1、万古霉素的临床应用简述金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（S.aureasS.aureas）是一种重要的致病是一种重要的致病菌，为菌，为球型球型，显微，显微镜下排列成镜下排列成葡萄串葡萄串状状，无，无芽孢芽孢、无、无鞭鞭毛毛，大多数，大多数无荚膜无荚膜，是凝固酶是凝固酶阳性阳性的葡的葡萄球菌。萄球菌。形态与染色形态与染色 培养培养对营养要求不高，普通培养基上生长良好，对营养要求不高，普通培养基上生长良好，菌落呈金黄色。菌落呈金黄色。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）含有含有mecAmecA基因或者苯唑西基因或者苯唑西林最低抑菌浓度（林最低抑菌浓度（MICMIC）
2、2ug/ml2ug/ml的金黄色葡萄球的金黄色葡萄球菌菌株。菌菌株。医疗机构相关性医疗机构相关性MRSA MRSA（healthcare-associatied MRSA,HA-MRSAhealthcare-associatied MRSA,HA-MRSA）指在接触过医疗机构的个体间相互传播的指在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSAMRSA菌株。菌株。可在医院内发病，也可在社区内发病可在医院内发病，也可在社区内发病 医院发病（医院发病（hospital-onsethospital-onset）是指患者）是指患者入院入院4848小时小时后后，从正常无菌部位分离出，从正常无菌部位分离出MRSA
3、MRSA，不论这些患者是，不论这些患者是否有医院获得性感染的危险因素。否有医院获得性感染的危险因素。社区发病（社区发病（community-onsetcommunity-onset）需具备下列至少一）需具备下列至少一项医疗机构相关感染的危险因素：项医疗机构相关感染的危险因素：（1 1）入院时存在侵入性检查或治疗）入院时存在侵入性检查或治疗（2 2）有）有MRSAMRSA定植或感染病史定植或感染病史（3 3）在）在1 1年内有住院、手术、透析，或住在长期护年内有住院、手术、透析，或住在长期护理机构（养老院等）理机构（养老院等）社区相关性社区相关性MRSAMRSA（community-associ
4、atied MRSA,CA-MRSAcommunity-associatied MRSA,CA-MRSA）是从门诊、住院是从门诊、住院4848小时内小时内的患者中分离到的一种的患者中分离到的一种新型新型MRSAMRSA菌株。这些患者既往无菌株。这些患者既往无MRSAMRSA感染和定植感染和定植史，无留置导管或经皮肤的医疗装置，无手术、史，无留置导管或经皮肤的医疗装置，无手术、血液透析史，血液透析史，1 1年内未曾住入医院、疗养院及养老年内未曾住入医院、疗养院及养老院。院。耐万古霉素的金黄色葡萄球菌临床与实验室标准学会（CLSI）2019的定义：VSSAVSSA 金黄色葡萄球菌对万古霉素的金黄色
5、葡萄球菌对万古霉素的MICMIC2mg/L2mg/L为为敏感敏感 VISAVISA MIC 4 MIC 48mg/L8mg/L为万古霉素为万古霉素中介中介 VRSAVRSA MIC MIC16mg/Lmg/L为万古霉素为万古霉素耐药耐药耐万古霉素肠球菌(VRE)肠球菌在使用万古霉素治疗过程中，其自身代谢肠球菌在使用万古霉素治疗过程中，其自身代谢和结构发生改变，使细菌万古霉素敏感性下降，和结构发生改变，使细菌万古霉素敏感性下降，甚至出现敏感性完全丧失，即为临床的甚至出现敏感性完全丧失，即为临床的VREVRE感染。感染。美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南“东方链霉菌东方链霉菌”产生
6、的活性成分产生的活性成分(1956(1956年年)，FDAFDA批准使用批准使用(1958(1958年年)万古霉素的作用机制 对多种革兰阳性菌有杀菌活性对多种革兰阳性菌有杀菌活性 直接与直接与细胞壁细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。还具有一定还具有一定损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜和和抑制细菌抑制细菌RNA合成合成的作用。
7、的作用。万古霉素的抗菌谱 万古霉素对葡萄球菌，万古霉素对葡萄球菌，特别是特别是金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌和李斯特菌常对万古霉素敏感。酸杆菌和李斯特菌常对万古霉素敏感。所有革
8、兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。素天然耐药。万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程 吸收吸收(生物利用度生物利用度)A 腹腔注射：腹腔注射：38%口服：几乎不吸收口服：几乎不吸收万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程 分布分布D 蛋白结合率：蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛各体液分布广泛(除脑脊液外除脑脊液外)，包括胸腔液、心，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。包液、腹水、滑膜液、尿液等。（在各组织中浓度高低顺序：肾在各组织中浓度高低顺序：肾血血肺肺胃胃
9、肠肠脾脾心心肝肝胆汁胆汁脑）脑）表观分布容积：表观分布容积：0.2-1.25L/kg 脑膜无炎症：脑膜无炎症：0-4mg/L 脑膜有炎症：脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程 代谢代谢M 体内基本不代谢体内基本不代谢 消除消除E 肾清除率为肾清除率为1.091.37mL/(kgmin)90%以原型经肾清除，微量经胆汁清除以原型经肾清除，微量经胆汁清除 普通血透与腹透均不能清除普通血透与腹透均不能清除临床应用 呼吸系统感染呼吸系统感染 中枢神经系统感染中枢神经系统感染 血流感染血流感染 肿瘤患者中性粒细胞肿瘤患者中性粒细胞(
10、ANC)缺乏伴发热缺乏伴发热 骨关节感染骨关节感染 感染性心内膜炎感染性心内膜炎(IE)皮肤及软组织感染皮肤及软组织感染 艰难梭菌感染艰难梭菌感染 有一定抗生素后效应的时间依赖性抗菌药 抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间(TMIC)有关 最佳杀菌浓度为35倍MIC万古霉素三环糖肽类抗生素三环糖肽类抗生素 万古霉素血药谷浓度临床上应控制在1020 mgL-1，至少要保持在10 mgL-1以上，以避免发生耐药。对复杂性感染，包括由MRS引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到1520 mgL-1，以保证达到治疗目标和提高临床有效率。美国感染病学会耐甲氧西林金
11、黄色葡萄球菌感染治疗指南（IDSAMRSA指南）类型类型浓度（浓度（mg/L）血药浓度变化血药浓度变化1g滴注滴注1h，多次给药，多次给药平均峰浓度平均峰浓度63结束后结束后2h23结束后结束后11h80.5g滴注滴注1h，多次给药，多次给药平均峰浓度平均峰浓度49结束后结束后2h19结束后结束后6h6万古霉素药动学万古霉素的给药剂量 肾功能正常患者（肾功能正常患者（MIC1mg/L）：）：1520mg/kg，静脉滴注每，静脉滴注每12h一次一次 即成人常用量为即成人常用量为1g，每，每12h给药给药1次次 患者病情严重时患者病情严重时，可考虑给予，可考虑给予2530mg/kg负荷负荷剂量（根
12、据实际体重），使其尽快达到有效谷浓剂量（根据实际体重），使其尽快达到有效谷浓度。度。肾功能不全患者：肾功能不全患者：肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄年龄)体重体重(kg)(血肌酐值血肌酐值K)当血肌酐单位为当血肌酐单位为mmol/L，K0.81：肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄年龄)*体重体重(kg)(血肌酐值血肌酐值0.81)=(140-年龄年龄)*体重体重(kg)*1.234(血肌酐值血肌酐值)当血肌酐单位为当血肌酐单位为mg/dL，K72：肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄年龄)*体重体重(kg)(血肌酐值血肌酐值72)=(140
13、-年龄年龄)*体重体重(kg)*0.0139(血肌酐值血肌酐值)女性患者上述计算结果再女性患者上述计算结果再乘以乘以0.85；肥胖患者需要把体重换算为肥胖患者需要把体重换算为理想体重理想体重进行计算。进行计算。表表l 不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功能不全肾功能不全肌酐清除率肌酐清除率/mLmin/mLmin万古霉素给药间歇万古霉素给药间歇间歇性血液透析间歇性血液透析血液滤过血液滤过正常正常50501g1g，q12hq12h一般一般4 47d7d给给药药lglg，并结，并结合血药浓度合血药浓度调整给药方调整给药方案案一般一般q24q2448h48
14、h给药给药0.5g0.5g，并，并结合血药结合血药浓凋整给浓凋整给药方案药方案轻度轻度202050500.5g0.5g，q12q1224h24h中度中度101019190.5g0.5g，q24q2448h48h重度重度1010O.5gO.5g，q48q4896h96h万古霉素的给药剂量调整万古霉素临床应用中国专家共识(2019版)万古霉素的血药浓度监测“密西西比污泥密西西比污泥”现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品 万古霉素万古霉素含量不低于含量不低于95%95%万古霉素的血药浓度监测 建议常规作TDM适应证患者为：(1)推荐应用大剂量万古霉素来维持其血
15、药谷浓度在1520mgL-1并且长疗程的患者；(2)肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；(3)合用其他耳、肾毒性药物（利尿药、氨基糖苷类抗菌药物）的患者。万古霉素的血药浓度监测方法 首次监测血药浓度：宜同时监测血药峰、谷浓度 之后如需连续监测：可仅监测谷浓度（IDSAMRSA指南指出主要监测血药谷浓度）治疗浓度范围：谷浓度1020 mgL-1 3-4个维持剂量：在下一次给药前采集血样，监测血清谷浓度 透析患者：血药浓度监测宜在透析结束后 6h进行万古霉素的不良反应 肾损害肾损害 耳毒性耳毒性 红人综合征红人综合征 其他其他万古霉素的不良反应 肾损害肾损害 间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎
16、）间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）肾毒性肾毒性 肾功能损害肾功能损害万古霉素的不良反应 耳毒性：耳毒性：与与药物纯度和血药浓度药物纯度和血药浓度有关有关 当血药浓度大于当血药浓度大于80mgL-1方会产生耳毒性。方会产生耳毒性。随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经非常罕见。非常罕见。万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。万古霉素的不良反应 红人综合征红人综合征 表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血反应，严重者可能导
17、致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。万古霉素导致红人综合征万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率与药物纯度和输注速率有关，有关，5mg/mL静脉输注至少滴注静脉输注至少滴注1h，或最大输，或最大输注速率应注速率应10mg/min。当单次剂量超过当单次剂量超过1g（即（即1.5或或2g)时，输液时，输液 时间需延长至时间需延长至1.52h，但无需采用持续静，但无需采用持续静 脉输注给药方式。脉输注给药方式。万古霉素的不良反应 其他不良反应还包括：其他不良反应还包
18、括：胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等。减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等。万古霉素的药物相互作用 不得合用不得合用 氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物合并输注性药物合并输注 利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物 二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物 由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵
19、等阻断剂合用时应雷库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量调整阻断剂剂量 万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原 时间，时间，增大出血危险，增大出血危险，万古霉素使华法林万古霉素使华法林 作用增强作用增强45%参考文献1万古霉素临床应用中国专家共识万古霉素临床应用中国专家共识(2019版版),中国新药与临床杂中国新药与临床杂志志,2019,30(8):561-573.2 Catherine Liu,Arnold Bayer,Sara,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Soci
20、ety of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children:Executive Summary.3肖永红肖永红.美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点点J.中国医学前沿杂志中国医学前沿杂志,2019,3(2):53-57.4耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识葡萄球菌感染防治专家共识2019年更新版年更新版J.中华实验和临床感染病中华实验和临床感染病杂志杂志,2019,5(3):372-384.5 耐万古霉素肠球菌感染防治专家委员会耐万古霉素肠球菌感染防治专家委员会.耐万古霉素肠球菌感染防治耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识专家共识J.中华实验和临床感染病杂志中华实验和临床感染病杂志,2019,4(2):224-231.Thank
