1、应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防诊断及处理共识共识的起草p共识起草的原因-AI能够明显改善绝经后乳腺癌患者生存率，但同时也可降低雌激素水平，因此会加速骨丢失和增加骨折风险。-对于应用AI的绝经后乳腺癌患者，合理预防和治疗骨丢失对减少骨折发生和提高生活质量具有重要意义。p目的-为了规范应用AI的中国绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的预防和治疗，来自乳腺外科、肿瘤科、骨科、妇科的知名专家组成的多学科专家团队于2012年11月讨论起草了此共识。目录1.背景2.骨丢失/骨质疏松的检测与评估3.绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理4.骨丢失/骨质疏松的预防5.干预时机及药
2、物选择绝经后乳腺癌患者骨丢失的特点p自然绝经女性-在绝经后雌激素水平降低的影响下，骨密度（BMD）每年下降1.9%，出现骨量减少及骨组织结构变化，使得骨质疏松及骨折风险显著增加。p绝经后乳腺癌患者-由于治疗的作用较健康绝经女性的骨丢失进一步加速，并导致了骨折风险进一步增加。-乳腺癌患者与无癌症健康女性比较 髋骨骨折风险显著增加（HR=1.55，95%CI=1.13 2.11）跌倒风险显著增加（HR=1.15；95%CI=1.06 1.25）绝经后乳腺癌患者骨丢失的影响因素p欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌指南指出，女性乳腺癌患者骨折的危险因素包括：-化疗和内分泌治疗；-T值 65岁；-低BM
3、I（6个月；-吸烟（目前吸烟和有吸烟史）AI与他莫西芬相比增加骨丢失和骨折风险骨丢失对绝经后乳腺癌患者生活质量的影响骨质疏松骨强度下降骨折（脆性骨折）的风险增加病残率和死亡率升高治疗、护理费用高昂家庭、社会和经济负担沉重AI与绝经后乳腺癌患者骨丢失临床研究pAI用于绝经后乳腺癌辅助治疗的多个临床试验显示，使用AI将增加骨折风险AI研究n中位随访时间（月）骨折发生率（%）P值AI他莫昔芬ATAC（阿那曲唑）6186335.93.70.0001BIG 1-98（来曲唑）8010265.74.00.001IES031（依西美坦）4724313.12.30.084724587.05.00.003目录1
4、.背景2.骨丢失/骨质疏松的检测与评估3.绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理4.骨丢失/骨质疏松的预防5.干预时机及药物选择骨丢失/骨质疏松的定义pWHO规定的骨质疏松症定义-BMD低于健康年轻女性平均BMD的 2.5个标准差（T值*-2.5）pWHO规定的骨质减少/骨丢失的定义-BMD低于健康年轻女性平均BMD的1.0 2.5个标准差（-2.5 T值-1.0）*T值：骨密度通常用T值（T-Score）表示，T值=（测定值-骨峰值）/正常成人骨密度标准差。临床检测骨密度检测pBMD是检测绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的主要手段，并可预测未来骨折风险-年龄校正的BMD每下降1个标准差，
5、骨折的相对风险增加1.6 2.6倍BMD测定主要作用1.筛查骨质疏松；2.确定骨丢失或骨质疏松的严重度；3.确定骨折风险；4.发现需药物干预的患者；5.评价治疗和未治疗患者的骨量变化。BMD检测方法WHO推荐使用双能X线吸收法（DXA）应用AI治疗的绝经后乳腺癌患者BMD检测建议 检测频率在未用抗骨质疏松药物时为6个月一次，最长不超过1年；给予抗骨质疏松药物后根据患者危险程度决定复查间隔，目前倾向于高危患者每6个月、中危患者每6个月 1年、低危患者每年复查一次临床检测骨生化标志的监测p骨转化生化标志物是骨本身的代谢产物，可以动态地反映全身骨骼的状况。p骨生化标志测定的意义-有助于判断骨转换类型
6、、骨丢失速率，评估骨折风险，了解病情进展，选择干预措施和判断抗骨质疏松治疗的疗效等。p常用的骨转化生物标志物骨形成标志物骨性碱性磷酸酶（b-ALP）、I型前胶原氨基端前肽（PINP）及骨钙素反映骨形成能力及I型胶原的合成骨吸收标志物I型胶原氨基末端肽（NTx）、I型胶原羧基末端肽（CTx）、吡啶啉交联肽（PYD）反映破骨细胞的活性及I型胶原的降解AI相关骨丢失/骨质疏松危险的分级p危险分级是绝经后乳腺癌患者管理的重要组成部分，有助于绝经后乳腺癌患者骨质疏松的预防和治疗-建议以DXA测定的BMD来对接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者进行骨丢失/骨质疏松危险分级诊断T值低危T值-1.0中危-2.0 T
7、值 -1.0高危T值 -2.0基于骨密度测定的危险分级目录1.背景2.骨丢失/骨质疏松的检测与评估3.绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理4.骨丢失/骨质疏松的预防5.干预时机及药物选择绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理乳腺癌患者起始AI治疗或接受AI治疗T值-1.0无其他危险因素补充钙剂和维生素D每年评测风险变化和BMD-2.0 T值-1.0无其他危险因素具有下列危险因素中任意2个：T值 65岁 低BMI（6个月 吸烟（目前吸烟和有吸烟史）T值-2.0双膦酸盐治疗补充钙剂和维生素D每6 12个月复查BMD或低危中危高危后续管理参照低危后续管理参照高危目录1.背景2.骨丢失/骨质
8、疏松的检测与评估3.绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理4.骨丢失/骨质疏松的预防5.干预时机及药物选择骨健康基本补充剂：钙剂和维生素Dp摄入足够的钙剂和维生素D对于维持BMD至关重要-摄入高水平的钙剂可使骨质疏松发生风险降低20%-一项荟萃分析显示，钙剂联合维生素D可使绝经后女性发生髋骨骨折的风险降低18%补充剂建议钙剂 成人每日钙摄取推荐量800 mg（元素钙）绝经后女性和老年人每日钙摄入推荐量为1000 mg 用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用维生素D 成年人推荐剂量为200 IU（5 g）/天 老年人推荐剂量为400 800 IU（10 20 g）/天 用于治疗骨质疏松症
9、时，剂量可为800 1200 IU/天，还可与其他药物联合使用钙剂和维生素D与双膦酸盐合用时的建议剂量为：钙剂1200 1500 mg/天联合维生素D 400 800 IU/天双膦酸盐p特异性结合到骨转换活跃的骨表面上可抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收药物建议口服双膦酸盐阿仑膦酸钠依替膦酸钠利塞膦酸钠应注意患者的依从性，不能坚持服药者应及时调整药物静脉双膦酸盐唑来膦酸（最常用）伊班膦酸钠在可能的情况下持续治疗至AI治疗结束。文献显示最长可使用唑来膦酸至5年。各种双膦酸盐的用法与注意事项可参阅原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）不良反应：长期使用双膦酸盐有一定的肾毒性，静脉使用双膦酸盐时应确
10、保患者的肌酐清除率 30 mL/min（若使用唑来膦酸则应 35 mL/min）目录1.背景2.骨丢失/骨质疏松的检测与评估3.绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理4.骨丢失/骨质疏松的预防5.干预时机及药物选择干预时机p应用AI的绝经后乳腺癌患者的骨丢失/骨质疏松问题重在预防-决定开始AI治疗时常规检查BMD，无论BMD水平如何都应予维生素D和钙剂预防。-T值-2.0或T值-1.0且具有2个以上危险因素的绝经后乳腺癌患者，应用AI治疗时，应予双膦酸盐进行干预药物选择pAI的合理选择有助于降低预防骨相关事件的发生，对于骨丢失/骨质疏松发生风险评估为中高危的患者，可选择对骨丢失影响较小的甾
11、体类AI进行治疗-AI包括非甾体类AI（阿那曲唑、来曲唑）和甾体类AI（依西美坦）两类-甾体类AI具有独特的雄激素样结构，与非甾体类AI相比导致骨丢失影响更小阿诺新(依西美坦)与众不同 唯一不增加早期骨折风险的甾体类AI阿诺新对BMD影响更小BMD值(g/cm)AI不加用双磷酸盐(n=76)加用双磷酸盐(n=41)基线12个月变化%p基线12个月变化%p股骨颈来曲唑0.7650.751-1.96 0.02 0.648 0.657 +1.61 NS依西美坦0.7560.749-0.6 NS 0.626 0.644 +2.63 0.013腰椎来曲唑0.9900.969-2.36 0.0001 0.
12、815 0.813 -0.17 NS依西美坦0.9570.940-1.57 0.043 0.811 0.814 +0.86NS依西美坦 VS 来曲唑2009年SABCS报告，对甾体类与非甾体AI骨安全性的对比研究 不加用双磷酸盐时，依西美坦对BMD的影响更小，来曲唑组对BMD的影响明显较大 加用双磷酸盐时，依西美坦的BMD显著提高，来曲唑组则不甚明显Nogu(R)Ps X et al.Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract 3175.MA.27B骨研究：阿诺新对BMD影响更少nMA.27主研究中的进入2个研究队列-A组：n=300 基线时没有OP的患者-B组
13、：n=197 基线时有OP的患者n两组每天均接受800 IU 维生素D 和1000mg钙，B组另外给与双磷酸盐治疗 n5年内，每年检测一次全髋和L1-L4腰椎骨密度（BMD）nA组和B组的联合主要研究终点：2年时的髋和脊椎BMD差异 Abstract:518Session ID:Breast Cancer HER2/ERTime:Tuesday June 7,8:00 AM to 12:00 PMLocation:Hall APosterEffects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density:2-yea
14、r results of the NCIC CTG MA.27 bone companion study.Published at 2011 ASCO Annual MeetingJ Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 518)依西美坦vs.阿那曲唑MA.27B骨研究：阿诺新对BMD影响更少没有OP、没有接受双磷酸盐治疗的患者中，辅助依西美坦的早期（1年）骨质丢失较阿那曲唑更低依西美坦vs.阿那曲唑 Published at 2011 ASCO Annual MeetingJ Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 518)骨代谢研究：阿诺新是唯
15、一显著升高骨生成标志物的第三代AI16.892.430.382.4302468101214161820阿诺新阿那曲唑来曲唑安慰剂治疗12周后与基线相比的平均变化率观察指标：血清PINP，为血清1型前胶原氨基末端前肽，是骨生成标志物研究设计：这项研究入组84名、平均58.2岁的健康绝经后女性作为受试者，分别给予安慰剂、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑治疗6个月，比较甾体与非甾体类AI对骨代谢和脂类的影响Subar M,Goss PE,et al.J Clin Oncol.2004;23:734(suppl;abstr 8038)综合各项临床研究：不同AI的骨安全性数据阿诺新早期骨折发生风险最低依西美坦
16、TEAM133NS依西美坦IES031231NS来曲唑BIG1-983260.001阿那曲唑ATAC4330.0012.7%3.1%5.7%5.9%药物研究随访时间（月）骨折发生率P值（vs 他莫昔芬）骨折发生率服用AI药物2-3年时，非甾体类AI治疗的患者均出现骨折，与他莫昔芬相比有显著统计学差异，而甾体类AI依西美坦治疗的患者出现的骨折与他莫昔芬相比，无统计学差异1.Jones SE,et al.SABCS 2008 Dec 11th,Abstr.15 2.JM Bliss,et al.SABCS 2009 3.Arimidex,Tamoxifen,Alone or in Combination(ATAC)Trialists Group,et al.Lancet.20024.BIG 1-98 Collaborative Group,Mouridsen H,et al.N Engl J Med.2009 阿诺新 与众不同 唯一不增加早期骨折风险的甾体类AIp唯一甾体类第三代AI，具有独特的雄激素样结构，带来独特的骨安全性，对于绝经后的乳腺癌患者格外重要p所有的AI都较他莫西芬有更多BMD的下降，临床已证实甾体类（依西美坦）对骨密度的影响小于非甾体类p阿诺新较来曲唑和阿那曲唑的骨密度影响最小，骨质疏松发生率更少，早期骨折发生风险更低
