1、甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用杨 宝 琦山东省皮肤病性病防治研究所内容提要内容提要 历史回顾历史回顾 作用机理作用机理 适应症和禁忌症适应症和禁忌症 治疗前评估治疗前评估 MTX应用期间的实应用期间的实验室检查验室检查 MTX应用剂量应用剂量 关于叶酸和亚叶酸关于叶酸和亚叶酸 交替疗法交替疗法 联合治疗联合治疗 MTX过量时的处理过量时的处理 MTX治疗银屑病的治疗银屑病的不良反应不良反应 药物相互作用药物相互作用 一、历史回顾一、历史回顾 甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）是第一个系统用于银屑病治疗的药物，是第一个系统用于银屑病治疗的药物，至今仍在临床应用。至今仍在临床应用。MTXMTX也是标
2、准的银屑病系统治疗药物。也是标准的银屑病系统治疗药物。1951 1951年年GubnerGubner用氨喋呤（白血宁）治疗关节病型银屑用氨喋呤（白血宁）治疗关节病型银屑病时发现银屑病皮损快速消退，随后许多学者用氨喋呤病时发现银屑病皮损快速消退，随后许多学者用氨喋呤治疗银屑病并积累了一定经验，但是由于毒副作用较大，治疗银屑病并积累了一定经验，但是由于毒副作用较大，很快被其衍生物很快被其衍生物MTXMTX代替。代替。1960 1960s MTXs MTX广泛用于治疗银屑病。广泛用于治疗银屑病。1972 1972年年FDAFDA批准批准MTXMTX用于治疗银屑病并发表了用于治疗银屑病并发表了MTXM
3、TX治疗银治疗银屑病指南。屑病指南。1988 1988年修订了年修订了MTXMTX治疗银屑病指南。治疗银屑病指南。2019 2019年年RoenigkRoenigk等总结了较新的文献及等总结了较新的文献及MTXMTX治疗类风湿治疗类风湿性关节炎的经验，发表了性关节炎的经验，发表了MTXMTX治疗银屑病：一致性认治疗银屑病：一致性认识，起到了指南作用。识，起到了指南作用。二、作用机理二、作用机理 MTXMTX是叶酸拮抗剂，抗肿瘤药，通过是叶酸拮抗剂，抗肿瘤药，通过抑制叶酸还原酶而抑制抑制叶酸还原酶而抑制DNADNA合成合成,主要作用主要作用于细胞周期的于细胞周期的DNADNA合成期，通过阻止合成
4、期，通过阻止DNADNA的的产生而抑制细胞核的有丝分裂。产生而抑制细胞核的有丝分裂。MTXMTX治疗治疗银屑病效果明显，既可作为短期内应用以银屑病效果明显，既可作为短期内应用以控制脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病，控制脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病，又可作为长期维持治疗又可作为长期维持治疗.三、适应症和禁忌症三、适应症和禁忌症 MTXMTX治疗银屑病必须个体化，治疗治疗银屑病必须个体化，治疗前必须评估每位患者的疾病严重度、不前必须评估每位患者的疾病严重度、不舒适的地方、功能受限、一般的医学和舒适的地方、功能受限、一般的医学和心理的状态。心理的状态。MTXMTX适于外用药及其他系适于外用药及其
5、他系统治疗如统治疗如PUVAPUVA或维或维A A酸效果不佳的银屑酸效果不佳的银屑病患者。一般来说，银屑病对这些病人病患者。一般来说，银屑病对这些病人身体和精神上造成了严重影响。总之，身体和精神上造成了严重影响。总之，MTXMTX治疗银屑病当利大于弊时，可以考治疗银屑病当利大于弊时，可以考虑应用。虑应用。（一）适应症（一）适应症 中至重度银屑病，中至重度银屑病，包括：包括：1 1、红皮病型银屑病；、红皮病型银屑病；2 2、关节病型银屑病；、关节病型银屑病；3 3、急性脓胞型银屑病，、急性脓胞型银屑病，Voz ZumbuschVoz Zumbusch型；型；4 4、皮损面积大于体表面积的、皮损面
6、积大于体表面积的20%20%；5 5、局限型脓胞型银屑病；、局限型脓胞型银屑病；6 6、一定部位的银屑病皮损影响正常身体、一定部位的银屑病皮损影响正常身体功能和工作；功能和工作；7 7、光疗、光疗、PUVAPUVA和维和维A A酸治疗效果不佳者。酸治疗效果不佳者。（二）禁忌症（二）禁忌症1 1、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明 显减少显减少MTXMTX剂量；剂量；2 2、肝功能明显异常者；、肝功能明显异常者；3 3、妊娠期或哺乳期妇女、妊娠期或哺乳期妇女(绝对禁忌症绝对禁忌症)；4 4、想生育的男女病人，治疗期间均需避孕，男、想生育的男女病人，治疗
7、期间均需避孕，男病人在治疗结束后病人在治疗结束后3 3个月，女病人在治疗结个月，女病人在治疗结束后至少一个排卵周期需避孕；束后至少一个排卵周期需避孕；5 5、急性或最近发生的肝炎、急性或最近发生的肝炎 ；6 6、肝硬化；、肝硬化；7 7、严重贫血、白细胞或血小板减少症；、严重贫血、白细胞或血小板减少症；8 8、酗酒者；、酗酒者；9 9、患急性感染性疾病者、患急性感染性疾病者(如结核、肾盂肾炎如结核、肾盂肾炎)；1010、病人不信赖（不配合）。、病人不信赖（不配合）。四、治疗前评估四、治疗前评估（一）采集病史、物理检查及实验室检查（一）采集病史、物理检查及实验室检查：1 1、全血细胞计数及分类、
8、血小板计数；、全血细胞计数及分类、血小板计数；2 2、肾功能检查：血肝酐、肾功能检查：血肝酐、BUNBUN、尿分析、尿分析、肌酸肝酐清除率，特别是老年患者更需注肌酸肝酐清除率，特别是老年患者更需注意；意；3 3、肝功能化学实验检查：、肝功能化学实验检查：ASTAST、ALTALT、碱碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白、甲乙丙肝炎性磷酸酶、胆红素、白蛋白、甲乙丙肝炎标志物；标志物；4 4、有、有AIDSAIDS危险者需要检查危险者需要检查HIVHIV抗体。抗体。（二）治疗前肝活检，分析与推荐（二）治疗前肝活检，分析与推荐：1 1、病史及物理检查可发现病人早先有的肝、病史及物理检查可发现病人早先有的肝脏疾
9、病，肝功能化验仅发现一部分有肝脏疾病的脏疾病，肝功能化验仅发现一部分有肝脏疾病的病人。肝活检是最可靠的肝功能检查项目，需要病人。肝活检是最可靠的肝功能检查项目，需要有经验的医生进行，可发现银屑病患者中很少的有经验的医生进行，可发现银屑病患者中很少的一部分肝纤维化、肝硬化患者。一部分肝纤维化、肝硬化患者。关于关于MTXMTX治疗银屑病早期是否需要肝活检存在治疗银屑病早期是否需要肝活检存在争议，我们认为肝活检是否需要进行决定于这些争议，我们认为肝活检是否需要进行决定于这些病人是否先前存在肝脏疾病的危险因素。病人是否先前存在肝脏疾病的危险因素。有酗酒史或现在过度饮酒有酗酒史或现在过度饮酒(MTXMT
10、X毒性毒性与与MTXMTX治疗前生活中酒精摄入总量治疗前生活中酒精摄入总量有关，目前尚不知多少酒精量预示有关，目前尚不知多少酒精量预示着有危险且因人而异着有危险且因人而异););持续肝化学实验检查异常持续肝化学实验检查异常;有慢性乙肝、慢性丙肝病史有慢性乙肝、慢性丙肝病史;家族中有遗传性肝病史家族中有遗传性肝病史;糖尿病（尤其是继发性糖尿病）糖尿病（尤其是继发性糖尿病）;肥胖（尤其是继发肥胖）肥胖（尤其是继发肥胖）;有明显暴露于肝毒性药物或化学药有明显暴露于肝毒性药物或化学药物的病史物的病史;下列因素在肝活检时需要考虑：下列因素在肝活检时需要考虑：2 2、推荐肝活检：、推荐肝活检：没有肝病危险
11、因素的病人：没有肝病危险因素的病人：没有明显肝病危险因素的病人在最初没有明显肝病危险因素的病人在最初MTXMTX累积累积1-1.51-1.5g g时很少发生危胁生命的肝脏疾病。因此，时很少发生危胁生命的肝脏疾病。因此，医生确信病人没有相关危险因素，在病人应用医生确信病人没有相关危险因素，在病人应用MTXMTX累积量达累积量达1.01.51.01.5g g时，才有必要进行肝活检。时，才有必要进行肝活检。有肝病危险因素的病人：有肝病危险因素的病人：有肝病危险因素的病人建议在开始或将要有肝病危险因素的病人建议在开始或将要MTXMTX治疗时进行肝活检。一小部分病人在应用治疗时进行肝活检。一小部分病人在
12、应用MTX2-4MTX2-4个月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用个月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用,因此早期肝活检可延迟到该阶段进行。如果预期因此早期肝活检可延迟到该阶段进行。如果预期病人需长期病人需长期MTXMTX治疗，有危险因素的病人需要进治疗，有危险因素的病人需要进行肝活检。没有足够证据证明短期或几个月行肝活检。没有足够证据证明短期或几个月MTXMTX治疗可引起临床上明显的肝脏疾病。治疗可引起临床上明显的肝脏疾病。下列病人不宜进行肝活检：下列病人不宜进行肝活检：年龄较大的病人年龄较大的病人;患急性疾病期间患急性疾病期间;有肝活检的禁忌症有肝活检的禁忌症(有心脏病、凝有心脏病、凝
13、 血时间延长、凝血酶原时间延长血时间延长、凝血酶原时间延长););病人预期寿命有限。病人预期寿命有限。五、五、MTXMTX应用期间的实验室检查应用期间的实验室检查（一）（一）MTXMTX治疗期间，应该继续下列实验室检查治疗期间，应该继续下列实验室检查：1 1、血细胞计数与分类、血小板计数最初、血细胞计数与分类、血小板计数最初2 2周周每周每周1 1次，以后的次，以后的1 1个月每个月每2 2周周1 1次，随后根据白细次，随后根据白细胞计数和病人情况每月胞计数和病人情况每月1 1次。次。2 2、肾功能检查：血、肾功能检查：血BUNBUN、肌酐每肌酐每3-43-4个月进个月进行行1 1次检查。次检
14、查。3 3、肝功能化学实验：、肝功能化学实验：ALTALT、ASTAST、磷性磷酶磷性磷酶(AP)AP)、白蛋白水平白蛋白水平,每每4-84-8周周1 1次。肝活检初期需次。肝活检初期需要频繁检查。要频繁检查。（二）下列情形需要更频繁的监测：（二）下列情形需要更频繁的监测：1 1、最初治疗期间；、最初治疗期间；2 2、当增大剂量时；、当增大剂量时；3 3、MTXMTX血液水平升高时血液水平升高时(如腹水、肾功能减如腹水、肾功能减退或合并应有某些药物如非甾体类抗炎药退或合并应有某些药物如非甾体类抗炎药)。（三）解释实验室检查结果（三）解释实验室检查结果 白细胞或血小板减少时需要减少白细胞或血小板
15、减少时需要减少MTXMTX剂量或短剂量或短时间停用时间停用MTXMTX，MTXMTX应用应用7 71010天后抑制白细胞和天后抑制白细胞和血小板作用最强，白细胞减少血小板作用最强，白细胞减少(3.53.510109 9/L)L)如如果持续果持续1 1周以上需要引起特别注意周以上需要引起特别注意,此时建议暂停此时建议暂停MTXMTX治疗治疗2-32-3周周;血小板减少血小板减少(PLTPLT10010010109 9/L)/L)也也需要暂停需要暂停MTXMTX治疗。严重的白细胞和血小板减少治疗。严重的白细胞和血小板减少需立即用亚叶酸（甲酰四氢叶酸）需立即用亚叶酸（甲酰四氢叶酸）2020mgmg治
16、疗。病治疗。病人人MCVMCV（平均红细胞体积）进一步下降预示巨细平均红细胞体积）进一步下降预示巨细胞性贫血，口服叶酸胞性贫血，口服叶酸1-51-5mgmg对这种副作用有效。对这种副作用有效。一般在最后应用一般在最后应用MTXMTX的一周后进行肝功能化的一周后进行肝功能化学实验，因为在应用学实验，因为在应用MTXMTX治疗后第治疗后第1-21-2天，肝化学天，肝化学实验结果经常升高。如果肝化学实验结果持续异实验结果经常升高。如果肝化学实验结果持续异常，常，MTXMTX需暂停需暂停1-21-2周，然后重复肝化学实验，一周，然后重复肝化学实验，一般经过般经过1-21-2周后肝化学实验恢复正常。如果
17、肝化周后肝化学实验恢复正常。如果肝化学实验持续异常学实验持续异常2-32-3个月，需要进行肝活检。个月，需要进行肝活检。（四）（四）MTXMTX治疗期间的肝活检：治疗期间的肝活检：应用应用MTX35MTX35年的经验证明病人中仅有一小部年的经验证明病人中仅有一小部分发生肝损害，怎样监测这种损害比较困难。分发生肝损害，怎样监测这种损害比较困难。肝活检是对严重肝病具有决定意义的检查，许肝活检是对严重肝病具有决定意义的检查，许多学者建议将肝活检做为多学者建议将肝活检做为MTXMTX长期治疗银屑病安长期治疗银屑病安全性检查的方法。美国风湿病学会发起一个关全性检查的方法。美国风湿病学会发起一个关于于MT
18、XMTX肝毒性的委员会来评估肝毒性的委员会来评估MTXMTX治疗的危险因治疗的危险因素，推荐以肝活检监测素，推荐以肝活检监测MTXMTX的肝毒性。的肝毒性。推荐：治疗前肝活检仅用于先前酗酒、持续推荐：治疗前肝活检仅用于先前酗酒、持续肝功能实验异常和肝功能实验异常和/或乙肝、丙肝感染者。或乙肝、丙肝感染者。MTXMTX治疗期间每隔治疗期间每隔1-21-2个月应当进行肝功能实验。如个月应当进行肝功能实验。如果果1 1年中年中5-65-6次肝功能化学实验结果异常（意味次肝功能化学实验结果异常（意味着肝功持续异常），需要进行肝活检。着肝功持续异常），需要进行肝活检。肝活检对身体有伤害，但是银屑病患者肝
19、活检危险性肝活检对身体有伤害，但是银屑病患者肝活检危险性低于其他疾病患者。肝活检的不良反应包括被膜下出血、低于其他疾病患者。肝活检的不良反应包括被膜下出血、胆囊穿孔、气胸、腹腔出血，大部分不良反应与其他疾胆囊穿孔、气胸、腹腔出血，大部分不良反应与其他疾病相关，估计发生频率为病相关，估计发生频率为1.5/10001.5/1000。应当对每一个病人的肝酶、病史、物理检查进行危险应当对每一个病人的肝酶、病史、物理检查进行危险因素评估后决定是否实施肝活检。对于大部分没有肝病因素评估后决定是否实施肝活检。对于大部分没有肝病危险因素的病人来说，首次肝活检是危险因素的病人来说，首次肝活检是MTXMTX累积量
20、达到累积量达到1.0-1.51.0-1.5g g时进行。如果首次肝活检无异常，推荐再次肝时进行。如果首次肝活检无异常，推荐再次肝活检是在间隔累积剂量活检是在间隔累积剂量1.51.5g g。当当MTXMTX累积达到累积达到4.04.0g g时，时，每累积增加每累积增加1.0-1.51.0-1.5g g进行一次肝活检。病人肝酶检查持进行一次肝活检。病人肝酶检查持续明显的异常是肝活检的指征，随后的肝活检在应用续明显的异常是肝活检的指征，随后的肝活检在应用MTXMTX累积达累积达0.5-1.00.5-1.0g g时（或应用接近时（或应用接近6 6个月时）。个月时）。表表1 1 具有及不具有肝病危险因素
21、病人推荐肝活检具有及不具有肝病危险因素病人推荐肝活检 肝肝 活活 检检MTXMTX累积剂量累积剂量(g)g)没有肝病危险因素的病人没有肝病危险因素的病人 第一次第一次1.0-1.5第二次第二次3.0第三次第三次4.0具有肝病危险因素的病人具有肝病危险因素的病人 第一次第一次经经2-4个月治疗后个月治疗后第二次第二次1.0-1.5再一次再一次3.0随随 后后4.0表表2 2 MTXMTX累积量达到累积量达到1.51.5g g所需时间所需时间 每周量（每周量（mgmg）达到达到1.51.5g g所需月数所需月数7.550152522.517肝活检病理分类肝活检病理分类 肝活检病理结果是决定肝活检病
22、理结果是决定MTXMTX治疗是否继续的重治疗是否继续的重要依据要依据,结缔组织或网状纤维染色用来判断纤维。结缔组织或网状纤维染色用来判断纤维。级：正常；轻度脂肪组织渗入；轻度核变异；级：正常；轻度脂肪组织渗入；轻度核变异；肝门轻度炎症。肝门轻度炎症。级：轻至中度脂肪渗入；中至重度核变异；级：轻至中度脂肪渗入；中至重度核变异；中至重度肝门扩张及门静脉炎症。中至重度肝门扩张及门静脉炎症。A A：轻度纤维化（肝门纤维化此处指肝小叶轻度纤维化（肝门纤维化此处指肝小叶内形成纤维化间隔；肝门轻度扩大不具有板破内形成纤维化间隔；肝门轻度扩大不具有板破裂或间隔形成不能分类为裂或间隔形成不能分类为级）。级）。B
23、 B：纤维化，中至重度。纤维化，中至重度。级：肝硬变（具有再生性结节及肝门桥）。级：肝硬变（具有再生性结节及肝门桥）。肝活检结果临床意义肝活检结果临床意义肝活检结果决定肝活检结果决定MTXMTX治疗是否要继续治疗是否要继续1 1、级或级或级改变者可以继续接受级改变者可以继续接受MTXMTX治疗。治疗。2 2、A A变化者可以继续接受变化者可以继续接受MTXMTX治疗，但应当在治疗，但应当在累积治疗累积治疗6 6个月后再次进行肝活检，可以考虑改个月后再次进行肝活检，可以考虑改变剂量。变剂量。3 3、B B或或级变化者需要停止级变化者需要停止MTXMTX治疗。需治疗。需MTXMTX治疗的例外情况应
24、彻底进行肝活检随访。治疗的例外情况应彻底进行肝活检随访。六、六、MTXMTX应用剂量应用剂量（一）常规应用剂量：（一）常规应用剂量：1 1、每周、每周1 1次次,可口服可口服,静脉注射、肌注或静脉注射、肌注或皮下注射。皮下注射。2 2、每周口服、每周口服3 3次次,每每1212h1h1次，次，3 3次次/周周,口口服制剂可以是片剂服制剂可以是片剂,也可是注射溶液也可是注射溶液(需仔需仔细计算剂量细计算剂量)。根据已经发表的结果根据已经发表的结果,两种用法疗效两种用法疗效相同。每日相同。每日1 1次给药毒性增加次给药毒性增加,应当避免应应当避免应用。用。（二）特殊推荐剂量：（二）特殊推荐剂量：下
25、面剂量是以平均体重下面剂量是以平均体重7070kgkg的人来计的人来计算的。开始时可试验性口服算的。开始时可试验性口服MTX2.5mg-5mgMTX2.5mg-5mg以确定有无毒性反应。如果一个病人停止以确定有无毒性反应。如果一个病人停止MTXMTX治疗数年需再次治疗数年需再次MTXMTX治疗者也需要同样治疗者也需要同样的试验。的试验。MTXMTX骨髓抑制作用在应用骨髓抑制作用在应用7-107-10天天内最强。如果实验室检查正常，内最强。如果实验室检查正常，MTXMTX就可就可以有规律的应用。需要注意的是肾功能减以有规律的应用。需要注意的是肾功能减退，特别是老年人和口服非甾体抗炎药时，退，特别
26、是老年人和口服非甾体抗炎药时，要警惕要警惕MTXMTX副作用。磺胺类药物或甲氧嘧副作用。磺胺类药物或甲氧嘧啶避免与啶避免与MTXMTX同时使用。同时使用。1 1、每周、每周7.57.5mgmg30mg/30mg/口服口服,每周剂量每周剂量可以逐渐增加可以逐渐增加2.52.5mgmg5.0mg,5.0mg,需要监测血需要监测血细胞计数细胞计数,偶有病人最大量达偶有病人最大量达5050mg/wkmg/wk。肌肌注、皮下注射、快速静注剂量为注、皮下注射、快速静注剂量为7.57.5mg-mg-50mg/wk,50mg/wk,偶有病人逐渐增加到最大量偶有病人逐渐增加到最大量7575mg/wkmg/wk。
27、不推荐静脉点滴应用。由于总不推荐静脉点滴应用。由于总量在扩大，血细胞计数需要频繁监测。量在扩大，血细胞计数需要频繁监测。2 2、分次口服、分次口服2.52.5mgmg5.0mg,5.0mg,每每1212h1h1次次,每周每周3 3次。在适当监测血细胞计数的情况次。在适当监测血细胞计数的情况下逐渐增加下逐渐增加2.52.5mg/wkmg/wk。总量通常不超过总量通常不超过3030mg/wkmg/wk。治疗要讲究个体化，任何用药方法达到治疗要讲究个体化，任何用药方法达到最大的效果后应当有减量和休息的时期。最大的效果后应当有减量和休息的时期。治疗目标不是要求银屑病皮损完全消失，治疗目标不是要求银屑病
28、皮损完全消失，而是在尽可能低的剂量达到充分的控制和而是在尽可能低的剂量达到充分的控制和最长的不用最长的不用MTXMTX治疗的缓解期。应用治疗的缓解期。应用MTXMTX治治疗可以转向其他治疗方法，这种方式更当疗可以转向其他治疗方法，这种方式更当鼓励。鼓励。七、关于叶酸和亚叶酸七、关于叶酸和亚叶酸 在部分病人中研究表明服用叶酸在部分病人中研究表明服用叶酸1-1-5 5mg/dmg/d，可减少可减少MTXMTX引起的恶心和巨幼红细引起的恶心和巨幼红细胞性贫血，而不减少胞性贫血，而不减少MTXMTX的疗效。另有研的疗效。另有研究表明在究表明在MTXMTX应用期间服用亚叶酸也能减应用期间服用亚叶酸也能减
29、少少MTXMTX引起的副作用（如恶心）而不降低引起的副作用（如恶心）而不降低疗效。疗效。八、交替疗法八、交替疗法 所有形式的治疗（光疗、光化学治疗、所有形式的治疗（光疗、光化学治疗、MTXMTX、口服维口服维A A酸）用于中至重度银屑病具有不同程度酸）用于中至重度银屑病具有不同程度的长期副作用。为了减少治疗的长期毒性，交的长期副作用。为了减少治疗的长期毒性，交替治疗方法就是在一种药物达到最大毒副作用替治疗方法就是在一种药物达到最大毒副作用之前换成另一种治疗方法。在之前换成另一种治疗方法。在MTXMTX累积达累积达1.0-1.0-1.51.5g g时，长期肝毒性要引起注意。如果时，长期肝毒性要引
30、起注意。如果MTXMTX在应在应用接近用接近1.0-1.51.0-1.5g g时停止使用，换为另一种治疗时停止使用，换为另一种治疗方法，通过提供方法，通过提供MTXMTX数年的休息阶段，可将其肝数年的休息阶段，可将其肝毒性减少到最小。尽管从直觉上来说，这种交毒性减少到最小。尽管从直觉上来说，这种交替方法和替方法和MTXMTX具有休息阶段是合理的，但是没有具有休息阶段是合理的，但是没有特别的材料来支持这种观点。然而，休息阶段特别的材料来支持这种观点。然而，休息阶段可减少可减少MTXMTX应用总量，因此是有用的。应用总量，因此是有用的。九、联合治疗九、联合治疗 当当MTXMTX与某些药物联用时，可
31、发生严重的副作与某些药物联用时，可发生严重的副作用，但是有些药物与用，但是有些药物与MTXMTX联合应用可以取得较佳联合应用可以取得较佳效果，并可减少潜在的二者的毒性。外用药与效果，并可减少潜在的二者的毒性。外用药与MTXMTX联合应用可减少联合应用可减少MTXMTX的剂量，应当鼓励。病的剂量，应当鼓励。病人信赖人信赖MTXMTX，有时易忘记有效的外用糖皮质激素、有时易忘记有效的外用糖皮质激素、焦油、维生素焦油、维生素D3D3衍生物，甚至衍生物，甚至GoeckermanGoeckerman疗法。疗法。MTXMTX与与PUVAPUVA联合可减少联合可减少UVAUVA照射总量。照射总量。UVBUV
32、B也可与也可与MTXMTX联合应用。联合应用。MTXMTX与维与维A A酸类药物联合应用比单酸类药物联合应用比单独应用一种药可以快速清除严重的泛发性脓疱独应用一种药可以快速清除严重的泛发性脓疱型银屑病皮损，由于每种药物都产生肝毒性，型银屑病皮损，由于每种药物都产生肝毒性，联合用药应当在短时期内应用，并且注意监测联合用药应当在短时期内应用，并且注意监测肝功能。肝功能。十、十、MTXMTX过量时的处理过量时的处理 当肾功能减退，使当肾功能减退，使MTXMTX正常剂量的排泄减少正常剂量的排泄减少及应用及应用MTXMTX同时服用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶磺胺同时服用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶磺胺甲口恶唑，可导致急性甲
33、口恶唑，可导致急性MTXMTX中毒。亚叶酸钙中毒。亚叶酸钙(甲甲酰四氢叶酸钙酰四氢叶酸钙)是是MTXMTX肝毒性唯一的解毒剂，无肝毒性唯一的解毒剂，无论任何原因导致论任何原因导致MTXMTX过量，病人立即给亚叶酸钙，过量，病人立即给亚叶酸钙，剂量剂量2020mg(10mg/mmg(10mg/m2 2体表面积体表面积)，随后每，随后每6 6小时小时1 1次，次，根据病人耐受度，口服或肠道外应用均可。若根据病人耐受度，口服或肠道外应用均可。若当应用当应用MTXMTX后较长时间才应用亚叶酸钙，亚叶酸后较长时间才应用亚叶酸钙，亚叶酸钙对抗钙对抗MTXMTX毒性的作用下降。如若预计毒性的作用下降。如若预
34、计MTXMTX应用应用过量，应当监测血清过量，应当监测血清MTXMTX水平，亚叶酸钙可据此水平，亚叶酸钙可据此调整剂量。血清调整剂量。血清MTXMTX水平在开始时及随后每水平在开始时及随后每12-12-2424h h监测监测1 1次，亚叶酸钙继续应用直至次，亚叶酸钙继续应用直至MTXMTX浓度小浓度小于于1010-8-8mol/l(0.01mol/l)mol/l(0.01mol/l)。亚叶酸钙使用剂亚叶酸钙使用剂量可参考表量可参考表3 3。表表3 3 亚叶酸钙治疗亚叶酸钙治疗MTXMTX中毒所需剂量中毒所需剂量 血清血清MTXMTX水平（水平（mol/Lmol/L）亚叶酸钙剂量每亚叶酸钙剂量每
35、6 6h(mg)h(mg)510-720110-6100210-6200210-6按比例增加按比例增加 口服亚叶酸钙口服亚叶酸钙25-5025-50mgmg经肠道吸收时达到一个经肠道吸收时达到一个平台期，剂量增加，吸收并不增加，因此当应平台期，剂量增加，吸收并不增加，因此当应用亚叶酸钙超过用亚叶酸钙超过2525mgmg时应当在肠道外应用。但时应当在肠道外应用。但及时的口服优于延迟的肠道外的剂量。医生应及时的口服优于延迟的肠道外的剂量。医生应用用MTXMTX时应当准备好亚叶酸钙。如果病人需住院，时应当准备好亚叶酸钙。如果病人需住院，住院之前应当立即口服亚叶酸钙。住院之前应当立即口服亚叶酸钙。如果
36、血清肌酐浓度在如果血清肌酐浓度在MTXMTX过量应用过量应用2424h h后比原后比原浓度高于浓度高于50%50%，静脉应用亚叶酸钙可提到高，静脉应用亚叶酸钙可提到高100100mg/mg/m m2 2每每3 3小时小时1 1次，直至次，直至MTXMTX浓度低于浓度低于1 11010-8 8mol/lmol/l。如果病人用了相当大量的如果病人用了相当大量的MTXMTX，病人需病人需大量饮水，并且使尿液碱化，阻止大量饮水，并且使尿液碱化，阻止MTXMTX及其代谢及其代谢产物在肾小管沉积。产物在肾小管沉积。过量应用过量应用MTXMTX的病人无论是否应用亚叶酸钙，的病人无论是否应用亚叶酸钙，都应密切
37、监测肝毒性和其他毒副作用。直到清都应密切监测肝毒性和其他毒副作用。直到清除除MTXMTX的毒副作用之后，才能再次应用的毒副作用之后，才能再次应用MTXMTX或其或其他类似药物。他类似药物。十一、十一、MTXMTX治疗银屑病的不良反应治疗银屑病的不良反应 MTXMTX治疗银屑病最常见的副作用包括全身不适、胃治疗银屑病最常见的副作用包括全身不适、胃肠道反应、头痛和白细胞减少。严重的副作用与剂量有肠道反应、头痛和白细胞减少。严重的副作用与剂量有关，可影响到肾脏功能和血液学的功能。应用关，可影响到肾脏功能和血液学的功能。应用MTXMTX期间期间出现的不良反应报告如下：出现的不良反应报告如下：1 1、一
38、般不良反应：头痛、寒颤、发热、头晕。、一般不良反应：头痛、寒颤、发热、头晕。2 2、皮肤：瘙痒、疼痛、荨麻疹、轻度可逆性脱发、皮肤：瘙痒、疼痛、荨麻疹、轻度可逆性脱发、瘀斑，银屑病皮损形成急性溃疡，激活光毒性反应。在瘀斑，银屑病皮损形成急性溃疡，激活光毒性反应。在紫外线照射后数天内给予紫外线照射后数天内给予MTXMTX，可激活急性日晒反应。可激活急性日晒反应。3 3、血液：骨髓抑制、白细胞下降导致感染、抵抗力、血液：骨髓抑制、白细胞下降导致感染、抵抗力下降、贫血、血小板减少症、出血、巨幼细胞性贫血。下降、贫血、血小板减少症、出血、巨幼细胞性贫血。4 4、消化系统：胃溃疡、恶心、呕吐、很少频率的
39、肝、消化系统：胃溃疡、恶心、呕吐、很少频率的肝毒性、咽炎、腹泻、呕吐、肠炎。毒性、咽炎、腹泻、呕吐、肠炎。5 5、泌尿系统：氮质血症、微量血尿、膀胱炎、短暂、泌尿系统：氮质血症、微量血尿、膀胱炎、短暂的精子减少、精子发生缺陷、卵子发生缺陷、畸胎形成、的精子减少、精子发生缺陷、卵子发生缺陷、畸胎形成、月经不调、肾病。月经不调、肾病。6 6、神经系统：头痛、头晕、嗜睡、视力模糊、急性、神经系统：头痛、头晕、嗜睡、视力模糊、急性抑郁抑郁。十二、药物相互作用十二、药物相互作用 MTX MTX与其他药物联用需时仔细评估，表与其他药物联用需时仔细评估，表4 4列列出了潜在的相互作用的药物，对肾功能减退者，
40、出了潜在的相互作用的药物，对肾功能减退者，尤其要注意相互作用的药物。与非甾体类抗炎尤其要注意相互作用的药物。与非甾体类抗炎药联合应用时，药联合应用时，MTXMTX需用低剂量（需用低剂量（7.57.5mg/wkmg/wk），），当非甾体抗炎药增加或减少剂量时，更需注意当非甾体抗炎药增加或减少剂量时，更需注意监测。当监测。当MTXMTX治疗者联合应用茶碱时，茶碱水平治疗者联合应用茶碱时，茶碱水平需要监测。应用需要监测。应用MTXMTX者接受华法林类抗凝剂时，者接受华法林类抗凝剂时，需要监测血浆凝血酶原时间和血小板计数。由需要监测血浆凝血酶原时间和血小板计数。由于潜在的明显增加药效，接受于潜在的明显
41、增加药效，接受MTXMTX治疗者应避免治疗者应避免用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶-磺胺甲口恶唑，后者单磺胺甲口恶唑，后者单独可引起骨髓抑制作用独可引起骨髓抑制作用。表表4 4 部分与部分与MTXMTX相互作用提高其毒性的药物相互作用提高其毒性的药物机机 制制药药 物物 减少减少MTX的肾脏排泄的肾脏排泄有肾毒性的药物（如氨基甙类、环孢素有肾毒性的药物（如氨基甙类、环孢素A）水杨酸类水杨酸类 保泰松保泰松 磺胺磺胺 丙磺舒丙磺舒 头孢噻吩头孢噻吩 青霉素青霉素 秋水仙碱秋水仙碱 增加或协同毒性增加或协同毒性许多非甾体类抗炎药（如萘普生、布洛芬等）许多非甾体类抗炎药（如萘普生、布洛芬等）
42、甲氧嘧啶甲氧嘧啶-磺胺甲口恶磺胺甲口恶 唑（绝对禁忌）唑（绝对禁忌）乙醇乙醇 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 三嘧啶三嘧啶表表4(续续)将将MTX从蛋白结合中置换出来从蛋白结合中置换出来水杨酸水杨酸 丙磺舒丙磺舒 巴比妥酸盐巴比妥酸盐 苯妥英苯妥英 维维A酸酸 磺胺（绝对禁忌）磺胺（绝对禁忌）磺酰脲磺酰脲 四环素四环素增加细胞内的增加细胞内的MTX累积累积双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）肝毒性肝毒性维维A酸酸 乙醇乙醇参考文献参考文献 1.Roenigk HH,Auerbach R,Maibach H,et al.Methotrexate in psoriasis:consensus conference.J Am Acad Dermatol,2019,38:478-485.
