1、How I Treat获得性血友病获得性血友病A A2获得性凝血因子抑制物概述获得性凝血因子抑制物概述获得性凝血因子获得性凝血因子VIIIVIII抑制物抑制物（获得性血友病（获得性血友病A A）提纲提纲0102内内 源性凝血途径源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径凝血共同途径凝血共同途径VIIa 组织因子组织因子XaIXaVIIIaVaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIaTFPI抗凝血酶抗凝血酶PCPC系统系统概述概述 获得性凝血抑获得性凝血抑 制物：制物：无遗传性凝血因 子缺乏患者血液中出现的能够中和、抑制凝血蛋 白或者干扰凝血反应过程的 病理性分子（抗体）。抗磷脂抗体抗磷脂
2、抗体:LA、ACLACL、2-GPI 凝凝因因抑制物抑制物 FVIIIFVIII抑制物抑制物 其他凝因（IX、XI、XII、XIII、vWF、V、X、II）抑制物 肝素样抗凝物质肝素样抗凝物质分类分类(种类种类)临临 床床 表现表现 出为主 肝素或类肝素物 质 栓为主 狼疮抗凝物、FXII先前先前 FVIII、FIX、vWF、V、X 出出病病 史史 抑 制 患患 物 等 者出现不明原者出现不明原因或自发性出因或自发性出时应怀疑抑制物时应怀疑抑制物凝血四项检查结果异常研判凝血四项检查结果异常研判仅仅APTTAPTT异常异常仅仅PTPT异常异常PT+APTTPT+APTT异常异常TTTT正常正常T
3、TTT异常异常内源性因内源性因缺乏或抑制物缺乏或抑制物狼疮抗凝物狼疮抗凝物因因VII缺乏或抑制物缺乏或抑制物因因V或或X缺乏或抑制物缺乏或抑制物纤维蛋白原缺乏或抑制物、肝素纤维蛋白原缺乏或抑制物、肝素PT+APTT+TTPT+APTT+TT异常？异常？需要排除肝素需要排除肝素 水蛭素等药物 及 DIC抗体筛查（纠正试验）：患浆和正浆 1:1，即刻及 37 度孵育 2h,再检测 aPTTaPTT 仍然延长存在抗体检测检测 FVIII、FIX、FXI、FXII 活性活性aPTT 正常，因子缺乏？检测检测 FVIII、FIX、FXI、FXII 活性活性某因子活性下降检测特异性抗体（Bethesda
4、法定量）多 种因子活性下降高滴度高滴度 FVIII 抗体抗体 干扰FIX、FXI、FXII 检测FXII 抑制物：无明显出血症状FIX 和 FXI 抑制物非常少见获得性获得性 FVIII 抑制物抑制物狼疮抗凝物狼疮抗凝物 可能引:FVIII，FIX、FXI、FXII 活性明显下降，但通常无出血症状缺乏：FVIII、FIXFXIFXII输入 FVIII/FIX 浓缩物FXII 缺乏不需治疗aPTT 延长，延长，PT 正常正常重新抽取标本验证 aPTT 确定延长TT延长正常正常诊断思路诊断思路抑制物筛查(纠正试验)+患者血浆患者血浆正常血浆正常血浆=aPTT 重测结果重测结果 延长延长:抑制物抑制
5、物 正常正常:因子缺乏因子缺乏混合后重测混合后重测 aPTT*:FVIII 抑制物时时间和温度依赖性抑制物时时间和温度依赖性（37 o C 孵育孵育 2h 非常重要）非常重要）APTT纠正试验结果解析纠正试验结果解析举例举例aPTT 结果A 正常血浆（N）B 检测血浆（T）C-T+N(孵育后)D-T+N(未孵育)140”90”45”45”240”90”70”48”340”90”70”70”例 1 因子缺乏例 2-FVIII 抑制物例 3-快速反应性抑制物（LA）抑制物检测（Inhibitor Assay）患者血浆孵育残余 FVIII37 C x 2 hsThe dilution that in
6、activates 50%FVIII in the mixture:contains 1 Bethesda unit(BU)/ml FVIII inhibitor正常血浆正常血浆(FVIII:1 U/ml)举例50%FVIII inactivated1/216患浆稀释度患浆稀释度BU/mL:No321/481/841/1621/32112获得性凝血因子抑制物概述获得性凝血因子抑制物概述获得性凝血因子获得性凝血因子VIIIVIII抑制物抑制物（获得性血友病（获得性血友病A A）提纲提纲0102Slide No.13获得性血友病获得性血友病A A（AHAAHA）：定义及流行病学）：定义及流行病学
7、非血友病非血友病A A患者体内产生针对自身患者体内产生针对自身FVIIIFVIII的特异性抗体的特异性抗体 自身免疫性疾病自身免疫性疾病-自身抗体自身抗体 发病率发病率:1-4/1001-4/100万万/年，年，FVIIIFVIII 抗体最常见抗体最常见 预后差预后差 27-87%27-87%发生严重危及生命的出血发生严重危及生命的出血 8-33%8-33%诊断后短期内死亡诊断后短期内死亡 20-50%可发现合并其它疾病可发现合并其它疾病Delgado et al.Br J Haematol.2003,121:21-35Green D,Lechner K.Thromb Haemost 1981
8、,45(3):200-3Collins et al.Br J Haematol.2004,124:86-90Kruse-Jarres.Am J Hematol 2017;92:695-705FVIIIFVIII抑制物的产生机制抑制物的产生机制免疫相关炎性反应的急性相反应蛋白等免疫相关炎性反应的急性相反应蛋白等两类抗体的共性两类抗体的共性以以IgG1及及IgG4为为残残主主，低滴度抗体多为，低滴度抗体多为IgG1，而，而IgG4多出现在高滴度抗体，疾病进展中两种抗体可互相转换多出现在高滴度抗体，疾病进展中两种抗体可互相转换1余余的的两类抗体的不同两类抗体的不同活活allo，type I性性aut
9、o，type II对对FVIII活性抑制呈线性，多无残余活性抑制呈线性，多无残余FVIII活活性性对对FVIII活性抑制呈非线性，多数患者可观察到残余活性抑制呈非线性，多数患者可观察到残余FVIII活性活性同质性较高同质性较高高度异质性：高度异质性：有些抑制作用可能与有些抑制作用可能与vwF竞争性结合竞争性结合FVIII有关，在没有有关，在没有vwF的情况其动力学的情况其动力学2类似类似type I3有些只有在与有些只有在与vwF结合才表现抑制作用结合才表现抑制作用4有些在有些在vwF完全缺失的情况下仍然表现为非线性部分抑制完全缺失的情况下仍然表现为非线性部分抑制抑制物的类型和特性抑制物的类型
10、和特性1.2.3.4.van Helden PM,van den Berg HM,Gouw SC et al(2008)A.Br J Haematol 142(4):644652Gawryl MS,Hoyer LW(1982)Blood 60(5):11031109Peerlinck K,Jacquemin MG,Arnout J et al(1999)Blood 93(7):22672273Jacquemin M,Benhida A,Peerlinck K et al(2000)Blood 95(1):156163FVIII(%)孵育时间孵育时间（h）抑制物为多克隆的，同一个患者可能会几种机
11、制同时起作用抑制物为多克隆的，同一个患者可能会几种机制同时起作用同一个患者在整个疾病进程中也可以发生抑制机制的改变同一个患者在整个疾病进程中也可以发生抑制机制的改变抑制抑制 物物“抑制抑制”FVIIIFVIII 活性的途径活性的途径通过位阻现象阻止通过位阻现象阻止 FVIII 与其它因子相互作用与其它因子相互作用形成免疫复合物从而增加形成免疫复合物从而增加 FVIII 清除清除通过蛋白水解作用直接降解通过蛋白水解作用直接降解 FVIII抑制性抑制性 FVII 抗体抗体Slide No.17病史：既往无出血性疾病史病史：既往无出血性疾病史诱因：自发的，或轻微损伤后诱因：自发的，或轻微损伤后特点：
12、突发、严重、弥漫性出特点：突发、严重、弥漫性出血（血（85%患者）患者）临床表现临床表现-出血的特点出血的特点多个部位出血，比抑制物阳性的多个部位出血，比抑制物阳性的 HA 严重严重 肌肉出血 血尿，便血 胃肠道出血，脑 出血及咽后出血 外科手术后出血 少见关节出血少见关节出血男性女性双峰分布双峰分布年轻患者：女性年轻患者：女性 男性男性产后出血产后出血自身免疫病自身免疫病双双峰分布峰分布老年患者：男性老年患者：男性女性女性淋巴系统增殖性疾病淋巴系统增殖性疾病实体瘤实体瘤Delgadoetal.2003老年患者最常见老年患者最常见中位年龄中位年龄 64 岁岁 范围范围 2 到到 93 岁岁Sl
13、ide No.18发病年龄发病年龄获得性血友病患者年龄及性别分布04035302520151050-1011-2021-3031-4041-5051-6061-7071-8081-9091-100年龄（岁）病例数Slide No.19诊断年龄（按性别划分）诊断年龄（按性别划分）诊断中位诊断中位 年龄年龄:73.9 岁岁围产期围产期 FVIII 抗体抗体中位年龄中位年龄:33.9 岁岁患者数年龄区间（岁）疾病疾病特发性 (无潜在疾病)恶性肿瘤自身免疫病妊娠感染药物MGUS风湿性多肌痛皮肤病输注血制品其它疾病Slide No.20595842191713117441(11.8)(11.6)(8.4
14、)(3.8)(3.4)(2.6)(2.2)(1.4)(0.8)(8.2)伴随疾病（伴随疾病（EACH2EACH2）患者数患者数 (%)(%)260 (51.9)RA 占占 1/3实实 体瘤体瘤 2/3Slide No.21出血事件总次数 n(%)所有患者所有患者474严重患者严重患者333(70.3)非严重患者非严重患者137(28.9)原因原因 n(%)自发 性创伤手术围产 期其它367(77.4)40(8.4)39(8.2)17(3.6)13(2.7)250(76.0)33(10.0)30(9.1)14(4.3)8(2.4)113(83.7)7(5.2)9(6.7)2(1.5)4(3.0)
15、初次出血的原因初次出血的原因出血事件总次数 n(%)所有患者所有患者474严重患者严重患者333(70.3)非严重患者非严重患者137(28.9)P*NA部位部位/类型类型 n(%)252(53.2)238(50.2)150(31.6)23(4.9)5(1.1)152(46.2)214(65.0)113(34.4)17(5.2)5(1.5)97(71.9)21(15.6)35(25.9)6(4.4)0(0)0.00010.0001NSNSNS初次出血：部位初次出血：部位/类型类型皮肤深部 出血粘膜 出血关节 出血CNS深部：肌肉骨骼或腹膜后CNS：中枢神经系统Slide No.22性别男性13
16、个女性22个患者年龄潜在疾病出血部位残留FVIII浓度抗体滴度30-80岁（中位60岁）29-84岁（中位52岁）29-84岁（中位54岁）肿瘤4例，类天疱疮2例，自身免疫性溶血性贫血2例，银屑病1例，ITP1例，未分化结缔组织病1例，高血压1例？27例皮肤瘀斑，3例牙龈出血，7例肌肉血肿，5例血尿，4例GI出血，盆腔出血2例，1例患者烟后+鼻衄，关节出血1例0.1-15.7，中位值 1.8确诊时滴度 0.5-240 BU，中位值 10 BU记录的最高抗体滴度 0.6-764 BU，中位值 29.9 BU国内国内CARE资料（资料（2014）Sun B，Outcome of CARE:A 6
17、year in China.BJH accepted特点特点遗传性血友病遗传性血友病A伴抑制物伴抑制物获得性血友病获得性血友病A抗抗体类型体类型异体抗体，针对外源性（治疗性输注）FVIII自身抗体，针对内源性FVIII抑制物发生率抑制物发生率20-30%61.5/10/年抑制物动力学抑制物动力学I型II型残余残余FVIII活性活性通常检测不到残余的FVIII可有少量残余的FVIII抑制物发生时抑制物发生时间间在治疗的最初阶段（50个ED）无家族或个人出血性疾病史，急性发作出出血的类型血的类型关节或肌肉出血软组织血肿、瘀斑、肌肉出血、消化道及泌尿生殖道出血出出血部位血部位经常是“靶关节”的反复出
18、血多部位出血AHAAHA与遗传性与遗传性HAHA伴抑制物特点比较伴抑制物特点比较l 对疾病认识不足对疾病认识不足 没有及时咨询血液 科医生 医院实验室条件 患者在确诊并接受 正确治疗之前 已经接受大量的血制品治疗，导 致疾病恶化Slide No.25 正确诊断是开始正确治疗的关键因素诊断困难诊断困难Slide No.26 自发缓解罕见(5-25%),自发缓解多见 于产后患者 出血相关致病 率和死亡率非常高最初几周 正确快速诊断治疗，至关重要正确快速诊断治疗，至关重要临床特点临床特点对于任何时候出现的急性出血或近期发生的对于任何时候出现的急性出血或近期发生的出血症状并伴有无法解释的出血症状并伴有
19、无法解释的aPTTaPTT延长的患者，延长的患者，都都 出 应应 血 该该 可 考考 能 虑虑AHAAHA的诊断的诊断 危及 生命，尤其是在抗体出现的诊断要点诊断要点1.无遗传性血友病 A 病史；2.有不同程度和部位的出血；3.实验室特点：aPTT 延长且不为正常血浆纠正；FVIII:C 活性下降；FVIII 抑制物阳性；LA、肝素等非特异性抑制物阴性。Slide No.28急性期急性期长期目标长期目标获得性血友病获得性血友病 A 治疗策略治疗策略双 重目标齐头并进控制出血控制出血清除抗体清除抗体控制出血控制出血AHA诊断治疗的诊断治疗的国际共识国际共识Slide No.29haematolo
20、gica|2009;94(4)：566 575止血治疗（推荐）止血治疗（推荐）无论抗体滴度及FVIII水平如何，对于AHA有严重出血的患者都应该开始止血治疗对于AHA合并严重出血的患者应用旁路制剂rFVIIa或aPCCs治疗rFVIIa90g/kg，每23h重复，直至成功止血aPCCs50-100 IU/kg，每8-12h一次，最大200 IU/kg/天只有在没有旁路制剂时考虑应用重组或血浆来源FVIII或血管加压素在正确的一线治疗失败后考虑其它治疗策略在大/小有创操作前应用旁路制剂进行预防控制出血控制出血AHA治疗的治疗的中国专家共识中国专家共识Slide No.30中华血液学杂志 2014
21、;35(6):575-576快速控制控控制出制出血血出血诺其诺其在获得性血友病的应用在获得性血友病的应用Slide No.311009080706050403020100挽救性治疗(n=60)一线治疗(n=14)出出 血血 事事 件件 (%)显效部分有效无效Hay et ai Thromb Haemost 1997;78:14637Ginekologia Polska 2019;90:353-364诺诺 其其 用用 于于 获获 得得 性性 血血 友友 病病 疗疗 效效100%75%(75+17=92%)17%8%患者从出血发生到应用诺其 治疗的时间p=0.058有效的患者:4 days部分有效
22、或无效的患者:8 days 越早应用越早应用 诺其诺其 治疗，效果越好治疗，效果越好与出血相关的死亡率 7.9%，小于既往报道的获得性血友病的死亡率快速控制控控制出制出血血出血日本的结果：rFVIIa有效率高Haemophilia 2016；1-9快速控制控控制出制出血血出血足量早期使用诺其止血效果好足量早期使用诺其止血效果好反应率和应用诺其时间和剂量的关系反应率和应用诺其时间和剂量的关系快速控制控控制出制出血血出血国内因子国内因子小剂量诺其小剂量诺其VIII+Zhang X，et al.Thrombosis Research 2015;135:835-840.控制出血控制出血Haemophi
23、lia2014；21：162-170BloodTransfus2016.基因重组猪基因重组猪FVIII血浆源性猪血浆源性猪 FVIII 与人 FVIII 抑制物交叉反应低 1980s 开始用于伴有抑制物的 HA 和AHA 的治疗 缺点：血小板减少，vwf 高，血小板聚集 2004 年退出市场年退出市场 重组猪重组猪 FVIII Obizur OBI-1,Baxalta BDD 对免疫反应起作用的 A2 和 C2 区氨基酸序列不同Obizur OBI-1 临床试验200IU/kg 根据目标 FVIII 水平及患者的临床反 应 调整28 例患者 有效率（CR+PR）：100%95%患者在 8h 内
24、起作用 中位输注剂量 116IU/kg 中位输注次数 12 次 中位总剂量 1580 IU/kg FVIII：C 即刻 203%，24h 108%无 SAE 发生（包括血栓形成）FDA 批注在美国上市治疗批注在美国上市治疗 AHAKitazawaKitazawa T T etet al.Natureal.Nature MedicineMedicine 2012;18(10):1570-62012;18(10):1570-6.双特异性抗体双特异性抗体ACE910ACE910作用机理作用机理FXFXa 增速增速 20,000 倍倍ACE910 是一种人源化双特异性单克隆抗体，可同时结合是一种人源化
25、双特异性单克隆抗体，可同时结合 FIXa 和和 FX，模拟，模拟 FVIII 的辅因子功能的辅因子功能。同样加速同样加速 FXFXa因子因子模模 拟剂拟剂Slide No.37急性期急性期长期目标长期目标获得性血友病获得性血友病 A 治疗策略治疗策略双 重目标齐头并进控制出血控制出血清除抗体清除抗体清除抗体清除抗体AHA诊断治疗的国际共识诊断治疗的国际共识Slide No.38haematologica|2009;94(4)：566 575;Ginekologia Polska 2019;90:353-364抑制物清除治疗所有 AHA 患者在确诊后尽快开始免疫抑制治疗（IST）所有 AHA 患
26、者单独用皮质激素或与 CTX 联合作为初始治疗皮质类固醇激素 1mg/kg/天，口服 4 6 周，单用或与环磷酰胺联合使用，后者剂量 1.5-2mg/kg/天，最多持续 6 周一线免疫抑制治疗失败或有禁忌症，考虑应用美罗华作为二线治疗一线免疫抑制治疗失败或有禁忌症，考虑应用美罗华作为二线治疗仅仅在患者面临危急生命的出血或在临床试验的前提下，应用免疫耐受或免疫吸附治疗 AHA 患者不建议应用大剂量的静脉用免疫球蛋白来做清除抗体的治疗不建议应用大剂量的静脉用免疫球蛋白来做清除抗体的治疗清除抗体清除抗体长期策略：永久性清除抗体 推荐在明确诊断后尽早开始免疫抑制治疗（B 级，IIb 级证据）治疗基础疾
27、病治疗基础疾病 联合治疗 免疫抑制 糖皮质激素细胞毒性药物如环磷酰胺、环孢素等 CD20单抗 Slide No.39 清 除或减少抗体：免疫吸附或血浆置换清除抗体清除抗体Slide No.40糖皮质激素细胞毒性药物糖皮质激素细胞毒性药物EACH2 资料 281 例 AHA抑制物消失时间平均为 5 周清除抗体清除抗体美罗华治疗AHA 用法 标准剂量：375 mg/m2/w*4 周 小剂量：单次给药：Castaman G.Haemophilia.2011;17:817美罗华治疗 AHA Aug 2005 Jan 2011 15 例资料完整 12 例单用美罗华 3 例美罗华强的松 12 例单用美罗华
28、 CR：7 例 PR：1 其余 4 例需要加其他免疫抑制剂 CR相关疾 病 感染 8 肿瘤史 12 活动性或怀疑肿瘤 24 自身免疫病 20 围产期 4 原因不明 32 JTH 2011：9 基础基础 FVIII 抑制物滴度抑制物滴度：单用美罗华 CR+PR 8 例 中位数 22 BU（范围 1 163）多药治疗后 CR 者 4 例 中位数 834 BU（范围 34 1148）达达 CR 时间时间 单用美罗华 CR+PR 8 例 中位数 106 d（范围 25 184d）多药治疗后 CR 者 4 例 中位数 346 d（范围 120 580）长期资料结论 此组资料提示 基础 FVIII 抑制物
29、滴度 100BU，单用美罗华效果好 高低度 FVIII 抑制物，可加用 CTX 或强的松硼替佐米？硼替佐米？BJH 19 JUL 2016预后因素预后因素GTH-AH 01/2010 研究结果 Potential useful predictors for remission Residual FVIII activity and inhibitor concentration at baseline Potential predictors of recurrence and poor outcome of AHA.Anti-FVIII IgA,but not IgG,autoantibodies at baselineBlood.2015;125(7):1091-1097；Blood.2016;127(19):2289-2297监测监测 取得完全持续疗效后用 aPTT 及 FVIII:C 随诊 头 6 个月每月一次，6 12 月每 2-3 月一次，第二年及以 后每半年一次 对于既往诊断 AHA 的患者，在抗体清除后并保持持续疗效后建议根据 ACCP 指南给予血栓预防治疗，尤其是 FVIII:C 水平较高的患者
