1、胃癌分子分型的研究进展胃癌分子分型的研究进展北京大学肿瘤医院病理科薛卫成目前胃癌治疗目前胃癌治疗分期为依据分期为依据新辅助治疗辅助治疗早期或局部进展期(可手术)(可能手术)姑息/挽救性治疗放化疗化疗放化疗化疗晚 期(复发或转移)手术放化疗化疗一线/二线/三线靶向治疗手手术术 胃癌早诊率低，胃癌早诊率低，5年生存率低（我国年生存率低（我国27%）胃癌异质性大胃癌异质性大 手术治疗并未实现个体化手术治疗并未实现个体化 综合治疗水平低，无忧化策略综合治疗水平低，无忧化策略 化疗药物虽是基石，但比较单一，无个性化化疗药物虽是基石，但比较单一，无个性化 分子靶向分子靶向治疗刚刚开始治疗刚刚开始 基于基于
2、临床问题的研究仍然较少临床问题的研究仍然较少胃癌治疗难题胃癌治疗难题胃癌的N分期(AJCC&日本规约）D1：Nos.1-7D1+:D1+Nos.8a,9,11pD2:D1+Nos.8a,9,10,11p,11d,12a胃癌的N分期(AJCC&日本规约）D1：Nos.1,3,4sb,4d,5,6,7D1+:D1+Nos.8a,9D2:D1+Nos.8a,9,10,11p,12a1.CSCO gastric cancer survey,2011.2.Taiwan Cancer Registry Annual Report.3.Lee W,et al.Proc Am Soc Cli Oncol 20
3、:2001(Abstract 1716).4.Datamonitor report Epidemiology:Gastric Cancer.Features of stages:less early stages than advanced stages 在进展期胃癌的治疗中，亟需更高效、低毒的治疗方案。目前无统一的标准治疗方案，但是推荐以氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)/铂类(顺铂或奥沙利铂)为基础的化疗可以选择表阿霉素或多西他赛多种生物制剂正在开发中进展期胃癌的化疗现有进展期胃癌临床试验的中位OS1.Murad,et al.Cancer 1993 2.Vanhoefer,et al.JCO
4、 20003.Ajani,et al.ASCO 2009 4.Van Cutsem,et al.JCO 20065.Dank,et al.Ann Oncol 2008 6.Cunningham et al.NEJM 20087.Lordick,et al.Lancet Oncol 20138.Koizumi,et al.Lancet Oncol 20089.Waddell et al.Lancet Oncol 2013 BSC=best supportive care;F=5-FU;A=doxorubicin;MTX=methotrexate;C/P=cisplatin;I=irinoteca
5、n;E=epirubicin;O=oxaliplatin;D=docetaxelBSC1FAMTX2C+S-13FP4IF5EOF6DCF4ECF6ECX6XP7EOX6,9C+S-1(SPIRITS)802468101214EXPAND 10.7 moREAL3 11.3 mo肠型肠型弥漫型弥漫型流行病学特征流行性（高危群体）地方性（发病率相近）好发部位胃窦胃体大体表现息肉状，蕈伞状皮革胃组织学粘附性，腺体形成离散，印戒细胞远处转移肝（瘤块状）弥漫，腹膜播散癌前病变多灶性萎缩性胃炎浅表性胃炎年龄/性别老年男性女性，年轻男性预后好差胃癌分型差异胃癌分型差异临床特征不同临床特征不同弥漫型弥漫型肠
6、型肠型胃癌分型差异胃癌分型差异临床特征不同临床特征不同胃癌中常见的遗传学改变胃癌中常见的遗传学改变基因基因改变改变百分率百分率肠型肠型弥漫型弥漫型APCLOH,突变30-40%2%BCL2过表达-10-30%CDH1突变,甲基化,LOH-50%CDKN1B低表达40-50%CTNNB1突变17-27%Cyclin E过表达15-20%DCCLOH60%1%ERBB2扩增10-15%1%FGFR2扩增-35%KRAS突变1-28%1%MET扩增20-40%MYC过表达40-45%PTENLOH,突变20-30%RB1TP53低表达LOH,突变-25-40%30%0-21%分子靶点在胃癌中的表达率
7、参考文献总表达率弥漫型肠型HER222.9%6.2%31%Kang,2008EGFR63%57%70%Matsubara,2008IGF-1R77%68%86%Matsubara,2008VEGF53%Liu,2001Hirashima,2008FGFR264%50%10%Zhang,2009C-MET/HGF57%63%50%Zhang,2009Hedgehog70%80%(Poorly-diff)40%(Well-diff)Ma,2005 Fukaya,2006靶向治疗选择:基于亚洲人群的驱动基因ToGA 试验设计试验设计HER2-positiveadvanced GC(n=584)5-F
8、U or capecitabinea+cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ,gastroesophageal junction5-FU or capecitabinea+cisplatin+trastuzumab(n=294)l Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FUPhase III,randomized,open-lab
9、el,international,multicenter study1Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009 3807 patients screened1 810 HER2-positive(22.1%)来自 24个 国家3807 份肿瘤样本中心实验室检测，3667份肿瘤样本被检810 例 HER2 阳性,总的 阳性率 22.1%584例 HER2 阳性患者被随机分为两组进行观察开启胃癌靶向治疗！开启胃癌靶向治疗！EBVrecurrent PIK3CA mutations,extreme DNA hypermethylation,and amplificatio
10、n of JAK2,CD274(also known as PD-L1)andPDCD1LG2(also known as PD-L2)MSIelevated mutation rates,including mutations of genes encoding targetable oncogenic signalling proteinsgenomically stable tumours enriched for thediffuse histological variant and mutations of RHOA or fusions involving RHO-family G
11、TPase-activating proteinstumours with chromosomal instabilitymarked aneuploidy(非整倍性)and focal amplification of receptor tyrosinekinases.不同亚型差异明显不同亚型差异明显胃癌的四种分子分型2122CD20CD3EBER占比10%男性多见存在多种危险因素特异性的临床表现：主要见于胃底和胃体；良好的预后等u流行病学和临床特点：urphy G,etal，improved survival of gastric cancer with EBV positive:an o
12、nternational pooled analysis,Gut,201524 细胞因子：IL-1、肿瘤调节基因表达下调、干扰素-、IDO1；PD-L1、PD-L2的扩增。Derks,S.,et al.,Abundant PD-L1 expression in Epstein-Barr Virus-infected gastric cancers.Oncotarget,2016.7(22):p.32925-32.u免疫学改变：251992年，Tasuku Honjo使用消减杂交技术从小鼠T细胞杂交瘤2B4.11中发现PD-1基因1999年，陈列平发现了B7-H1(PD-L1)，2003年率先将
13、PD-L1阻断治疗引入肿瘤治疗2000年，Gordon Freeman 证实PD-L1与PD-1结合，负调控淋巴细胞的活化，并于2001年发现了PD-L2EMBO J.1992 Nov;11(11):3887-95.Nat Med.1999Dec;5(12):1365-9.J Exp Med.2000 Oct 2;192(7):1027-34.PD-1/PD-L1通路的研究历程Introduction-PD-1/PD-L126PD-1:2q37.3PD-L1:9p24.1主要表达于活化的T细胞以及部分的抗原提呈细胞等。主要表达于肿瘤细胞以及抗原提呈细胞，活化的免疫细胞（树突、巨噬、NK细胞等）
14、等。27PD-1/PD-L1通路导致肿瘤细胞免疫逃逸的机制28Tumor cell29Ronald Levy教授KEYNOTE-012重要结果与2014 年在ESMO报道的6 个月的中位随访时间31%的ORR类似。Cancer Genome Atlas Research N.Comprehensivemolecular characterization of gastric adenocarcinoma.Nature.2014;513:202209.Which GC subclasses may respond best?30PD-1/PD-L1 inhibitorObjective31Res
15、ults2:Discussion32胃癌术后腹膜细胞学阳性患者胃癌术后腹膜细胞学阳性患者诱导化疗的疗效诱导化疗的疗效Masaki Aizawa,Japan ASCO 2014 abstr 4050患者远处转移证据仅是腹膜细胞学阳患者远处转移证据仅是腹膜细胞学阳性，其生存优于发生明显腹膜播散的性，其生存优于发生明显腹膜播散的患者患者 腹腔肿瘤细胞阳性（CY1），无腹膜播散（P0）或其他远处转移证据2001至2012年期间，经CT评价为局部进展期胃癌患者接受腹腔镜分期诱导化疗2次腹腔镜探查并手术53例患者入组1.本回溯性研究利用单中心数据库本回溯性研究利用单中心数据库2.临床病理特征与预后可评估临
16、床病理特征与预后可评估3.根据根据UICC TNM 第第7版分期版分期4.腹水细胞学阳性定义为经巴氏技腹水细胞学阳性定义为经巴氏技术检测存在可见癌症细胞簇术检测存在可见癌症细胞簇病理发现病理基线N（%）诱导化疗后N（%）P0CY00（0.0）26（49.1）P0CY153（100）18（34.0）P1CY00（0.0）2（3.8）P1CY10（0.0）7（13.1）28例（52.8%）患者获得R0切除累积总生存率腹腔镜分期后时间（年）总生存（总生存（OS）-所有患者所有患者Masaki Aizawa,Japan ASCO 2014 abstr 4050手术前化疗对手术前化疗对CY1胃癌胃癌结论
17、结论v诱导化疗可使腹膜细胞学阴转，有可能改善生存诱导化疗可使腹膜细胞学阴转，有可能改善生存v诱导化疗后手术获得诱导化疗后手术获得R0切除是可靠的治疗方式切除是可靠的治疗方式v本研究提示：胃癌伴腹膜细胞学阳性作为远处转本研究提示：胃癌伴腹膜细胞学阳性作为远处转移唯一证据的患者，以治愈为目的者，手术前应移唯一证据的患者，以治愈为目的者，手术前应接受充分的诱导化疗治疗接受充分的诱导化疗治疗Masaki Aizawa,Japan ASCO 2014 abstr 4050LaurenLauren分型与晚期患者预后分型与晚期患者预后吴烁等，吴烁等，LaurenLauren分型与晚期胃癌预后相关性的研究分型
18、与晚期胃癌预后相关性的研究 变量变量回归系数回归系数相对危险度相对危险度95%置信区间置信区间P值值转移器官数目-0.3831.2140.527-0.8820.004Lauren分型-0.4460.6400.493-0.8320.001腹水0.1451.1560.825-1.6190.400淋巴结转移0.1941.2140.835-1.7650.311弥漫型患者的弥漫型患者的5年生存率显著年生存率显著低于低于肠型患者肠型患者1.Liu et al.Anticancer Aqents Med Chem.2013 Feb;13(2):227-34.2.Qiu et al.J Transl Med.
19、2013;11:58.P0.00112LaurenLauren分型与药物治疗的关系分型与药物治疗的关系研究研究性质性质 病例数病例数一线方案一线方案Lauren分型与个体化治疗分型与个体化治疗肠型肠型弥漫型弥漫型ToGA1III期584XP 曲妥珠单抗延长HER-2阳性患者（主要为肠型胃癌）总生存2.7个月43851FLAG 2III期 1029CS vs CF弥漫型胃癌中，CS化疗者的mOS优于CF化疗者:（9.0月vs7.1月）P=0.0413439590Hiroyuki N3III期315S-1 vs S-1+IRI肠型胃癌，两种方案获益相似；弥漫型胃癌，联合方案生存获益更好132181
20、Junichi M4II期35PTX/5-FU/LV弥漫型与肠型mOS、ORR、PFS相似，无统计学差异1421SPIRITS5III期298S-1 vs S-1+CDDP肠型、弥漫型中，两种方案生存获益均相似1921051Yung-Jue Bang et al.The Lancet.2010;376(9742):687-6972 Jaffer A.Ajani et al.Journal of clinical oncology.2010;28:1547-15533 Hiroyuki Narahara et al.Gastric Cancer.2011,14:72-804Junichi Mat
21、subara et al.Oncology.2011;81:291-2975Yasuhiro Sato et al.Int J Clin Oncol.2005;10:4044292292270270226226198198161161122122999969695151393929292424161610105 53 30 029829825825821821818218213713711011085856060434330302020151510105 54 42 20 0Months From RandomizationMonths From Randomization%Survival%
22、SurvivalN at RiskN at RiskS-1:S-1:5-FU:5-FU:0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 70 80 80 90 90 100 1000 02 24 46 68 8101012121414161618182020222224242626282830303232S1联合顺铂（SP）显著改善弥漫型胃癌生存：FLAGSSP=S-1+顺铂FP=5FU+顺铂p=0.0413中位OS(月)HR95%CISP9.00.830.70-0.99FP7.1Jaffer A.Ajani,et al.J Clin Oncol.2010
23、 Mar 20;28(9):1547-53.紫杉醇等大分子药物腹腔灌注紫杉醇等大分子药物腹腔灌注能使腹腔内长时间维持较高药物浓度能使腹腔内长时间维持较高药物浓度药物用于治疗腹腔内肿瘤时腹膜表面的药时曲线药物分子质量AUC5氟尿嘧啶130250丝裂霉素C33475阿霉素544500顺铂30020紫杉醇8081000吉西他滨26350由于腹膜-血浆屏障，大分子药物腹腔灌注能维持腹腔内高浓度，可以更有效的针对腹膜转移肿瘤。紫杉醇药物浓度腹膜转移的有效药物S-15-Fu,CapecitabinePaclitaxelDocetaxel临床研究模式将演变临床研究模式将演变转化型研究转化型研究 临床研究；临床研究；多多学科协作！学科协作！胃癌胃癌治疗进入分治疗进入分子分型指导下的子分型指导下的个体化诊疗时代个体化诊疗时代！Thank You For Your Attention!
