1、抗血管生成药物在晚期妇科肿瘤中的应用目 录 卵巢癌和宫颈癌的流行病学和治疗现状 抗血管生成药物作用机理 抗血管生成药物在晚期妇科肿瘤中的应用 阿帕替尼的作用机制和探索性数据卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤1，CA CANCER J CLIN 2015;65:5292，CA CANCER J CLIN 2016;66:115132美国2015年统计学数据显示：中国卵巢癌的流行病学数据2015年，中国的卵巢癌新发病例为5.21万人，死亡病例高达2.25万人。1.Rebecca L.Siegel et al.Ca Cancer J Clin 2015.(1):5-292.Wanqing Chen et
2、 al.Ca Cancer J Clin 2016.66(2):115-1323.Gina M Mantia-Smaldone et al.Cancer Management and Research.2011,3:25384.Rebecca L.Siegel et al.Ca Cancer J Clin 2015.(1):5-295.高谨,等.华西医科大学学报.2001,32(2):309-312目前上皮性卵巢癌（EOC）初始治疗包括肿瘤细胞减灭术，化疗联合靶向治疗等，患者取得了明显的生存获益，但仍有60%以上的患者会复发1卵巢癌的治疗现状与挑战卵巢恶性肿瘤病理分型众多，上皮性卵巢癌占859
3、0%。卵巢癌早期临床症状不典型，大部分患者发现时已属晚期，在妇科恶性肿瘤中预后最差。卵巢癌的治疗卵巢癌 FIGO I-IV期尽可能手术，实现最大程度的细胞减灭卵巢癌初始治疗（手术后或不能手术）IP/IV靶向治疗方案 6个疗程治疗结束-复发时间（Platinum free interval）PFI以6个月为界，判断疾病对铂类化疗的敏感性（NCCN指南I类或2A类证据）PFI6个月，铂类敏感复发OC治疗仍以铂类为基础的化疗方案靶向治疗，6个疗程（I类或2A类）结束后以PFI是否大于6个月决定后续是否继续含铂化疗PFI6个月，循环往复含铂类化疗，直至PFI6个月PFI400,000例例/年年p200
4、0-2011年间，中国占全球新发和死亡病例的比例没有变化，年间，中国占全球新发和死亡病例的比例没有变化，约约10%。p45-59岁岁是宫颈癌的高发年龄段，约占中国总发病人群的是宫颈癌的高发年龄段，约占中国总发病人群的50%。包鹤龄,刘韫宁,王黎君,方利文,丛舒,周脉耕,王临虹.中国2006-2012年子宫颈癌死亡情况与变化趋势分析J.中华流行病学杂志,2017,38(1):58-64 中国宫颈癌发病率和死亡率逐年上升中国女性部分癌症的死亡率趋势，2000-2011中国女性部分癌症的发病率趋势，2000-2011Cancer Statistics in China,20152015中国新增癌症患
5、病和死亡人数（单位：千人）总发病人数总致死人数宫颈癌98.930.5子宫内膜癌63.421.8卵巢癌52.122.5中国宫颈癌的新发病人数和死亡人数居所有妇科肿瘤之首宫颈癌治疗选择 IAIB1IB2IIAIIBIIIAIIIBIVAIVB手术为主放疗为主包括近距离放疗,加用同步顺铂 5FU以铂类为基础的全身治疗(+放疗局部控制)最佳方案？复发或转移性宫颈癌的化疗方案 NCCN Guidelines Version 1.2017 Cervical Cancer一线联合方案一线联合方案顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇/贝伐珠单抗（贝伐珠单抗（1类）类）顺铂顺铂/紫杉醇（紫杉醇（1类）类）托泊替康托泊替康/紫
6、杉醇紫杉醇/贝伐珠单抗贝伐珠单抗（1类）类）卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇（既往已接受过顺铂治疗为（既往已接受过顺铂治疗为1类）类）卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗顺铂/托泊替康托泊替康/紫杉醇顺铂/吉西他滨（3类）可供选择的一线单药方案可供选择的一线单药方案顺铂（单药治疗首选）卡铂紫杉醇二线方案二线方案（下列均为（下列均为2B类）类）贝伐珠单抗白蛋白结合紫杉醇多西他赛5-FU吉西他滨异环磷酰胺长春瑞滨伊立替康托泊替康丝裂霉素5-氟尿嘧啶2017年NCCN指南推荐含铂/非铂化疗联合抗血管生成治疗是复发或转移宫颈癌的一线标准方案历年NCCN指南鼓励晚期宫颈癌患者进入抗血管生成药物的临床试验NCCN专家组鼓励复发
7、转移宫颈癌患者参与抗血管生成药物的临床研究。临床试验作为首先推荐居首位*尤其建议新药的临床试验NCCN Guidelines Version 1.2017 Cervical Cancer抗血管生成药物在晚期宫颈癌复发转移治疗中获得广泛认可更长的生存期获益、更低的毒副反应抗血管药物治疗经过临床研究证实具有延长生存的临床获益，得到NCCN等权威指南推荐，并成为宫颈癌靶向治疗的唯一选择。2014年Avastin贝伐珠单抗获美国FDA批准用于治疗晚期宫颈癌目 录 卵巢癌和宫颈癌的流行病学和治疗现状 抗血管生成药物作用机理 抗血管生成药物在晚期妇科肿瘤中的应用 阿帕替尼的作用机制和探索性数据1.Ferr
8、ara,Henzel.Biochem Biophys Res Commun 19892.Folkman.NEJM 1971Figure reproduced with permission from:Folkman,et al.NEJM 285:11826.Copyright 1971 Massachusetts Medical Society.All rights reservedSmall 3.Peter Carmeliet.Oncology 2005;69(suppl 3):410 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养，体积不超过2mm3血管生成开关开启VEGF的过度表达促进肿瘤血管形成肿瘤长到
9、2mm3以上需要独立的血供；大肿瘤的生长依赖于自身的脉管系统1,2；而肿瘤的血管生成与肿瘤细胞大量分泌VEGF（血管内皮生长因子）有关。VEGF家族包括5种成员；VEGF需和特异性受体结合后才能发挥生物学功能；迄今发现的VEGFR有6种,其中VEGFR-2是介导相应生物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞。VEGF家族及其受体血管内皮生长因子（VEGF）是一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子。Katherine Holmes et al.Cellular Signalling.2007,19:200320121.Katherine Holmes et al.Cellular Si
10、gnalling.2007,19:200320122.Ivy,S.P.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.2009,6:569579VEGF结合并激活VEGFR下游信号传导通路血管内皮细胞生存、迁移、增殖，通透性增加VEGFR-2是血管形成的关键介导因子胞内蛋白与VEGFR-2上特定的磷酸化酪氨酸残基（pY）结合，蛋白磷酸化VEGFR-2的胞内信号传导1血管形成2VEGF高表达影响卵巢癌患者的预后TimothyJ.Duncan et al.Clin Cancer Res,2008;14(10):3030-3035一项分析339名卵巢癌患者VEGF水平和预后相关性的研究显示，VEG
11、F高表达的患者中位生存时间为13.8个月，显著低于VEGF低表达的患者（p=0.04）。卵巢组织行切片，VEGF染色，于100倍和400倍镜下观察，根据染色程度分为阴性、轻、中、重度染色。前三者定义为VEGF低表达，重度为VEGF高表达。VEGF表达与卵巢癌腹水形成有关Bekes et al.Molecular Cancer,2016,15:13卵巢癌患者血清中VEGF浓度增高。合并腹水的晚期卵巢癌患者腹水中VEGF更高表达；研究表明，VEGF通过粘附蛋白下调作用增加腹膜通透性，促进腹水的形成。与正常对照组相比，卵巢癌患者的血清VEGF水平显著升高(p=0.013)。晚期卵巢癌患者的腹水中VE
12、GF水平显著升高(p1.0cmTimothy J.Perren et al.N Engl J Med.2011,365;26:2484-96 研究设计Timothy J.Perren et al.N Engl J Med.2011,365;26:2484-96ICON7研究：抗血管生成药联合化疗一线治疗可显著延长高进展风险卵巢癌患者的PFS和OS贝伐珠单抗组PFS为19.8个月，较标准化疗组延长了2.4个月（P0.001）。高复发风险患者中，贝伐单抗组PFS为16.0个月，较标准化疗组延长了5.5个月（P=0.002）高复发风险患者中，贝伐珠单抗组OS为36.6个月，较标准化疗组延长了7.8个
13、月（P=0.002）19.8mo36.6mo17.4mo28.8moPFS延长2.4个月OS延长7.8个月GOG0218研究：抗血管生成药联合化疗一线治疗可显著延长上皮性卵巢癌患者的PFSBurger et al.,N Engl J Med.2011,365:2473-83.贝伐单抗组患者的PFS为14.1个月，较安慰剂组延长了3.8个月（p0.001）研究设计卵巢上皮癌原发性腹膜癌输卵管癌III期理想减瘤术（肉眼观）III期次理想减瘤术后IV期n=1837James S Ferriss et al.,Gynecol Oncol.2015,139(1):17-22.贝伐单抗组患者的PFS为15
14、.2个月，较安慰剂组延长了4.8个月（p50cm3ControlExtended 研究设计小结 FIGO分期III-IV期，减灭术后残余病灶1.0cm的高复发风险患者，ICON7研究显示，抗血管生成药联合化疗一线治疗可显著延长PFS5.5个月和OS7.8个月，与单纯化疗相比具有显著差异。GOG0218研究亚组分析：抗血管生成药联合化疗一线治疗可显著延长卵巢癌合并腹水患者的PFS4.8个月和OS3.4个月，与单纯化疗相比具有显著差异。复发转移治疗AURELIA研究：抗血管生成药联合化疗可明显提高铂耐药复发性卵巢癌患者的PFS及ORREric Pujade-Lauraine et al.J Cli
15、n Oncol,2014,32:1302-1308分层因素：化疗方案选择 既往抗血管生成治疗 无铂治疗间期（3 vs.3-6 个月）铂类耐药OC患者a 之前2个抗肿瘤治疗方案 既往无肠梗阻或腹瘘，无临床或影像学证明的直肠乙状结肠粘连 N=361直到PD或不可耐受的毒副反应直到PD或不可耐受的毒副反应研究者选择治疗方案（无BEV）可选择BEV单药治疗c BEV 15 mg/kg q3wb+化疗化疗R1:1化疗方案（由研究者选择）：紫杉醇80mg/m2（d1、8、15、22，q4w）拓扑替康4 mg/m2（d1、8、15，q4w）或1.25 mg/m2（d1-5，q3w）PLD 40 mg/m2（
16、d1，q4w）PD=progressive diseaseaEpithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancer;bOr 10 mg/kg q2w;c15 mg/kg q3w,permitted on clear evidence of progressionAURELIA研究：抗血管生成药联合化疗可明显提高铂耐药复发性卵巢癌患者的PFS及ORREric Pujade-Lauraine et al.J Clin Oncol,32:1302-1308联合化疗组患者的mPFS为6.7个月，较对照组延长了3.3个月(p12月）是
17、否接受复发的二次减瘤手术（有 vs.无）CG+PlaCG 化疗6个周期(最多10个周期)G 1000 mg/m2,d1&8C AUC 4C AUC 4G 1000 mg/m2,d1&8CG+BevR1:1Aghajanian et al.ASCO 2011研究终点：主要终点：PFS（RECIST标准）次要终点：ORR、缓解持续时间、OS、安全性78.50%57.40%0%10%20%30%40%50%60%70%80%GC+BVGC+PLORR（%）Carol Aghajanian et al.J Clin Onco.2012.30(17):2039-45OCEANS研究：抗血管生成药联合化疗
18、可明显提高铂类敏感复发性卵巢癌患者的PFS及ORR贝伐单抗组患者的客观缓解率（ORR）为78.5%，较安慰剂组提高了21%(p0.001)贝伐单抗组患者的PFS为12.4个月，较安慰剂组延长了2个月(p0.001)抗血管生成治疗联合化疗是否能提高铂类敏感复发性卵巢癌患者的OS?GOG0213：抗血管生成药联合紫杉醇/卡铂可明显提高铂类敏感复发性卵巢癌患者的OS及PFSLancet Oncol.2017 Apr 21.pii:S1470-2045(17)30279-6.doi:10.1016/S1470-2045(17)30279-6.Epub ahead of print受试者入选标准为复发性
19、可测量或可评估的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或者输卵管癌的成年女性（18岁）这些患者对原发性铂类化疗临床完全缓解，在完成铂类治疗周期后至少6个月无疾病进展。直到PD或不可耐受的毒副反应直到PD或不可耐受的毒副反应研究者选择治疗方案（无BEV）可选择BEV单药治疗c 相同化疗方案联合每3周一次贝伐珠单抗（15mg/kg），序贯每3周一次的贝伐珠单抗作为维持治疗直至疾病进展或者出现不可接受的毒性。紫杉醇175mg/m2卡铂（曲线下面积5）每3周一次，共6个疗程）R1:1该试验是一项多中心、开放标签、随机3期GOG-0213研究，在美国（65家中心）、日本（1家中心）和韩国（1家中心）共67家学术中心
20、开展。1:1随机分配参加贝伐珠单抗组出现缓解和接受手术出现缓解的个体被随机分配接受（1:1:1:1）这两种化疗方案联合或者不联合二次肿瘤细胞减灭术。主要终点：总生存OSITT分析GOG0213：抗血管生成药联合紫杉醇/卡铂可明显提高铂类敏感复发性卵巢癌患者的OS及PFSLancet Oncol.2017 Apr 21.pii:S1470-2045(17)30279-6.doi:10.1016/S1470-2045(17)30279-6.Epub ahead of print贝伐单抗组患者的OS为42.2个月，单纯化疗组OS为37.3个月，延长了4.9个月(p=0.0447)PFSOSORR显著
21、延长PFS显著延长OS显著延长OCEANS研究 CG+BevYYNGOG213研究 CP+BevYYY小分子抗血管生成一线维持治疗J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-82主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量治疗直至PD或不可耐受的毒性 组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜癌症 国际妇产科联合会（FIGO）II-IV期 首次接受外科手术和至少五个疗程的铂-紫杉醇化疗之后无进展 N=940R帕唑帕尼:800mg/dN=4721:1安慰剂N=468 帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗 多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究主要终点：无进展生存期mPF
22、S为5.6个月（17.9m vs 12.3m），显著提高次要终点：总生存期无显著差异 J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-82帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗PFS（m）16.85.6024681012141618联合治疗单药治疗61%15%0%10%20%30%40%50%60%70%联合治疗单药治疗ORR（%）索拉菲尼联合化疗治疗铂敏感复发性卵巢癌的PFS和ORR（n=23）（n=16）（n=16）（n=23）索拉菲尼联合治疗的PFS为16.8个月，较单药治疗延长了11.2个月（p=0.014）联合治疗组患者的客观缓解率（ORR）为61%，较单药治疗
23、组提高了46%（p=0.012）Schwandt A，et al.Invest New Drugs,2014,32(4):729-738.研究设计铂类敏感复发性上皮性卵巢癌患者（n=42）单药治疗组（n=16）联合治疗组（n=23）索拉菲尼（400 mg,bid）3周一周期索拉菲尼（400 mg,bid,2-19d)+卡铂/紫杉醇3周一周期ICON6:抗血管生成联合化疗+抗血管生成维持治疗能获得最长的PFSLedermann A，et al.Lancet 2016;387:106674.PFS（%）C组PFS为11个月，较A组延长了2.3个月（p56岁是复发/持续是黑人腺鳞癌其他鳞癌是1112
24、2633921157622986210111108121337376223604412310242189患者数452HR(95%CI)GOG 240：OS与预后因素体力状况，既往铂类放疗，疾病状况，组织学分型等预后因素与抗血管生成治疗的OS相关Lancet Oncol.2015 Mar;16(3):301-11不良事件，n(%)化疗(n=219)化疗+Bev(n=220)治疗周期，中位数(范围)6(0-30)7(0-36)5级不良事件(%)4(1.8)4(1.8)消化道事件 消化道非瘘(2级)*96(44)114(52)消化道瘘(3级)0(0)7(3)消化道穿孔(3级)0(0)5(2)泌尿道穿
25、孔(3级)*1(0)6(2)高血压(2级)4(2)54(25)蛋白尿(3级)0(0)4(2)疼痛(2级)62(28)71(32)中性粒细胞减少(4级)*57(26)78(35)发热性中性粒细胞减少(3级)12(5)12(5)血栓栓塞(3级)*3(1)18(8)出血 CNS(任何级别)0(0)0(0)消化道(3级)1(0)4(1)泌尿道(3级)1(0)6(3)P10000580-FLT-3-58-1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.C
26、lin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度由于阿帕替尼具有精准的抗血管生成作用，它除了抑制VEGFR-2这条通路以外，对其他通路没有明显的抑制作用，“off-target”效应降低。精准强效阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究Tissue Level of YN968(ng/ml)组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、组织分布实验结果显示，阿帕替尼在
27、药效靶器官（如肝、肠、胃和胃和卵巢卵巢）中分布较高。）中分布较高。Data on file.2014年阿帕替尼在中国上市 阿帕替尼是全球首个被证实的晚期胃癌标准化疗失败后安全有效的小分子抗血管生成的靶向药物。目前阿帕替尼治疗卵巢癌和宫颈癌的疗效和安全性研究正在开展。卵巢癌领域正在开展的临床研究宫颈癌领域正在开展的临床研究Linghui Deng et al.OncoTargets and Therapy 2017:10 15211525.阿帕替尼治疗晚期卵巢癌病例报道年龄50周岁2012年4月接受手术并进行6个周期CP辅助化疗2014年2月复发转移，前后接受了4线细胞毒药物的全身治疗2015年
28、11月5线开始接受EC+阿帕替尼（500mg/d）治疗，患者ECOG等级1，EC6个周期后，使用希罗达+阿帕替尼（500mg/d）继续治疗至今至病例报道时，患者病灶持续稳定，PFS达到11.3个月不良反应：出现2度疲乏，无高血压、手足皮肤反应的发生Linghui Deng et al.OncoTargets and Therapy 2017:10 15211525.阿帕替尼治疗晚期卵巢癌病例报道盆腔CT显示淋巴结转移A:2015.8治疗前B:2015.10治疗前C:2016.3阿帕替尼治疗3个月后D:2016.8阿帕替尼治疗9个月后，持续缩小Linghui Deng et al.OncoTar
29、gets and Therapy 2017:10 15211525.阿帕替尼治疗晚期卵巢癌病例报道盆腔CT显示直肠前转移A:2015.8治疗前B:2015.10治疗前C:2016.3阿帕替尼治疗3个月后D:2016.8阿帕替尼治疗9个月后，持续缩小2017ASCO:一项晚期卵巢癌/宫颈癌回顾性研究，评价在多线化疗失败后使用阿帕替尼进行挽救治疗的疗效和安全性2015年4月至2017年1月入组人群：经历了两次或 更多的化疗的晚期宫颈癌和卵巢癌患者利用kaplan-meier方法对生存和毒性结果进行了评价，并ncictc4进行了评价。结果:26例患者符合条件，宫颈癌:12例和卵巢癌:14例。经剂量调
30、整后：14名患者(53.8%)接受阿帕替尼500mg/d；8名患者接受250mg/d；3例接受425mg/d；1例667mg/d。宫颈癌：PFS 8个月(95%CI:3.83-12.17)，DCR 100%，ORR 50%。卵巢癌：PFS 4个月(95%CI:1.57-6.44)，DCR 71.4%，ORR 50%。不良反应：与阿帕替尼治疗相关的毒性基本可以耐受。8名患者出现3/4毒性。本研究中最常见的不良事件是：高血压(n=17)、手足综合征(n=24)、口腔粘膜炎(n=20)。阿帕替尼单药治疗显示出一定的效果，对于在两线或更多线化疗中耐药进展后的宫颈癌和卵巢癌患者，其毒性是可忍受的。Con
31、gying xie et al.2017 Annual Meeting Abstracts小结（卵巢癌）卵巢癌恶性程度极高，尤其在复发转移后缺乏有效的治疗手段。NCCN指南推荐化疗+抗血管生成治疗作为卵巢癌初始和复发的标准治疗（一级证据），并鼓励积极参加新药临床研究。既往多项大型临床研究显示，抗血管生成药物在晚期卵巢癌初始、铂敏感和铂耐药治疗中能带来明确的ORR提高，PFS和OS获益。VEGF表达水平和卵巢癌预后关系密切，阿帕替尼是前沿的VEGFR-2抑制剂，期待能够成为晚期卵巢癌靶向治疗新选择。小结（宫颈癌）中国宫颈癌发病人数和死亡人数均居所有妇科肿瘤的首位，尤其在复发转移后缺乏有效的治疗手段。NCCN指南推荐化疗+抗血管生成治疗作为复发转移宫颈癌一线标准治疗方案，二线治疗可选择抗血管生成单药，并鼓励积极参加新药临床研究。既往多项II期-III期临床研究显示，抗血管生成药物在宫颈癌治疗领域已取得明确的ORR提高，PFS和OS获益；VEGF表达和宫颈癌预后关系密切，阿帕替尼是前沿的VEGFR-2抑制剂，期待能够成为宫颈癌靶向治疗新选择。
