1、2016英国皇家妇产科医师学院(RCOG)英国妇科内镜学会(BSGE)指南 子宫内膜增生的管理1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 50 100150200250300350 4004505002468101214162018pg/mlng/ml P2子宫内膜周期性变化EP增生期分泌期 增生期延长3 无排卵子宫内膜变化4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 50 100 150200250 300350 400 450 500E2E2pg/ml 在长期单一的雌激素影响下 增生期过渡延长 子宫内膜发生形
2、态的改变肥胖、PCOS雌激素相关卵巢肿瘤（颗粒细胞瘤）雌激素补充治疗（ERT）长期应用他莫昔芬增生期子宫内膜 子宫内膜增生4(proliferative phase endomatrium)（endomatrial hyperplasia）子宫内膜增生的概念l 子宫内膜腺体的不规则增生l 同时伴有腺体/间质比例的增加l 是子宫内膜癌的癌前病变l 其发病率至少是子宫内膜癌的3倍l 如不干预，有可能进展为子宫内膜癌5最常见的临床表现是异常子宫出血l 月经过多l 经间期出血l 不规则出血l 绝经后出血l HRT治疗期间不规则出血子宫内膜增生临床表现生育年龄围绝经期6l 在无症状的围绝经期女性 非不典
3、型子宫内膜增生发生率5%子宫内膜不典型增生发生率1%l 围绝经期伴有异常子宫出血的女性人群中 子宫内膜增生的发生率可高达10%7子宫内膜增生的分类2014修订版WHO分类：l 非不典型性子宫内膜增生l 子宫内膜不典型增生（简单型、复杂型）（简单型子宫内膜增生伴不典型增生）（复杂型子宫内膜增生伴不典型增生）1975年WHO分类：腺囊型增生 腺瘤型增生 非典型增生 1994年WHO分类：单纯型（简单型）增生 复杂型增生 单纯性非典型性增生 复杂性非典型性增生8子宫内膜增生转归l非不典型增生在后续20年内进展成内膜癌的风险5%l子宫内膜不典型增生进展成子宫内膜癌的风险高Jr L J,Sherman
4、M E,Rush B B,et al.Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia.J.Yearbook of Obstetrics Gynecology&Women S Health,2010,28(5):788-92.一项病例对照研究，7947例诊断为不典型增生的患者，随访20年结果显示：4年累积癌变8%（95%CI 1.31-14.6）9年时累积癌变增至12.4%（95%CI 3.0-20.8）19年时累积癌变27.5%（95
5、%CI 8.6-42.5）9不典型增生癌变风险病例对照研究，7947例诊断为不典型增生的患者，随访20年Jr L J,Sherman M E,Rush B B,et al.Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia.J.Yearbook of Obstetrics Gynecology&Women S Health,2010,28(5):788-92.（95%CI 8.6-42.5）（95%CI 3.0-20.8）（95%CI 1
6、.31-14.6）10 子宫内膜增生的诊断 金标准：病理检查 获取内膜的方法：诊断性刮宫 诊断性宫腔镜检查（有优势）辅助诊断方法：TVS（尤其是绝经前后的女性,3mm or4mm）CT、MRI、生物标记物的诊断价值证据不足，不推荐常规应用11l 无不典型子宫内膜增生的管理（治疗、随访）l 子宫内膜不典型增生的管理（治疗、随访）无生育需求或无保留生育能力意愿的女性 有生育需求或有保留生育能力意愿的女性l 特殊人群:l激素补充治疗与子宫内膜增生l乳腺癌辅助治疗药物应用人群与子宫内膜增生l 计划怀孕与子宫内膜增生12子宫内膜增生的管理无不典型性子宫内膜增生的管理观察：无症状的病人 消除危险因素（肥胖
7、、PCOS等）定期组织学检查（6个月一次）孕激素治疗：随访中未能自行缓解患者 有异常子宫出血症状患者手术治疗（子宫全切）：有指征 与单纯的观察比较孕激素治疗的缓解率更高（89-96%vs 74.2-81%）13无不典型增生的子宫内膜增生的孕激素治疗LNG-IUS（一线推荐）口服孕激素：甲羟孕酮1020mg/天 炔诺酮 1015mg/天 推荐连续用药而不是周期用药LNG-IUS有效性更高；全身吸收少，副作用更小14全身吸收少子宫内膜浓度高Nilsson C G,Haukkamaa M,Vierola H,et al.TISSUE CONCENTRATIONS OF LEVONORGESTREL
8、IN WOMEN USING A LEVONORGESTREL-RELEASING IUDJ.Clinical Endocrinology,1982,17(6):529536.LNG-IUS使用者子宫内膜局部孕激素浓度显著高于口服孕激素的女性157项随机对照研究（n=766）meta分析显示：LNG-IUS治疗无不典型性的子宫内膜增生，消退率相比口服孕激素，经3个月治疗，OR=2.30（95%CI 1.39-3.82）经6个月治疗，OR=3.16（95%CI 1.84-5.45）经12个月治疗，OR=5.73，95%CI 2.67-12.33 经24个月治疗，OR=7.46，95%CI 2.5
9、5-21.78Hashim H A,Ghayaty E,Rakhawy M E.Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia:a systematic review and metaanalysis of randomized trialsJ.American Journal of Obstetrics&Gynecology,2015,213(4):469-78.LNG-IUS治疗子宫内膜增生疗效优于口服孕激素1624项观察性研究（
10、n=1001）meta分析显示，LNG-IUS治疗复杂型增生疗效优于口服孕激素疗效 （92%VS66%），p=0.001Gallos I D,Mrcog M S,Coomarasamy A,et al.Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia:A systematic review and metaanalysisJ.American Journal of Obstetrics&Gynecology,2010,203(6):1622-1622.172
11、19例复杂型增生病例的队列研究显示LNG-IUS的复发率（14%）显著低于口服孕激素（30%）（OR=0.34,95%CI 0.17-0.7，P=0.005）Gallos I D,Krishan P,Shehmar M,et al.Relapse of endometrial hyperplasia after conservative treatment:a cohort study with long-term follow-up.J.Human Reproduction,2013,28(5):1231-1236.18LNG-IUS治疗无不典型内膜增生减少子宫切除病例3项随机对照研究（n=
12、362）Meta分析结果显示LNG-IUS子宫切除风险显著低于口服孕激素 （OR=0.26 95%CI 0.15-0.45，p0.00001）19LNG-IUS治疗无非典型子宫内膜增生并为育龄女性提供避孕LNG-IUS使用第1年，避孕失败率仅为0.1%，媲美女性绝育手术1.Clinical Guideline:Management of Endometrial Hyperplasia.RCOG/BSGE 20162.Bednarek PH,et al.Int J Womens Health.2010;9(1):45-5820纳入112例子宫内膜无非典型增生患者,随机分为四组分别使用LNG-IU
13、S或MPA治疗3个月、6个月治疗后各组随访观察2年LNG-IUS治疗3个月组为84%(21/25)LNG-IUS治疗6个月组消退率为100%(26/26)MPA3个月组50%(26/13)MPA6个月组65%(16/25)Dolapcioglu K,Boz A,Baloglu A.The efficacy of intrauterine versus oral progestin for the treatment of endometrial hyperplasia.A prospective randomized comparative study.J.Clinical&Experimen
14、tal Obstetrics&Gynecology,2013,40(1):122-6.无生育需求的女性应放置LNG-IUS五年，防止复发孕激素治疗的疗程？21无非典型子宫内膜增生的治疗及随访计划推荐l 不论采取LNG-IUS或口服孕激素治疗，都应持续至少6个月以上l 无生育需求女性，推荐LNG-IUS放置5年，以防止复发l 推荐每间隔6个月进行一次随访，至少2年l 直到连续两次随访子宫内膜活检阴性才可终止随访l 如果阴道不规则出血复发预示子宫内膜增生可能复发，需要再次就诊l 如果具有高复发危险因素如BMI35，在连续两次随访子宫内膜活检阴性后推荐长期随访，每年一次子宫内膜活检。22至少随访两年
15、，直到连续两次阴性才可终止随访l 因缺乏相关数据，最佳的临床随访计划尚不明确l 但是相关的观察性研究1,2支持每6个月进行一次子宫内膜活检l 直到连续两次阴性以确认疾病消退1.Gallos I D,Ganesan R,Gupta J K.Prediction of regression and relapse of endometrial hyperplasia with conservative therapy.J.Obstetrics&Gynecology,2013,121(6):1165-71.2.Scarselli G,Bargelli G,Taddei G L,et al.Levon
16、orgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS)as an effective treatment option for endometrial hyperplasia:a 15-year follow-up studyJ.Fertility&Sterility,2011,95(95):420-2.23一项比较队列研究，655例复杂型无非典型增生患者，依据BMI35和35分为两组，随访5年观察两组复发情况。结果显示，BMI35是子宫内膜增生复发的强危险因素HR=18.93,95%CI 3.93-91.15;P0.001Gallos I D,Gan
17、esan R,Gupta J K.Prediction of regression and relapse of endometrial hyperplasia with conservative therapy.J.Obstetrics&Gynecology,2013,121(6):1165-71.24无不典型性的子宫内膜增生的手术治疗存在以下指征时，考虑手术治疗（子宫全切术）l 随访中进展为内膜不典型增生l 接受药物治疗12 个月以上无组织学缓解l 孕激素治疗完成后再次出现内膜增生l 流血症状持续存在l 拒绝进行内膜随访或药物治疗注：不推荐子宫内膜消融术，内膜消融术不能保证完全和持久的内膜
18、消除，且术后继发的宫腔粘连可能影响后续的内膜组织学监测25l 无不典型子宫内膜增生的管理（治疗、随访）l 子宫内膜不典型增生的管理（治疗、随访）无生育需求或无保留生育能力意愿的女性 有生育需求或有保留生育能力意愿的女性l 特殊人群:l激素补充治疗与子宫内膜增生l乳腺癌辅助治疗药物应用人群与子宫内膜增生l 计划怀孕与子宫内膜增生26子宫内膜增生的管理不典型增生的管理 无生育需求或无保留生育能力意愿的女性l 推荐采取子宫全切手术l 推荐腹腔镜手术，住院时间短、术后疼痛轻、康复快l 术中内膜冰冻病理分析和常规淋巴结切除未见明确受益l 绝经后女性应在切除子宫的同时切除双侧输卵管和卵巢l 绝经前女性是否
19、切除卵巢应个体化，应考虑预防性切除双侧输卵管，以降低后续发生卵巢恶性肿瘤的风险l 不推荐应用子宫内膜消融术27l 无不典型子宫内膜增生的管理（治疗、随访）l子宫内膜不典型增生的管理（治疗、随访）无生育需求或无保留生育能力意愿的女性 有生育需求或有保留生育能力意愿的女性l 特殊人群:l激素补充治疗与子宫内膜增生l乳腺癌辅助治疗药物应用人群与子宫内膜增生l 计划怀孕与子宫内膜增生28子宫内膜增生的管理不典型增生的管理 有生育需求或有保留生育能力意愿的女性l 希望保留生育功能的女性，充分告知子宫内膜不典型增生存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险l 全面评估，除外子宫内膜浸润癌和可能合并的卵巢癌l 多学科
20、会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案l 首选治疗方案应为LNG-IUS，其次为口服孕激素l 一旦患者不再有保留生育力的意愿，尽快手术切除子宫29Reed S D,Newton K M,Garcia R L,et al.Complex hyperplasia with and without atypia:clinical outcomes and implications of progestin therapy.J.Obstetrics&Gynecology,2010,116(1):365-73.20.5/1000/妇女年101.4/1000/妇女年 孕激素治
21、疗，使不典型增生癌变风险降低5倍242例子宫内膜不典型增生患者队列研究根据是否应用孕激素14天分成两组，随访观察癌变情况3024项观察性研究（n=1001）meta分析显示：针对不典型增生LNG-IUS 消退率90%，口服孕激素消退率69%，p=0.03Gallos I D,Mrcog M S,Coomarasamy A,et al.Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia:A systematic review and metaanalysisJ.
22、American Journal of Obstetrics&Gynecology,2010,203(6):1622-1622.31不典型增生的随访 有生育需求或有保留生育能力意愿的女性l 常规的监测随访内容主要是进行子宫内膜活检l 时间计划可以依据具体情况进行个体化的制定l 每3 个月随访一次，直至获得连续2 次阴性组织学结果l 对于无症状的、组织学证实缓解的病例，如果已经获得连续2 次阴性结果，可以将随访间隔延长至6-12 个月，直到可以手术切除子宫为止32l 无不典型子宫内膜增生的管理（治疗、随访）l 子宫内膜不典型增生的管理（治疗、随访）无生育需求或无保留生育能力意愿的女性 有生育需求
23、或有保留生育能力意愿的女性l 特殊人群:l激素补充治疗与子宫内膜增生l乳腺癌辅助治疗药物应用人群与子宫内膜增生l 计划怀孕与子宫内膜增生33子宫内膜增生的管理特殊人群(1)激素补充治疗与子宫内膜增生l 有子宫的女性，应避免单雌激素HRT方案（即ERT）l 所有应用HRT的女性应立即报告任何阴道不规则出血事件l 采取雌-孕序贯HRT的女性，发现有子宫内膜增生时应考虑联合使用LNG-IUS或采用雌-孕连续联合的HRT方案l 正在使用雌、孕激素连续联合方案的HRT女性，发现有子宫内膜增生时，需要对正在使用的HRT方案进行重新评估，在有限证据上选择最佳孕激素剂量。建议考虑应用LNG-IUS替代口服孕激
24、素，作为孕激素摄入来源34l 检索Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group trials register、The Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE等数据库中截至2012年的研究进行分析，评价激素治疗过程中防止子宫内膜增生或癌变的方法。l 单雌激素方案与安慰剂对比，结果显示单雌方案增加子宫内膜增生风险。Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia.Cochrane Database Syst Rev
25、 2012;(8):CD000402 35Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia.Cochrane Database Syst Rev 2012;(8):CD000402 雌、孕激素连续联合方案子宫内膜增生发生风险低于安慰剂36Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia.Cochrane Database Syst Rev 2012;(8):CD000402 雌、孕激素连续联合
26、方案子宫内膜增生发生风险低于序贯疗法37序贯疗法转为连续用药能够有效缓解子宫内膜增生研究者研究性质研究样本研究结果Michael Wells et al1.观察研究526序贯疗法转为连续用药后，21例子宫内膜增生消退DWS Consultant et al2.观察研究2028序贯疗法转为连续用药后未增加子宫内膜增生风险；序贯疗法阶段的子宫内膜增生逆转消退 B.Staland et al3.观察研究265连续用药6个月后22例子宫内膜增生消退1.Wells M,Sturdee D W,Barlow D H,et al.Effect on endometrium of long term trea
27、tment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy:follow up study.J.Bmj,2002,325(7358):3530-2.2.Consultant D W S,Lian G U C,Vessey M P,et al.The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapyJ.Bjog An International Journal
28、of Obstetrics&Gynaecology,2000,107(11):1392-400.3.Staland B.CONTINUOUS TREATMENT WITH A COMBINATION OF ESTROGEN AND GESTAGENA WAY OF AVOIDING ENDOMETRIAL STIMULATIONJ.Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica Supplement,1985,130(s130):29-35.38l 单雌激素方案增加子宫内膜增生风险l 雌、孕激素联合方案可以降低子宫内膜增生风险l 雌、孕激素连续联合方
29、案相比序贯疗法能够更有效降低 子 宫内膜增生风险l 雌、孕激素序贯疗法转为连续联合用药能够有效缓解子宫 内膜增生激素补充治疗与子宫内膜增生39特殊人群(2)乳腺癌辅助治疗药物应用人群与子宫内膜增生l 他莫昔芬（选择性雌激素受体调节剂）l通过拮抗雌激素受体抑制乳腺癌细胞增殖l对其他组织存在部分激动（弱雌激素）作用，包括阴道和子宫l 可能促进子宫肌瘤、子宫内膜息肉和子宫内膜增生的发展，增加 子宫内膜癌风险，风险与剂量和治疗时间呈正相关l 芳香化酶抑制剂l可抑制周围组织的雌激素综合体的产生l与他莫昔芬的肿瘤抑制效果相似l系统分析未发现该类药物增加子宫内膜病理变化或阴道出血的风险40乳腺癌辅助药物治疗
30、人群子宫内膜增生的管理l 告知患者使用他莫昔芬可增加子宫内膜增生和癌变风险；应重视任何不规则阴道出血l 他莫昔芬的使用需结合子宫内膜的病理情况，并参考肿瘤学专家意见l 服用芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑等），发生子宫内膜增生和癌变风险尚不清楚l LNG-IUS可以降低他莫昔芬使用者子宫内膜增生风险，并能够预防该类人群子宫内膜息肉的形成。l 但是LNG-IUS对于乳腺癌复发风险尚不明确，不推荐常规使用。41LNG-IUS能预防他莫昔分使用者子宫内膜息肉形成Chin J,Hickey M,Konje J.Levonorgestrel intrauterine system for e
31、ndometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen.J.Cochrane Database of Systematic Reviews,2009(4).42LNG-IUS能降低他莫昔分使用者子宫内膜增生风险Shi Q,Li J,Li M,et al.The role of levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer taking tamoxifen.
32、J.European Journal of Gynaecological Oncology,2014,35(5):492-8.43LNG-IUS与乳腺癌复发风险的关系有限的研究显示未发现LNG-IUS增加乳腺癌复发风险，但受研究质量及规模所限，尚不能成为支持LNG-IUS常规应用于预防他莫昔芬使用人群子宫内膜息肉形成或增生的证据。研究者研究性质研究样本研究结果Wong,Alice W.Y et al1.随机对照129LNG-IUS治疗组乳腺癌复发率17.2%(10/63)对照组10%(6/63)；无统计学差异Xuan Bich Trinh et al2.观察对照199LNG-IUS治疗组乳腺癌
33、复发率21.5%(17/79)对照组16.6%(20/120)；无统计学差异1.Wong A W,Chan S S,Yeo W,et al.Prophylactic use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with breast cancer treated with tamoxifen:a randomized controlled trial.J.Obstetrics&Gynecology,2013,121(5):943-50.2.Trinh X B,Tjalma W,Makar A P.Use of the
34、 levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients.J.Fertility&Sterility,2008,90(90):17-22.44 特殊人群(3)计划怀孕与子宫内膜增生l 妊娠前至少有一次子宫内膜活检结果为阴性l 患有子宫内膜增生女性怀孕前应咨询生育专家，了解最佳妊娠方式、后续评估和适宜的治疗l 辅助生殖可提高活产率，且相比自然受孕可能在一定程度上预防子宫内膜增生复发l 辅助生殖前应保证子宫内膜增生消退，从而提高着床率和临床妊娠率45IVF前应用LNG-IUS可有效治疗子宫内膜增生提高临床妊娠率和
35、着床率前瞻性研究，共纳入675例PCOS参与者，共分为3组l LNG-IUS组：有无不典型子宫内膜典型增生，LNG-IUS治疗，n=90l 非LNG-IUS组：有无不典型子宫内膜典型增生，随访观察，n=100l 对照组：患有PCOS但不伴有子宫内膜增生，n=4136个月后进行子宫内膜活检观察子宫内膜增生改善情况 随后3组分别进行IVF，观察临床妊娠和着床情况Bian J,Shao H,Liu H,et al.Efficacy of the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System on IVF-ET Outcomes in PCOS With S
36、imple Endometrial Hyperplasia.J.Reproductive Sciences,2015,22(6).46IVF前应用LNG-IUS可有效治疗子宫内膜增生Bian J,Shao H,Liu H,et al.Efficacy of the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System on IVF-ET Outcomes in PCOS With Simple Endometrial Hyperplasia.J.Reproductive Sciences,2015,22(6).47IVF前应用LNG-IUS可提高着床率和临床
37、妊娠率Bian J,Shao H,Liu H,et al.Efficacy of the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System on IVF-ET Outcomes in PCOS With Simple Endometrial Hyperplasia.J.Reproductive Sciences,2015,22(6).48 特殊人群(3)计划怀孕与子宫内膜增生l希望怀孕的子宫内膜增生的病人建议选择辅助生育l辅助生殖前应确保子宫内膜增生病变消退lLNG-IUS治疗可以有效转化增生的子宫内膜49l 病理分型l 子宫内膜增生一经诊断，纳入随访l 无不典型增生者，恶变率小于5%，无症状者可以随访l 孕激素治疗连续用药6个月，而不是周期用药l 2次病理证实内膜转化可停止随访，BMI35终身随访l 药物治疗以曼月乐为首选l 不典型增生如不再考虑生育的患者首选全子宫切除l 绝经前后的病人可以选择B超检查子宫内膜增生 （3mmor4mm）50
