨髓抑制，白细胞减少可逆性骨髓抑制，白细胞减少 消
8、化道反应消化道反应 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 远期远期癌肿发生率升高，与剂量正相关癌肿发生率升高，与剂量正相关核苷酸合成抑制剂核苷酸合成抑制剂霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾咪唑立宾(mizoribine)来氟米特来氟米特（LEF）2020世纪世纪4040年代年代 ElitonEliton和和HitchingsHitchings合成，临床用合成，临床用于治疗白血病；于治疗白血病；1959 1959年年 SchwarzSchwarz和和DamashekDamashek
9、发现发现6-6-巯基嘌呤可抑巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应；制皮肤迟发超敏反应；1960 1960年年 CalneCalne证实证实AzaAza可抑制狗移植肾的排斥反可抑制狗移植肾的排斥反应；应；1963 1963年年StarzlStarzl将将AzaAza与激素组合，成为经典的肾与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到移植免疫抑制方案，直到CSACSA问世问世。通过多种途径干扰细通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞成和代谢，影响细胞DNADNA以及以及RNARNA的合成。的合成。主要作用于效应主要作用于效应T T细胞细胞或或B B细胞的增殖期，也细胞
10、的增殖期，也作用于细胞分化过程作用于细胞分化过程,也可以阻止也可以阻止IL-2IL-2的产的产生。生。硫唑嘌呤作用机理硫唑嘌呤作用机理5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（）（）PRPP合成酶合成酶（）（）（）（）AzaAzaAZA 临床应用临床应用肾移植抗免疫排斥反应：肾移植抗免疫排斥反应：3 5 mg/(kgd)口服，维持口服，维持1 3 mg/(kgd)激素抵抗或依赖的微小病变型肾病：激素抵抗或依赖的微小病变型肾病：1 2 mg/(kgd)口服口服 ，疗效较传统细胞毒药物高，疗效较传统细胞毒药物高狼疮性肾炎维持治疗：狼疮性肾炎维持治疗：常用剂量常用
11、剂量1 2 mg/(kgd)AZA不良反应不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐胃肠道反应：恶心、呕吐 感染：结核、真菌感染率高感染：结核、真菌感染率高 骨髓抑制骨髓抑制儿童患者尤应注意儿童患者尤应注意 肝损害肝损害 肿肿 瘤瘤霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）1896年年 Gosio 从青霉菌培养液中发现从青霉菌培养液中发现 1969年年 Mitsui和和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制证实具有潜在的免疫抑制活性；活性；1990年，年，Sollinger和和Klupp分别将其用于尸肾移植分别将其用于尸肾移植和肝移植和肝移植 分别在分别在1995年、年、1998年和年和2000年被美国年被美国FDA批准
12、批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗 MPAMPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDHIMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内导致细胞内 GMP GMP 和和 GTP GTP 的缺乏，抑制的缺乏，抑制 DNADNA合成。合成。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在将停留在S S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此通过补救途径进行，因
13、此MMFMMF很少引起骨髓抑制，肝、很少引起骨髓抑制，肝、肾毒性。肾毒性。GMPPRPP合成酶合成酶磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖磷酸核糖+ATP肌酐酸肌酐酸(IMP)MMFMPA经典合成途径经典合成途径DNARNAGMPPRPP合成酶合成酶磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖磷酸核糖+ATP肌酐酸肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鸟嘌呤鸟嘌呤补救合成途径补救合成途径经典合成途径经典合成途径DNARNAMMF作用机制作用机制免疫抑制作用免疫抑制作用：抑制：抑制T、B细胞的增生和抗体形成细胞的增生和抗体形成 抑制毒性抑制毒性T淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增
14、殖非免疫抑制作用非免疫抑制作用：抗血管炎性病变：抗血管炎性病变 抗炎作用抗炎作用 肾保护作用（肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌抑制系膜细胞、血管平滑肌 细胞、成纤维细胞增殖）细胞、成纤维细胞增殖）MMF临床应用临床应用器官移植器官移植狼疮性肾炎：狼疮性肾炎：型疗效肯定，特别是其他细胞毒型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的药物无效的型狼疮型狼疮各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCAANCA相相 关血管炎关血管炎原发性肾小球肾炎：疗效不肯定原发性肾小球肾炎：疗效不肯定Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Ne
15、phropathy:A Meta-AnalysisGaosi Xu a,b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu aAm J Nephrol 2009;29:362367 诱导期剂量诱导期剂量 1.0-21.0-2 g/dg/d，分二次口服，分二次口服(空腹空腹)体重体重50kg50kg，剂量为，剂量为 2.0 g/d2.0 g/d 体重体重 50kg50kg，剂量为，剂量为 1.5g/d1.5g/d 起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为持量为 0.751.0 g/d0.751.0 g/d，服用
16、，服用2 2年或更长时间。年或更长时间。口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达94%94%，吸收完全，个体差，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。异小，无须监测血中浓度。MMFMMF用法用法MMF不良反应不良反应胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障感感 染：染：细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染MMF与与Aza的异同的异同 Aza MMF抑制嘌呤代谢及抑制嘌呤代谢及DNA的合成的合成 +淋巴细胞核酸代谢的抑制淋巴细胞核酸代谢的抑
17、制 非选择性非选择性 选择性选择性骨髓造血功能的抑制骨髓造血功能的抑制 +肝功能损害肝功能损害 +-感染副作用感染副作用 +对对Angiogenesis 的影响的影响 -+对对VCAM,ICAM的影响的影响 -+对血管炎的抑制作用对血管炎的抑制作用 -+咪唑立宾咪唑立宾(mizoribine)是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF相似，但强度比相似，但强度比MMF弱。弱。活性成分活性成分5磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和和RNA的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。的合成，且
18、选择性抑制淋巴细胞合成。咪唑立宾临床应用咪唑立宾临床应用 肾移植：肾移植：MMFMMF出现不良反应如骨髓抑制后出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物的替代药物 狼疮性肾炎的维持治疗狼疮性肾炎的维持治疗 类风关肾损害、类风关肾损害、IgAIgA肾病：疗效不肯定肾病：疗效不肯定来氟米特（来氟米特（LEF）商品名爱若华商品名爱若华,是美国是美国 FDA FDA于于19981998年批准的年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。改善药。是一种嘧啶合成的抑制剂是一种嘧啶合成的抑制剂,通过活性代谢产物通过活性代谢产物A771726A771726抑制二氢乳抑制
19、二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。清酸脱氢酶从而发挥作用。抑制酪酸激酶的活性，抑制抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-NF-B B的激活的激活 调节树突状细胞功能调节树突状细胞功能 抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1-1、多瘤病毒、多瘤病毒、HIV HIV 病毒的增殖病毒的增殖LEF临床应用临床应用 肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病 风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效 确切 IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证LEF用法用法 对于对于LEFLEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外国外学者多用学者多用100 mg
20、/d,3 d100 mg/d,3 d之后改之后改20 mg/d20 mg/d维持。维持。国人的适宜剂量相对低国人的适宜剂量相对低,为为1 mg/kg(1 mg/kg(不超过不超过60m 60m g),3-5 dg),3-5 d之后改之后改20 mg/d20 mg/d维持半年左右维持半年左右,缓解缓解期用期用101020 mg/d20 mg/d维持。维持。LEF不良反应不良反应 常见的不良反应主要为血细胞减少常见的不良反应主要为血细胞减少,一过性一过性肝损伤肝损伤;皮疹和高血压不多见皮疹和高血压不多见;感染以带状感染以带状疱疹多见疱疹多见,肺部感染发生较少。肺部感染发生较少。停药后可自行缓解。停
21、药后可自行缓解。神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂环孢霉素环孢霉素普乐可复普乐可复环孢素环孢素A（CsA）商品名：新山地明、赛斯平、田可商品名：新山地明、赛斯平、田可 剂量：成人剂量：成人 5 mg/(kgd)，分二次服用，分二次服用 小儿小儿 46 mg/(kgd)晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服 维持血药浓度谷值于维持血药浓度谷值于 100200 ng/ml 服用服用23个月后每月减量个月后每月减量 25，以最小有效剂，以最小有效剂量量(通常通常 2 mg/(kgd)维持，共服药半年以上维持，共服药半年以上 不可突然停用，否则病情易反跳不可突然停用，否
22、则病情易反跳CsA不良反应不良反应 肾毒性：肾毒性：急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害多为可逆性损害 长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害不可逆性损害 高血压：高血压：约约10的患者，的患者，GC抵抗型的发生率高于抵抗型的发生率高于GC依赖型依赖型 病毒感染：巨细胞病毒感染病毒感染：巨细胞病毒感染 其他：其他：肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和 高钾血症，均为可逆性高钾血症，均为可逆性普乐可复，普乐可复，FK506（Tacroli
23、mus）从从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物类化合物;FK506对细胞的免疫抑制活性比对细胞的免疫抑制活性比CsA强强100倍，而肾毒倍，而肾毒性相对较小性相对较小;作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是（也是Immunophilin）相结合，从而与）相结合，从而与Calcineurin发生反应，发生反应，抑制抑制IL2和和IL-10的表达。的表达。FK506 他克莫司口服生物利用率为他克莫司口服生物利用率为20%20%25%,25%,空腹服用空腹服用可获得较高的吸收率可获得较高的吸
24、收率,因此需要空腹服用因此需要空腹服用;他克莫他克莫司有效药物质量浓度为司有效药物质量浓度为20g/L20g/L以下以下,但个体差异但个体差异较大较大,治疗应个体化治疗应个体化;他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中,因因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。此妊娠和哺乳妇女不宜应用。FK506FK506临床应用临床应用 肾移植领域 狼疮性肾炎：特别是型 与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎+、+取得了更好的效果。狼疮性肾炎多靶点免疫治疗狼疮性肾炎多靶点免疫治疗Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof N
25、ephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled TrialMin Chen,MD,PhD,Hang Li,MD,Xia-Yu Li,MD,Fu-Ming Lu,MD,Zhao-Hui Ni,MDAm J Med Sci 2010;339(3)FIGURE 3.Evolution of proteinuria in both groups.FK506不良反应不良反应 不良反应与剂量有关不良反应与剂量有关 肾毒性肾毒性 高血压、高尿酸血症、高血糖高血压、高尿酸血症、高血糖 高钾血症高钾血症
26、 震颤震颤 胃肠道反应胃肠道反应 CsA与与 FK的异同的异同 CsA FK IL2抑制作用抑制作用 防止器官移植急排防止器官移植急排 对对CD4的作用的作用 对对CD8的作用的作用 对对IL10的作用的作用 -副作用副作用:多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生 -高血压、高脂血症高血压、高脂血症 -肾毒性肾毒性 高血糖高血糖 -神经系统神经系统 -对对TGF-1的作用的作用 提高提高TGF-1 -抑制抑制TGF-1受体受体 -雷帕霉素雷帕霉素(西罗莫司，西罗莫司，sirolimus)n 抑制雷帕霉素靶蛋白抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),抑制淋巴细胞抑制淋巴细胞 对对IL-2和其他生长因子的反应和其他
27、生长因子的反应,从而阻断了从而阻断了T 细胞的克隆扩增细胞的克隆扩增,进而抑制了这些炎症细胞引进而抑制了这些炎症细胞引 起的肾脏损伤起的肾脏损伤;n 抑制抑制(S6K,CDK,4EBP)蛋白激酶的磷酸化，蛋白激酶的磷酸化，抑制肿瘤；抑制肿瘤；n干扰血管内皮细胞生长因子对内皮细胞的刺干扰血管内皮细胞生长因子对内皮细胞的刺 激，阻滞血管再生，延缓肿瘤的生长；激，阻滞血管再生，延缓肿瘤的生长；雷帕霉素作用机制雷帕霉素作用机制环孢素环孢素A他克莫司他克莫司雷帕霉素雷帕霉素 最初为最初为1mg/ml1mg/ml的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目前的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目前有胶囊。有胶囊。首
28、剂一般首剂一般6mg/d6mg/d，第二天减为，第二天减为2mg/d2mg/d，以后通过药物谷浓度，以后通过药物谷浓度调整剂量，目前靶目标浓度为调整剂量，目前靶目标浓度为10-20ng/ml10-20ng/ml。与。与FK506FK506合用，合用，血药浓度为血药浓度为6-12ng/ml6-12ng/ml，与，与CSACSA合用血药浓度为合用血药浓度为6-12ng/ml6-12ng/ml。主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要调主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要调整剂量，但肝功能受损时，减少整剂量，但肝功能受损时，减少1/31/3剂量剂量 半衰期长，无需每天测定其浓度，
29、首次测定可在服药后四半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后四天，第一个月内每周测定天，第一个月内每周测定1-21-2次，第二个月每周测定次，第二个月每周测定1 1次，次，以后每月测定以后每月测定1 1次或在有临床需要时进行测定。次或在有临床需要时进行测定。雷帕霉素雷帕霉素雷帕霉素临床应用雷帕霉素临床应用 目前在肾移植领域逐步推广 肾移植术前有肿瘤病史可首选 在肾脏病治疗还没有较为成熟的方案蛋白类免疫抑制剂药物药物 诱导诱导 治疗急性排斥反应治疗急性排斥反应OKT3 +巴利昔单抗巴利昔单抗 +-达珠单抗达珠单抗 +-阿仑单抗阿仑单抗 +-ATG +ALG +肾移植免疫抑制常用的单克隆和
30、多克隆抗体肾移植免疫抑制常用的单克隆和多克隆抗体利妥昔单抗利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原能特异性与跨膜抗原CD20结合。结合。CD20抗抗原位于前原位于前B和成熟和成熟B淋巴细胞的表面，利妥淋巴细胞的表面，利妥昔单抗与昔单抗与B细胞上的细胞上的CD20抗原结合后，启抗原结合后，启动介导动介导B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的免疫反应。利妥昔单抗临床应用利妥昔单抗临床应用 最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤 肾移植肾移植 肾内科领域：膜性肾病、肾内科领域：膜性肾病、SLESLE、系统性血管、系统性血管 炎
31、、丙肝相关性膜增生性肾小炎、丙肝相关性膜增生性肾小 球肾炎球肾炎雷公藤多甙雷公藤多甙 治疗各种原发或继发性肾小球疾病治疗各种原发或继发性肾小球疾病 均有一均有一定的疗效定的疗效 常规剂量常规剂量 1.0 mg/(kgd)大剂量大剂量 1.52.0 mg/(kgd)疗程为疗程为 36 个月个月 雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价Meta Meta 分析结果显示：分析结果显示：雷公藤多甙在降低雷公藤多甙在降低DN DN 患者患者24 24 小时尿蛋白、小时尿蛋白、24 24 小时尿白小时尿白蛋白排泄率上优于常规治疗；蛋白排泄率上优于常规治疗；雷公藤多甙对糖尿病肾病
32、血肌酐水平、内生肌酐清除率雷公藤多甙对糖尿病肾病血肌酐水平、内生肌酐清除率的影响与常规治疗没有差异；的影响与常规治疗没有差异；雷公藤多甙对雷公藤多甙对DN DN 患者血脂、血压的影响因纳患者血脂、血压的影响因纳入研究较少，论证强度较低，不能确定；入研究较少，论证强度较低，不能确定；治疗期间尚未发现严重不良反应。治疗期间尚未发现严重不良反应。吴蔚桦,汪 汉,张茂平,黄颂敏中国循证医学杂志中国循证医学杂志 2010,10(6):693699雷公藤多甙不良反应雷公藤多甙不良反应 对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经 对正处发育期的青少年或尚未生育的妇女，对正处发育期的
33、青少年或尚未生育的妇女，疗程宜疗程宜 3个月个月 转氨酶升高转氨酶升高 胃肠道反应胃肠道反应 白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关FTY720 FTY720FTY720（以下简称（以下简称FTYFTY），化学名），化学名2-amino-22-(4-2-amino-22-(4-octylphenyl)ethy-1-1,3 propanediol octylphenyl)ethy-1-1,3 propanediol hydrochloride,hydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫
34、抑制作用的成份冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-ISP-进行进行结构改造而成。结构改造而成。诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢 IL-2RT-cellCTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白U.V.CSAFK506激素激素雷帕霉素雷帕霉素AZA(6MP)MMF甲胺喋铃甲胺喋铃咪唑立宾咪唑立宾CTXActivationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugs and othertreatments严格掌握适应证,合理用药从整体情况出发,力求避免副作用强调个体化治疗联合多点用药,综合治疗应用免疫抑制剂的原则应用免疫抑制剂的原则
