1、局晚期前列腺癌预后局晚期前列腺癌预后风险分析风险分析前列腺癌的预后因素前列腺癌的预后因素u 目前文献研究公认的预后因素主要有：1.年龄 6.肿瘤体积2.临床TNM分期 7.神经周围侵犯3.病理学分期 8.血管侵犯等4.Gleason评分5.术前血清PSA水平5.手术切缘（一）局限前列腺癌根治术后的预后分析一）局限前列腺癌根治术后的预后分析 1.1.前列腺特异性抗原（前列腺特异性抗原（PSAPSA）2.PSA 2.PSA密度密度 3.3.预测模型预测模型 4.4.分子标记物分子标记物（二）晚期前列腺癌的预后分析（二）晚期前列腺癌的预后分析 1.PSA 1.PSA 2.2.血清睾酮浓度血清睾酮浓度
2、 3.3.循环肿瘤细胞（循环肿瘤细胞（CTCCTC）（三）我们的研究（三）我们的研究目目 录录（一）局限前列腺癌根治术后（一）局限前列腺癌根治术后的预后分析的预后分析 u 2016 EAU 指南：生化复发（PSA复发）-血清PSA水平连续两次0.2 ng/ml。EuropeanAssociationofUrology2016.术后生化复发术后生化复发(BCR)(BCR)的定义的定义(1)(1)u 2016 NCCN 指南：未提供明确的PSA界值。BCRBCR的定义的定义(2)(2)PSA持续：未降至不可检出水平以下；PSA复发：根治术后检测不到PSA水平，随后检出并在以后两次或者更 多次测定中
3、PSA值上升。Version2.2016,02/08/16NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2016.u 理论上，术后患者血清PSA呈非0值即为生化复发；生化复发生化复发PSAPSA的界值的界值u PSA界值定得越高，越能预测术后疾病进展。但是，过高的PSA界值不能及时发现有疾病进展倾向的患者并给予积极处理，失去临床意义。u 文献研究中，通常将非0值定义为PSA0.10.6 ng/ml范围内的某一值。u PSA界值定的过低，则丧失了特异性；u Toussi等对13512例局限性前列腺癌根治术后患者的研究：ToussiA,etal.JUrol.2016
4、Jun;195(6):1754-9.BCRBCR的最新，最大规模研究的最新，最大规模研究术后PSA检出最低水平0.15 ng/ml以6种不同的PSA界值定义BCRPSA水平(ng/ml)0.20.30.40.5两次0.2两次0.4分 组研究终点：全身进展（Systemic progression，SP）：术后明显的局部或远处转移的影像学或活组织检查证据。u 以表中不同的PSA值为界，研究各组患者PSA水平进一步上升的比率：ToussiA,etal.JUrol.2016Jun;195(6):1754-9.BCRBCR的最新，最大规模研究的最新，最大规模研究u 结论：推荐根治术后生化复发定义：血清
5、PSA0.4ng/ml（HR 36,R 0.92）ToussiA,etal.JUrol.2016Jun;195(6):1754-9.BCRBCR的最新，最大规模研究的最新，最大规模研究淋巴结阳性淋巴结阳性患者术后患者术后PSAPSA水平水平n=319淋巴结转移阳性前列腺癌根治术后Complete biochemical response(BR)：PSA0.1ng/mlPSA persistencePSA persistence：PSAPSA0.1ng/ml0.1ng/ml术后6周PSA水平研究终点：8-yr clinical recurrence（CR）cancer-specific mort
6、ality (CSM)BianchiL,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1142-8.u Bianchi等研究术后PSA水平对淋巴结阳性前列腺癌患者的预后影响：u 术后患者的CR率：u 结果1：两组患者的临床复发率具有统计学差异。BianchiL,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1142-8.术后术后PSAPSA水平和临床复发水平和临床复发u 术后患者的CSM率：u 结果2：两组患者的肿瘤特异性死亡率具有统计学差异。BianchiL,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1142-8.术后术后PSAPSA水平和肿瘤特异死亡率水平和肿瘤
7、特异死亡率u多变量分析结果：u 结论：术后6周PSA水平0.1ng/ml是淋巴结阳性患者根治术后临床复发率和肿瘤特异死亡率的不良预后因素。PSAPSA在淋巴阳性患者的预后价值在淋巴阳性患者的预后价值BianchiL,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1142-8.PSAPSA密度密度u Radwan等对1327例接受前列腺癌根治术患者回顾性研究：生化复发：血清PSA水平0.2 ng/mlUS PSAD=术前血清PSA水平(ng/ml)直肠超声 测得前列腺标本体积(cm)PW PSAD=术前血清PSA水平(ng/ml)根治术后 测得前列腺标本的重量(g)PSA密度生存分析Ra
8、dwanMH,etal.Urology.2007Jun;69(6):1121-7.PSAPSA密度和生化复发密度和生化复发u 结论：US PSAD和PW PSAD均为生化复发的独立预测因 素，且预测价值均大于术前血清PSA水平。RadwanMH,etal.Urology.2007Jun;69(6):1121-7.前列腺癌预后模型（前列腺癌预后模型（1 1）u DAmico 危险分层系统：据血清PSA、Gleason 评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类DAmico 危险分层系统血清PSA水平（ng/ml）10102020Gleason评分临床分期678cT1/2acT2bcT2c 低危
9、 中危 高危危险因素DAmicoAV,etal.JAMA.1998Sep16;280(11):969-74.前列腺癌预后模型（前列腺癌预后模型（2 2）u CAPRA评分系统：根据图中5个危险因素将前列腺癌分为低、中、高危三类：CooperbergMR,etal.Cancer.2006Nov15;107(10):2384-91.前列腺癌预后模型（前列腺癌预后模型（3 3）u Stephenson列线图：Stephenson列线图 评分系统危险因素根据以下4个危险因素进行预后评分：StephensonAJ,etal.JNatlCancerInst.2006May17;98(10):715-7.三
10、种预后模型的比较三种预后模型的比较(1)(1)u 2010年研究三种预测模型对1976例患者术后生化复发的预测价值：入选标准：n=1976 局限性前列腺癌 前列腺癌根治术 未接受新辅助/辅助化疗研究终点：生化复发：生化复发：PSAPSA0.1ng/ml0.1ng/mlDAmico 危险分层系统CAPRA评分系统Stephenson列线图预后预测模型统计分析方法：方法1：C-index分析方法2：校准曲线分析方法2：决策曲线分析分 析LughezzaniG,etal.EurUrol.2010Apr;57(4):562-8.u 结果：DAmico只适用于预测低复发风险的患者，而不适用于高复发风险的
11、患者;（3yr BCR-free%：44%93%；5yr BCR-free%:30%88%）Stephenson的适用范围最广，CAPRA次之。（3yr BCR-free%：13%94%；5yr BCR-free%:10%94%）DAmico 和 CAPRA 低估了患者术后生化复发的风险，而Stephenson则相反；LughezzaniG,etal.EurUrol.2010Apr;57(4):562-8.术后生化复发的比较术后生化复发的比较u 2016年研究三种预测模型对2485例患者术后肿瘤特异性死亡率的预测价值：入选标准：n=2485 局限性前列腺癌 前列腺癌根治术研究终点：10年肿瘤特
12、异性死亡率(10yr CSM)DAmico 危险分层系统CAPRA评分系统Stephenson列线图预后预测模型统计分析方法：方法1：ROC曲线分析方法2：校准曲线分析方法2：决策曲线分析分 析三种预后预测模型的比较三种预后预测模型的比较(2)(2)BoehmK,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1038-43.术后术后 CSM CSM 的比较的比较表：ROC曲线分析结果：预测模型ROC曲线下面积(AUC)DAmico CAPRAStephenson10yr CSM0.760.770.80u ROC曲线分析示：三种预测模型对患者术后的10yr CSM均具有较高的预测价值；u
13、 累积曲线示患者术后10yr CSM为3.6%。BoehmK,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1038-43.u 结果：DAmico 在患者10yr CSM5%时预测精度最高，但当5%时则逐渐丧失其预后价值；CAPRA的适用范围较广，但大大高估了术后实际的10yr CSM；Stephenson在三者中预测患者CSM的价值最低。u 结论：在预测患者术后CSM上，DAmico只适用于一小部分患者，CAPRA和Stephenson则不适用。术后术后 CSM CSM 的比较的比较BoehmK,etal.EurUrol.2016Jun;69(6):1038-43.为什么不准确？为什
14、么不准确？只有只有宏观指标宏观指标缺乏缺乏微观标记物微观标记物预后分子标记物的检测预后分子标记物的检测u 2016年NCCN指南上列举的部分关于前列腺癌患者预后的分子检测技术：Version2.2016,02/08/16NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2016.DecipherDecipher 试验试验uDecipher试验：由Genome DX公司研发的一种基因检测试验；通过检测患者标本中22种不同的RNA标记物，结果用Genomic Classifier(GC)风险评分(01)表示。PresentedByEdwardSchaefferat201
15、6ASCOAnnualMeetingDecipher Decipher 的预后研究的预后研究入选标准（n=169）术前PSA20ng/ml 或pT3或术后切缘阳性 或Gleason8；淋巴结病理检查阴性；术后PSA水平检测不出；未接受新辅助/辅助化 疗；随访时间5年u 一项评估Decipher对169例高危前列腺癌患者根治术后5年 内发生远处转移的预后分析：KleinEA,etalEurUrol.2015Apr;67(4):778-86.Decipher Decipher 的预后研究的预后研究u 结果：Decipher 评分每提高0.1单位，术后5年内发生远处转 移的风险上升约48%；(HR=
16、1.48,P=0.018)u 结论：Decipher 可作为高危患者术后早期远处转移的独立预测因素。KleinEA,etalEurUrol.2015Apr;67(4):778-86.Ki-67 Ki-67 核蛋白核蛋白 u Ki-67核蛋白：由MKI-67/MIB-1基因编码，与核 糖体RNA的转录有关；Ki-67在细胞增殖的各期中均有表达，但在细胞静止期不表 达，可作为肿瘤细胞增殖的标记物；通过免疫组化染色可检测Ki-67的增值指数(Proliferation index，PI)反映其表达水平。u 关注值：Ki67 PIKi67 PI 5%5%是根治术后患者预后预测的最佳界值；如Ki67 P
17、I 5%，则患者的无复发生存率大大下降。（P 0.0001）Ki67Ki67的预后价值的预后价值TretiakovaMS,etal.ProstateCancerProstaticDis.2016May3.Prolaris Prolaris 试验试验u 试验结果：Cell cycle progression评分（CCP）基因谱总数类别细胞周期调控基因管家基因463115 已被证实是乳腺癌预后的独立因素；2011年Cuzick等在The Lancet上首次详细报道CCP评分 与前列腺癌患者的预后分析。基因谱组成：为什么还不够准确？为什么还不够准确？只有静态指标只有静态指标没有动态指标没有动态指标（
18、二）晚期前列腺癌的预后分析（二）晚期前列腺癌的预后分析 血清睾酮最低浓度血清睾酮最低浓度u 一项626例接受持续性去势治疗的前列腺癌患者研究：n=626明确的放疗史（12M）放疗后PSA水平3ng/ml持续性去势治疗：睾丸切除术/LHRH-A，4周非固醇类抗雄激素制剂 CT或骨扫描未发现明确的远处转移灶去势治疗1年内血清睾酮最低浓度0.70.71.71.7Cause specific survival(CSS)：因前列腺癌或者治疗并发症而死亡。CRPC发生时间去势抵抗性前列腺癌(CRPC)定义：治疗中或治疗后1月内出现连续3次PSA升高（PSA最高水平4ng/ml)；或患者血清睾酮3 nmol
19、/L后的6周内仍出现疾病的新进展。分组CSSCox回归KlotzL,etal，JClinOncol.2015Apr1;33(10):1151-6.血清睾酮最低浓度血清睾酮最低浓度u 结果：各组的CRPC发生时间及CSS均有明显的统计学差异。u 结论：1年内血清睾酮的最低浓度是接受持续去势治疗患者CRPC发生时间和CSS的重要预测因素。KlotzL,etal，JClinOncol.2015Apr1;33(10):1151-6.晚期前列腺癌的预后分析晚期前列腺癌的预后分析u Saad等对643例CRPC骨转移患者的回顾性研究：SaadF,etal，EurUrol.2014Jan;65(1):146
20、-53.（A组：唑来膦酸治疗组）（B组：安慰剂组）CRPC骨转移患者总生存率(OS)血清PSA水平线性回归模型？去势抵抗性前列腺癌(CRPC)：患者血清睾酮达去势水平(50ng/dl)后进行抗雄治疗，出现间隔两周以上的三次以上的PSA检测超过正常水平或升高。CRPCCRPC骨转移患者的预后骨转移患者的预后PSA基线77.3ng/ml PSA基线77.3ng/mlu 结果1：死亡风险=1.80（注：77.3 ng/ml是中位数。）SaadF,etal，EurUrol.2014Jan;65(1):146-53.u 结果2：PSA水平每升高1log，A，B两组患者的死亡风险分别增高60.2%，58.
21、3%。u 结论：PSA是CRPC骨转移患者的重要预测因素。SaadF,etal，EurUrol.2014Jan;65(1):146-53.CRPCCRPC骨转移患者的预后骨转移患者的预后PresentedByFredSaadatGenitourinaryCancersSymposium2016PresentedByFredSaadatGenitourinaryCancersSymposium2016（三）我们的研究（三）我们的研究 8686例前列腺癌患者，例前列腺癌患者，内分泌治疗后进入内分泌治疗后进入CRPCCRPC阶段阶段总体中位CRPC时间：43.4m有转移中位CRPC时间:24.49m
22、无转移中位CRPC时间:62.88mPSA降至Nadir9月中位CRPC时间：31.07mPSA降至Nadir9月中位CRPC时间：54.03m 我们的研究我们的研究CRPCCRPC时间时间RRP年龄0.9910.690PSA 降至最低值的速率1.0070.045PSA最低值1.1310.057PSA降至最低值是否大于9个月0.4890.064有无转移2.5090.042初始内分泌治疗时疾病危险度1.661（2:1）1.399（3:1）0.3470.580多因素分析多因素分析PSA下降越快，CRPC时间越短1 PSA下降至最低值9月，9月2 PSA下降至最低值的速率3 PSA最低值解释：内分泌治疗后PSA下降越快只能说明肿瘤细胞的AR通路得到了有效快速的抑制，并不能反映肿瘤的增殖情况。然而具体的原因仍需要进一步的基础研究和大规模的前瞻性实验来验证解释。
