1、帕金森病是一种单一的病种吗o PD:PD:不可逆进行性神经变性病不可逆进行性神经变性病,临床综合症临床综合症n 并不是有典型临床症状的所有病人都有同样的病理并不是有典型临床症状的所有病人都有同样的病理表现表现.n 多系统变性过程多系统变性过程.n 神经病理改变存在于广泛的大脑区域神经病理改变存在于广泛的大脑区域 广泛的临床广泛的临床特征（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没特征（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没有）有）.n 左旋多巴改善的仅仅是运动症状左旋多巴改善的仅仅是运动症状.n 在晚期在晚期PDPD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺，非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺替代治疗有效的
2、临床特征替代治疗有效的临床特征.帕金森病的神经病理o 黑质色素变淡黑质色素变淡nTretiakoffTretiakoff（19191919）发现黑质神）发现黑质神经细胞减少，数量减少经细胞减少，数量减少50%50%时产时产生帕金森病。生帕金森病。o LewyLewy（19121912）发现黑质和蓝）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体斑区嗜伊红包涵体-Lewy-Lewy小体。小体。n主要成分主要成分-synuclein-synuclein、ubiquitinubiquitin（泛素）、蛋白酶体成（泛素）、蛋白酶体成分、热休克蛋白等分、热休克蛋白等帕金森病病理分级:帕金森病病理帕金森病病理并非始于黑质致
3、密部并非始于黑质致密部o 运动前运动前 期期1 1：(延髓延髓:IX,X:IX,X运动神经背核运动神经背核,前嗅核前嗅核,嗅球嗅球,中中央网状带央网状带)嗅觉；嗅觉；o 运动前运动前 期期2 2：(延髓和桥脑被盖延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核尾状核、中缝核,巨细巨细胞核胞核,基底前脑和中间皮质基底前脑和中间皮质,蓝斑下区合成物蓝斑下区合成物)睡眠，头睡眠，头痛，运动减少，情感；痛，运动减少，情感；o 运动前运动前 期期3 3：(+(+中脑中脑:黑质致密部黑质致密部)色觉，体温调节，认色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；知，抑郁，背疼；o 期期4 4：四主症；：四主症；o 期期5 5：(新皮层新皮
4、层)运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；o 期期6 6：(新皮层新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状Heiko Braak 2003Braak病理分级的意义 o 病因病因,病机病机o 早期临床症状学早期临床症状学:n 早期早期PD:H&Y0.5-1.5PD:H&Y0.5-1.5级级n 嗅觉减退嗅觉减退 in 80-100%in 80-100%非痴呆非痴呆PDPD病人病人o 50%50%无无嗅觉嗅觉,35%,35%重度重度,15%,15%中度中度;与与PDPD病程和严重性病程和严重性无关无关o 生物学标记的形成生物学标记的形成o 临床特征的临床特征的对对症治疗症治
5、疗:n 并非起源于黑质多巴胺的缺乏；并非起源于黑质多巴胺的缺乏；n 开辟神经变性和神经保护治疗途径开辟神经变性和神经保护治疗途径临床表现和病理变化的多样性n一种有多种病因因素的疾病往往有很多独特和多样化的发作模式和一种有多种病因因素的疾病往往有很多独特和多样化的发作模式和疾病进程；疾病进程；n一些病人表现有明显的非多巴胺能特征，另一些患者即使经历了长一些病人表现有明显的非多巴胺能特征，另一些患者即使经历了长期的病程发展，仍然很少出现这类症状；期的病程发展，仍然很少出现这类症状；n并不是所有的神经病理学研究都符合于并不是所有的神经病理学研究都符合于 BraakBraak分期分期 曾有报道曾有报道
6、:脑内有明显神经变性脑内有明显神经变性,黑质致密部黑质致密部有有a-synuclein,a-synuclein,不影响不影响延髓延髓但但累及累及高高位位脑干结构脑干结构n任何方式的神经元功能减退或消失是否与任何方式的神经元功能减退或消失是否与 a-synucleina-synuclein相关病理改相关病理改变有关变有关 将现时已知的见于将现时已知的见于PDPD的病因的病因,临床表现和病理变化归为一个简单的模式临床表现和病理变化归为一个简单的模式,阐明进行性神经变性过程是不合理阐明进行性神经变性过程是不合理帕金森病的临床特征o 运动症状运动症状o 静止性震颤静止性震颤o 肌强直肌强直o 运动迟缓
7、运动迟缓o 姿势平衡障碍姿势平衡障碍o 非运动症状非运动症状精神症状精神症状:抑郁焦虑抑郁焦虑,认知认知障碍障碍,幻觉幻觉,淡漠淡漠,睡眠障碍睡眠障碍自主神经症状：便秘，体自主神经症状：便秘，体位性低血压位性低血压,多汗多汗,性功能性功能障碍障碍,排尿障碍排尿障碍,流涎。流涎。感觉障碍感觉障碍:麻木麻木,疼痛疼痛,痉挛痉挛,不安腿综合征不安腿综合征,嗅觉障碍嗅觉障碍 起病5年的病人，最初的诊断仅在65%的病人中是正确的。平均12年后,最后临床诊断为PD的病人仅76%在尸解中证实。运用标准的临床诊断标准如 UK PD Brain Bank Criteria,临床诊断的准确性能提高10%。(Jan
8、kovic et al,Arch Neurol 2000;57:369;Hughes et al,J Neurol Neurosurg1992,55:181;Rajput et al,Can J Neurol Sci 1991;18:275-278)Tolosa E et al,Lancet Neurology 2006;5:75临床特征是临床特征是PDPD诊断的重要生物学标志诊断的重要生物学标志 123I-CIT SPECT images show progressive decline of nigro-striatal DAT function in patients with Park
9、insons disease经颅超声在经颅超声在PD中的发现中的发现o 脑实质的大多数区域呈现低回声，但某些特定原因可以使回声大幅提高，包括钙质沉积（如基底节钙化），细胞数量增加（如脑肿瘤），或者重金属积聚。o 在中脑水平横断面上，蝴蝶状的中脑除中线轻微的强回声外，表现为相对均质的低回声，周围环绕着强回声的脚间池。低回声的大脑脚内，黑质回声通常为微弱到轻度强化。经颅超声在经颅超声在PDPD中的发现中的发现Hagenah et al,Neurology,2006;66:1951经颅超声在经颅超声在PD中的发现中的发现o 评估黑质回声可以通过回声强度分级的半定量方法或者平面测量强回声的最大面积。o
10、 研究表明，黑质强回声是IPD患者在经颅超声上特征性的表现，这种回声信号改变见于超过90%的IPD病例.o 尸检研究提示组织铁含量增加与黑质强回声有密切关系 Siderowf,A.et al.Neurology 2005;64:1716-1720 宾夕法尼亚大学嗅觉试验宾夕法尼亚大学嗅觉试验(UPSIT)(UPSIT)评分评分和壳核的和壳核的 99mTcTRODAT-1 SPECT 99mTcTRODAT-1 SPECT 的摄取率的摄取率有很好的相关性有很好的相关性 (p 0.001)(p 65岁）岁）或有认知障碍患者或有认知障碍患者 DR激动剂激动剂 司来吉兰司来吉兰 复方左旋多巴复方左旋多
11、巴 +COMT抑制剂抑制剂 复方左旋多巴复方左旋多巴 安坦安坦 金刚烷胺金刚烷胺 复方左旋多巴复方左旋多巴或或COMT抑制剂抑制剂到底什么时候用左旋多巴？o 多巴胺激动剂：可减少运动并发症，但临床效果较差，副作用出现率较高，水肿，嗜睡，幻觉。o 左旋多巴：临床效果好，但运动并发症高，出现早，可能加速疾病的发展。普拉克索普拉克索 (n=163)(n=163)安慰剂安慰剂(n=170)(n=170)UPDRS III 运动评分的改善情况运动评分的改善情况(研究末研究末31w31w时时)基线基线 31 weeks普拉克索普拉克索18.814.1*安慰剂安慰剂18.820.1*P0.0001*Shan
12、non KM,et al.Neurology.1997;49:724-728.改善运动功能改善运动功能运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD建议o 患者不应该为了延迟治疗而降低生活质量，甚至残疾。o 60岁或者65岁以上可以早期使用左旋多巴，或者联合应用。o 60岁以下应该接受激动剂的治疗，或在此基础上联合用药。o Levodopa:标准片，控释片和水溶片 o 在正常的胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定的血浆浓度。o 对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa有关的异动症时可首选控释片。o 在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定.n 此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎药片或是用
13、水溶片，使药物使用的间歇期缩短。o 最佳方法可用持续静脉注射。o 胃肠造瘘n 有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。非典型抗精神症状药物的选择o 利培酮：常引起锥体外系症状o 奥氮平：运动恶化o 氯氮平：粒细胞减少，白细胞抑制o 喹硫平：药代动力学和氯氮平相似，但无白细胞抑制非典型抗精神病药对帕金森病的精神障碍的疗效比较精神症状精神症状改善改善PDPD恶化恶化Friedman&Factor 200077%70%85%28%38%13%利培酮利培酮(n=82)(n=82)奥氮平奥氮平 (n=130)(n=130)思瑞康思瑞康(n=123)(n=123)神经保护治疗o 神经保
14、护治疗是可以改变多巴胺能和非多巴胺能症状的神经保护治疗是可以改变多巴胺能和非多巴胺能症状的进行性发展，这种保护治疗必须同时以疾病多种进程为进行性发展，这种保护治疗必须同时以疾病多种进程为靶点；靶点；o 疾病的病理过程一旦启动，就应该采取神经保护治疗；疾病的病理过程一旦启动，就应该采取神经保护治疗；o 这种治疗应该针对阻断多巴胺转化和其他影响多巴胺神这种治疗应该针对阻断多巴胺转化和其他影响多巴胺神经元的相关因素经元的相关因素o 问题：问题：PD疾病进展的异质性，在目前缺乏体现疾病进展的异质性，在目前缺乏体现疾病进展的生物学标志物的情况下很难得到合疾病进展的生物学标志物的情况下很难得到合理的评价。理的评价。o 辅酶Q10:剂量？n 100mg,300mg,900mg,o VitE：大剂量导致心血管死亡增加o 单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰，雷沙吉兰o 多巴胺受体激动剂：普拉克索，吡贝地尔谢谢谢谢
