1、哮喘控制的哮喘控制的初始维持治疗和长期维持治疗初始维持治疗和长期维持治疗浙江大学医学院附属第二医院浙江大学呼吸病研究所沈华浩问题一：问题一：什么时候应该开始规则的维持治疗？什么时候应该开始规则的维持治疗？支气管哮喘防治指南支气管哮喘防治指南(中国中国)2019版版 对以往对以往未经规范治疗的初诊未经规范治疗的初诊 哮喘患者，应选择第哮喘患者，应选择第2或第或第3级治疗方案，即级治疗方案，即l控制性药物治疗，控制性药物治疗，加加 首选单用首选单用ICS，或，或 首选首选ICSLABA联合治疗联合治疗l按需使用短效按需使用短效 2受体激动剂治疗受体激动剂治疗中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中华结核
2、和呼吸杂志。2019；31：177GINA(NIH/WHO)2019指南指南 未经治疗的，具有未经治疗的，具有持续性哮喘症状持续性哮喘症状 的患者的初始治疗是的患者的初始治疗是第第2或第或第3级治疗方案，即级治疗方案，即l控制性药物治疗，控制性药物治疗，加加 首选单用首选单用ICS，或，或 首选首选ICSLABA联合治疗联合治疗l按需使用速效按需使用速效 2受体激动剂治疗受体激动剂治疗GINA 2019 update.ginasthma.orgNAEPP(U.S.NHLBI)2019指南指南 对于当前未长期使用控制药物的患者对于当前未长期使用控制药物的患者(12岁岁)，推荐规则，推荐规则的控制
3、治疗开始用于的控制治疗开始用于轻度持续性哮喘轻度持续性哮喘l症状症状 2天天/周，但不是每天都有周，但不是每天都有l夜间憋醒夜间憋醒3-4次次/月月l缓解用药缓解用药 2天天/周，但不是每天都有，任何一天不超过周，但不是每天都有，任何一天不超过1次次l正常活动轻度受限正常活动轻度受限l肺功能肺功能FEV1 80%预计值，且预计值，且FEV1/FVC正常正常l发生需要口服激素治疗的急性加重发生需要口服激素治疗的急性加重2次次/年年NAEPP expert report 3.nhlbi.nih.govBTS/SIGN(U.K.)2019指南指南 考虑具有以下考虑具有以下任一特征任一特征 的哮喘患者
4、的哮喘患者(12岁岁),开始进行规开始进行规则的预防治疗则的预防治疗l使用吸入性短效使用吸入性短效 2激动剂激动剂3次次/周周l症状症状3次次/周周l憋醒憋醒1晚晚/周周l过去过去2年内发生过年内发生过1次需要口服激素治疗的急性加重次需要口服激素治疗的急性加重brit-thoracic.org.uk需要初始维持治疗的患者需要初始维持治疗的患者l以往未经规范治疗或未经治疗，具有持续性哮喘症状以往未经规范治疗或未经治疗，具有持续性哮喘症状 日间症状：喘息，胸闷，气急，咳嗽，活动受限日间症状：喘息，胸闷，气急，咳嗽，活动受限 夜间憋醒夜间憋醒 缓解用药缓解用药l诊断为轻度持续性哮喘诊断为轻度持续性哮
5、喘l以往以往1-2年内有需口服激素治疗的急性加重史年内有需口服激素治疗的急性加重史问题二：问题二：如何开始规则的维持治疗，才能更好达到如何开始规则的维持治疗，才能更好达到哮喘控制？哮喘控制？未控制哮喘的初始维持治疗：未控制哮喘的初始维持治疗：4项随机研究的项随机研究的综合分析综合分析l数据来源数据来源 3项美国多中心、为期项美国多中心、为期12周的随机双盲平行分组研究，周的随机双盲平行分组研究，和和 GOAL研究中第一层患者治疗研究中第一层患者治疗1-12周的数据周的数据l研究对象：哮喘患者研究对象：哮喘患者 1525名，名，12岁，且哮喘病史岁，且哮喘病史6月，且月，且FEV1可逆性可逆性1
6、5%在过去在过去1月内只使用短效月内只使用短效 2激动剂激动剂 GOAL研究中第一层患者既往未使用过激素研究中第一层患者既往未使用过激素l研究治疗研究治疗 舒利迭舒利迭50/100 bd vs 氟替卡松氟替卡松100 bd 治疗治疗12周周NC Barns.Respiratory Medicine 2019;101:2358患者基线时哮喘未控制的表现患者基线时哮喘未控制的表现 在基线时，大多数患者有在基线时，大多数患者有2项或项或3项项的的GINA定义的哮喘指标未得到控制定义的哮喘指标未得到控制l2项哮喘指标未控制的患者项哮喘指标未控制的患者 FP组：组：FEV180.32%预计值预计值 SF
7、C组：组：FEV178.2%预计值预计值l3项哮喘指标未控制的患者项哮喘指标未控制的患者 FP组：组：FEV166.67%预计值预计值 SFC组：组：FEV165.89%预计值预计值NC Barns.Respiratory Medicine 2019;101:2358导入期间，每天导入期间，每天使用急救药物使用急救药物1次次中中/重度气流受限重度气流受限导入期间，每天导入期间，每天症状评分症状评分1分分舒利迭舒利迭治疗治疗3个月使更多患者达到哮喘控制个月使更多患者达到哮喘控制根据基线时哮喘表现区分的患者亚群根据基线时哮喘表现区分的患者亚群P=0.019P0.001达到哮喘良好控制的患者比例达到
8、哮喘良好控制的患者比例(%)舒利迭舒利迭 50/100丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 100NC Barns.Respiratory Medicine 2019;101:2358舒利迭舒利迭使患者更快达到哮喘控制使患者更快达到哮喘控制舒利迭舒利迭 50/100丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 1002项哮喘指标未控制3项哮喘指标未控制达到首个哮喘良好控制周的中位时间(天)*与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P=0.004*与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P0.001NC Barns.Respiratory Medicine 2019;101:2358根据基线时哮喘表现区分的患者亚群根据基线时哮
9、喘表现区分的患者亚群舒利迭舒利迭对哮喘指标的改善幅度更大对哮喘指标的改善幅度更大NC Barns.Respiratory Medicine 2019;101:2358患者患者(%)调整后的调整后的mPEF与基线的平均改变与基线的平均改变(L/min)22.743.2*40.466.4*mPEF100%无急无急救用药天救用药天100%无夜无夜间憋醒天间憋醒天75%无无症状天症状天2项哮喘指标未控制项哮喘指标未控制3项哮喘指标未控制项哮喘指标未控制舒利迭舒利迭 50/100丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 100*与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P0.001 与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比
10、，P=0.015 与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P=0.002*806040200806040200mPEF100%无急无急救用药天救用药天100%无夜无夜间憋醒天间憋醒天75%无无症状天症状天根据基线时哮喘表现区分的患者亚群根据基线时哮喘表现区分的患者亚群轻度持续性哮喘的初始维持治疗：轻度持续性哮喘的初始维持治疗：加拿大多中心，随机双盲研究加拿大多中心，随机双盲研究l研究对象：哮喘患者研究对象：哮喘患者 12岁岁 FEV1 80%预计值预计值 仅使用仅使用SABA，哮喘仍未控制，哮喘仍未控制l研究治疗研究治疗24周周 舒利迭舒利迭50/100 bd(n=253)vs 氟替卡松氟替卡
11、松100 bd(n=263)l疗效终点疗效终点 主要终点：清晨主要终点：清晨PEF 无症状天数，不使用急救用药天数无症状天数，不使用急救用药天数PM Renzi.ATS2019 Abstract A628mPEF与基线相比的改变(L)丙酸氟替卡松舒利迭P0.001舒利迭治疗7天天 即显著改善肺功能，与单用丙酸氟替卡松相比，差异具有显著性舒利迭舒利迭更快，更大幅度改善肺功能更快，更大幅度改善肺功能PM Renzi.ATS2019 Abstract A628%无症状天数无缓解用药天数舒利迭舒利迭 50/100丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 100舒利迭治疗7天天 即显著改善患者症状，与单用丙酸氟替卡松相
12、比，差异具有显著性舒利迭舒利迭更快，更大幅度改善哮喘症状更快，更大幅度改善哮喘症状PM Renzi.ATS2019 Abstract A628 对对9项随机对照研究的系统性综述分析结果显示，以项随机对照研究的系统性综述分析结果显示，以ICS/LABA为哮为哮喘初始治疗，与基线相比：喘初始治疗，与基线相比：lFEV1 0.21L(95%CI 0.12 0.30)结果有利于结果有利于ICS/LABAlmPEF 21.4L/min(95%CI 15.36 27.45)结果有利于结果有利于ICS/LABAl无症状日无症状日 10.74%(95%CI 1.86 19.62)结果利于结果利于ICS/LAB
13、Al症状评分症状评分 0.31分分(95%CI-0.48 -0.13)结果有利于结果有利于ICS/LABAPG Gibson.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2019;12:48ICS+LABA在在FEV1、mPEF、无症状日、无症状日、症状评分改善均优于单用症状评分改善均优于单用ICS舒利迭舒利迭初始维持治疗使更多患者，更快达到指南定义的哮喘控制初始维持治疗使更多患者，更快达到指南定义的哮喘控制初始维持治疗用药：初始维持治疗用药：ICS/LABA 单用单用ICS问题三：问题三：应该如何评估应该如何评估“达到哮喘控制达到哮喘控制”？GINA2019:
14、哮喘控制水平分类哮喘控制水平分类特征特征控制控制(符合下列所有标准符合下列所有标准)部分控制部分控制(任何任何1周只要有下列标准之一周只要有下列标准之一)未控制未控制 日间症状日间症状无无(2次次/周周)2次次/周周任何任何1周中有部分周中有部分控制的特征控制的特征3项项活动受限活动受限无无任何一次任何一次夜间症状夜间症状/憋醒憋醒无无任何一次任何一次需要急救需要急救/“缓解缓解”治疗治疗无无(2次次/周周)2次次/周周肺功能肺功能(PEF或或FEV1)正常正常任何任何1天天80%预计值或个人预计值或个人最好值最好值(如果知道这个值如果知道这个值)急性加重急性加重无无 1次次/年年 任何任何1
15、周有周有1次次GINA 2019 update.ginasthma.orgAIRAP2：近半数患者同时有多项哮喘指标未：近半数患者同时有多项哮喘指标未得到控制得到控制AIRAP2 data,presentation in 2019ATS患者患者(%)同时有3项的评估指标未控制Clark et al.Eur Respir J 2019GOAL研究：基线时，大多数患者因同时有研究：基线时，大多数患者因同时有多种原因而哮喘未控制多种原因而哮喘未控制5%53%4%16%14%2%4%PEF80%2激动剂的使用激动剂的使用症状症状2060急救药物急救药物的使用的使用0达到哮喘控制的比例达到哮喘控制的比例
16、未达到哮喘控制的比例未达到哮喘控制的比例Clark et al.Eur Respir J 20194080PEF症状症状夜间憋醒夜间憋醒GINA/NIH复合标准复合标准Randomised,not well controlled population,all strata combined100未达到控未达到控制患者制患者(%)使用单个指标会高估哮喘控制水平使用单个指标会高估哮喘控制水平GOAL研究数据分析：使用单个指标会高估研究数据分析：使用单个指标会高估哮喘控制水平哮喘控制水平时间周时间周(舒利迭舒利迭组组)累计达到控制的患者比例累计达到控制的患者比例(%)无夜间憋醒无夜间憋醒无急救用药使
17、用无急救用药使用清晨清晨PEF80%预计值预计值无日间症状无日间症状达到第一个完全控制周达到第一个完全控制周E.D.Bateman.Journal of Asthma 2019;44:667真正的哮喘控制意味着控制所有的指标真正的哮喘控制意味着控制所有的指标GINA2019的哮喘控制定义的哮喘控制定义复合指标复合指标l无（无（2次次/周）日间症状周）日间症状l无日常活动，包括运动受限无日常活动，包括运动受限l无夜间症状或因哮喘而憋醒无夜间症状或因哮喘而憋醒l无（无（2次次/周）需要缓解治疗周）需要缓解治疗l肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常l无急性加重无急性加重GINA 2019 upd
18、ate.ginasthma.org第2阶段:E.D.Bateman et al.Allergy 2019;63:932 以更严格的指标（完全控制）为治疗目标，以更严格的指标（完全控制）为治疗目标，具有更好的哮喘控制稳定性具有更好的哮喘控制稳定性以更严格的指标（完全控制）为治疗目标，以更严格的指标（完全控制）为治疗目标，患者有更高的生活质量患者有更高的生活质量舒利迭舒利迭治疗治疗52周时周时 AQLQ总分平均值总分平均值未达到良好控制良好控制完全控制5.46.1*6.6*n=90n=101n=110第第2层层*对于所有各层，对于所有各层，TC与与WC相比，或相比，或WC与与NWC相比，相比，P0
19、.001E.D.Bateman et al.Eur Respir J 2019;29:56-63.根据哮喘控制水平区分根据哮喘控制水平区分AQLQ评分评分问题四：问题四：达到哮喘控制后应该如何治疗？达到哮喘控制后应该如何治疗？GOAL研究：达到哮喘控制后原剂量药物维持治疗研究：达到哮喘控制后原剂量药物维持治疗舒利迭舒利迭 或丙酸氟替卡松或丙酸氟替卡松第第1阶段阶段第第2阶段阶段第阶段第阶段随访随访123456789周周-404122436485256第阶段第阶段Bateman et al,AJRCCM 2019;170:836 第二阶段：继续使用达到完全控制时的剂量治疗最大剂量治疗12周后仍不
20、能达到完全控制，维持该剂量治疗直至研究结束第二阶段时间为16周，28周或40周E.D.Bateman.AJRCCM 2019;170:836第2阶段:达到完全控制的患者在绝大多数时间内能维达到完全控制的患者在绝大多数时间内能维持完全控制持完全控制 E.D.Bateman et al.Allergy 2019;63:932 绝大多数时间内能维绝大多数时间内能维持完全控制持完全控制第2阶段:达到良好控制的患者有达到良好控制的患者有1/3的时间为完全控制周的时间为完全控制周E.D.Bateman et al.Allergy 2019;63:932 1/3的时间为的时间为完全控制周完全控制周10090
21、807060504030201000 5 10 15 20 25 30 35 40第第2阶段的周数阶段的周数第第2阶段达到哮喘阶段达到哮喘良好控制的患者比例良好控制的患者比例(%)E.D.Bateman,et al.Allergy.2019;63:932SFC组第组第1阶段末达到哮喘完全控制阶段末达到哮喘完全控制SFC组第组第1阶段末达到哮喘良好控制阶段末达到哮喘良好控制达到哮喘控制的患者绝大多数能维持哮喘控制达到哮喘控制的患者绝大多数能维持哮喘控制10090807060504030201000 5 10 15 20 25 30 35 40第第2阶段的周数阶段的周数第第2阶段达到哮喘阶段达到哮
22、喘良好控制的患者比例良好控制的患者比例(%)E.D.Bateman et al.Allergy.2019;63:932SFC组第组第1阶段末达到哮喘完全控制阶段末达到哮喘完全控制SFC组第组第1阶段末达到哮喘良好控制阶段末达到哮喘良好控制SFC组第组第1阶段末没有达哮喘良好控制阶段末没有达哮喘良好控制35-45%未达到哮喘良好控制的患者可产生至少未达到哮喘良好控制的患者可产生至少一个良好控制周一个良好控制周Lundback B et al,Respiratory Medicine 2019;100:2舒利迭50/250g bd氟替卡松250g bd沙美特罗50g bd根据需要调整治疗先前治疗先
23、前治疗1年年2 年年双盲期双盲期开放期开放期随机分组时测量气道反应性随机分组时测量气道反应性随后每年进行一次气道激发试验随后每年进行一次气道激发试验 Lundback 3年研究年研究入选患者的基线特征入选患者的基线特征9594.96698.992936297.89592.17397.8患者数目患者数目FEV1%预计值预计值以前使用过激素的患者以前使用过激素的患者%(平均平均BUD500g/天天)乙酰甲胆碱激发乙酰甲胆碱激发PC202次次 发生需要急救药物治疗的日间症状的情况发生需要急救药物治疗的日间症状的情况每每2天天 清晨清晨PEF的昼夜变异率的昼夜变异率20%的天数的天数4天天 PEF减少
24、幅度减少幅度 15%FEV1降低幅度降低幅度10%l如果哮喘未控制，需要升级治疗如果哮喘未控制，需要升级治疗 舒利迭舒利迭50/250g升级至升级至50/500g 氟替卡松氟替卡松250g升级至升级至500g 沙美特罗沙美特罗50g升级至舒利迭升级至舒利迭50/250gLundback B et al,Respiratory Medicine 2019;100:2舒利迭舒利迭治疗治疗1年使更多患者达到哮喘控制年使更多患者达到哮喘控制无需升级治疗无需升级治疗需要增加研究药物的患者需要增加研究药物的患者(%)P0.001P0.001P0.001Lundback B et al,Respirator
25、y Medicine 2019;100:2舒利迭舒利迭治疗治疗1年使更少患者发生年使更少患者发生2次急性加重次急性加重Lundback B et al,Respiratory Medicine 2019;100:2SFCFPSALP0.001P0.01P0.001454035302520151050患者%Resp Med 2019;100:2-100.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0舒利迭舒利迭丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松沙美特罗沙美特罗P0.05P75%PEFPC20M乙酰胆碱乙酰胆碱PC201.01.52.02.53.03.5大多数患者大多数患者(使用舒利迭使用舒
26、利迭)治疗治疗3年年持续改善哮喘指标和炎症持续改善哮喘指标和炎症Lundback B et al,ERS 2019达到哮喘控制后的治疗达到哮喘控制后的治疗 使用舒利迭使用舒利迭达到哮喘控制后，继续使用达到哮喘控制时的达到哮喘控制后，继续使用达到哮喘控制时的原剂量舒利迭原剂量舒利迭长期维持治疗长期维持治疗，可使可使l患者在绝大多数时间内保持哮喘控制患者在绝大多数时间内保持哮喘控制 达到良好控制的患者可产生更多的完全控制周达到良好控制的患者可产生更多的完全控制周l绝大多数患者保持哮喘控制绝大多数患者保持哮喘控制 更少的患者发生急性加重更少的患者发生急性加重l大多数患者的哮喘指标和炎症得到进一步持续
27、改善大多数患者的哮喘指标和炎症得到进一步持续改善总结总结l初诊时哮喘控制不佳，即使病情较轻的患者，应开始使用初诊时哮喘控制不佳，即使病情较轻的患者，应开始使用规则的维持治疗。规则的维持治疗。l应使用完整的哮喘控制复合指标，准确评估应使用完整的哮喘控制复合指标，准确评估“是否达到哮是否达到哮喘控制喘控制”，如果达到更严格复合指标这一目标，可进一步，如果达到更严格复合指标这一目标，可进一步提高哮喘控制稳定性和患者生活质量。提高哮喘控制稳定性和患者生活质量。l初始舒利迭初始舒利迭(ICS+LABA)治疗比单用治疗比单用ICS能使更多患者，更能使更多患者，更快达到哮喘控制复合指标，同时对单个哮喘指标有更大幅快达到哮喘控制复合指标，同时对单个哮喘指标有更大幅度的改善。度的改善。l达到哮喘控制后继续使用达到哮喘控制时的原剂量舒利迭达到哮喘控制后继续使用达到哮喘控制时的原剂量舒利迭(ICS+LABA)长期治疗可维持或进一步提高长期治疗可维持或进一步提高“哮喘控制哮喘控制”，并使哮喘指标和炎症得到持续改善。并使哮喘指标和炎症得到持续改善。谢谢谢谢
