1、G+球菌感染的治疗新选择球菌感染的治疗新选择2治疗困难，药费越来越昂贵治疗困难，药费越来越昂贵旧药：旧药：不不推荐用推荐用B-B-内酰胺类内酰胺类万古霉素或去甲万古霉素万古霉素或去甲万古霉素+利福平：利福平：VRSA,VISAVRSA,VISATMPco.TMPco.喹诺酮类喹诺酮类,增加耐药性不推荐常规使用增加耐药性不推荐常规使用替考拉宁替考拉宁需大剂量需大剂量夫西地酸夫西地酸:必须联合其他药物必须联合其他药物替加环素替加环素利奈唑胺利奈唑胺新药新药:达托霉素达托霉素MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)治疗治疗.M.BASSETTI,et al,Minerva Ane
2、stesiol 2011;77:821-7.-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物常见抗球菌药物（常见抗球菌药物（MRSA）的疗效特点）的疗效特点4达托霉素达托霉素脂肽类(新型)作用机制 细胞膜去极化有效对抗革兰氏阳性菌用于治疗cSSTI和金黄色葡萄球菌 导致的血流感染根据指征，4或6 mg/kg IV q24 h肌酐清除率 30 ml/min;4 或 6 mg/kg/48 h Data on file.Cubist Pharmaceuticals,Lexington,MA;Lakey JH,Ptak M.Fluorescence indicate
3、s a calcium-dependent interaction between the lipopeptide antibiotic LY146032 and phospholipid membranes.Biochem.1988;27:4639-4645;Novo D,Perlmutter NG,Hunt RH,Shapiro HM.Accurate flow cytometric membrane potential measurement in bacteria using diethyloxacarbocyanine and a ratio metric technique.Cyt
4、ometry.1999;35:55-63;Silverman JA,Perlmutter NG,Shapiro HM.Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane depolarization in Staphylococcus aureus.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:2538-2544;Wu M,Hancock RE.Interaction of the cyclic antimicrobial cationic peptide betamicin with the ou
5、ter and cytoplasmic membrane.J Biol Chem.1999;274:29-35.细胞膜去极化细胞膜去极化.5达托霉素对细菌生物被膜具有很好的穿透能力达托霉素对细菌生物被膜具有很好的穿透能力研究显示，万古霉素、利奈唑胺穿透细菌生物被膜的能力较弱，而达托霉素、替加环素、米诺环素能清除生物被膜中的细菌，其中达托霉素杀菌最快。Raad I,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007 May;51(5):1656-60.Mean CFU/ml of MRSA in BiofilmDapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素
6、;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线.6万古霉素万古霉素对照组对照组头孢曲松头孢曲松达托霉素达托霉素The American Journal of Surgery 192(2006)344354Day4达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用达托霉素快速强效的杀菌特性达托霉素快速强效的杀菌特性动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性Mortin LI,et al.Antimicrob Agents
7、Chemother.2007;51:1787-1794.Kerry L,et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy，.2004，P 4665-4672.达托霉素对静止生长期达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性保持快速杀菌活性9MRSA菌血症菌血症/心内膜炎心内膜炎.10发热和低血压皮肤损害(尤其是患有心内膜炎)脓疱、皮肤脓肿、化脓性紫癜罕见症状:散发的皮下结节鼻腔带菌的同时出现上述任何症状IV导管/植入设备或近期手术史菌血症的预测指标.11MRSA和MSSA菌血症死亡率两项Meta-分析Cosgrove SE,Sakoulas G,Peren
8、cevich EN,et al.Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia:a meta-analysis.Clin Infect Dis.2003;36:53-59;Whitby M,McLaws ML,Berry G.Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia.Med J Aust.200
9、1;175:264-267.死亡率死亡率(%)(n=3963)(n=2209)RR=1.42P0.001RR=2.12P 32 mg/L万古霉素 1g q 8h头孢唑林 1g q 8h时间时间(h)细菌清除率细菌清除率(Log10cfu/ml).23MRSA指南:成人菌血症推荐治疗持续时间非复杂性菌血症至少2周复杂性菌血症 4-6周自体瓣膜感染性心内膜炎 6周MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 万古霉素是治疗的首选药物万古霉素是治疗的首选药物 达托霉素是万古霉素的替代治疗药物达托霉素是万古霉素的替代治疗药物成人成人MRSAMRSA菌血症的抗生素选择概述菌血症的抗生素选择概述治疗药物治疗药物成人
10、剂量成人剂量等级等级*备注备注万古霉素15-20 mg/kg/剂 IV q8-12hA-II不建议在使用万古霉素时加用庆大霉素(A-II)或利福平(A-I)达托霉素6 mg/kg/剂 IV QDA-I一些专家推荐使用更高剂量：8-10 mg/kg/天 IV QD(B-III)Liu C et al.Clin Infect Dis.2011;52:1-38.*推荐强度和证据等级.24MRSA心内膜炎指南.治疗方案治疗方案剂量和途径剂量和途径持续时间持续时间(周周)证据级别证据级别万古霉素30 mg/kg/24 IV分为2等份剂量6C-I达托霉素8 mg/kg/剂6B-Iib25MRSA指南:成人
11、人工瓣膜感染性心内膜炎该疗法也推荐用于瓣膜置换术的早期评估(A-II)*推荐强度和证据等级MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌推荐采用万古霉素+利福平+庆大霉素的抗生素疗法(B-III)成人人工瓣膜感染性心内膜炎的抗生素治疗方案概述成人人工瓣膜感染性心内膜炎的抗生素治疗方案概述治疗方案治疗方案成人剂量成人剂量等级等级*万古霉素+庆大霉素+利福平15-20 mg/kg/剂 IV q8-12h x6 周1 mg/kg/剂 IV q8h x2 周300 mg PO/IV q8h x6 周B-IIILiu et al.Clin Infect Dis 2011;52:1-38.26MRSA肺炎肺炎.27M
12、RSA肺炎万古霉素对肺部组织及上皮细胞衬液穿透能力有限回顾性研究提示利奈唑胺疗效可能优于万古霉素Wunderink et al.Chest 20013;124:1789微生物学反应率无差异Wunderink et al.Chest 2008;134:1200.28MRSA指南:MRSA 肺炎根据感染程度，治疗7-21天*推荐强度和证据等级MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌需住院治疗的重症社区获得性肺炎定义为:(1)需进入ICU治疗(2)坏死性/空洞型浸润,或(3)脓胸成人成人MRSA 肺炎的抗生素疗法概述肺炎的抗生素疗法概述治疗药物成人剂量等级等级*万古霉素 利奈唑胺克林霉素(如果细菌敏感)1
13、5-20 mg/kg/dose IV 600 mg PO/IV BID600 mg PO/IV TIDA-IIA-IIB-III头孢洛林600 mg/剂q 12 或 q 8 hrs 治疗可能是有效的，但是没有MRSA数据Liu et al.Clin Infect Dis 2011;52:1-38.29利奈唑胺与万古霉素治疗利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的临床争议肺炎的临床争议利奈唑胺与万古霉素的治疗成功率(58%vs.47%)；95%CI 0.5-21.6%，P=0.042赞助者评估临床结果：利奈唑胺非劣效于万古霉素并且在统计学方面更有优势不良事件及死亡率相当 局限性:主要结果(95%CI
14、)评估上，万古霉素组机械通气及菌血症患者更多赞助者及研究人员的评估结果不同 万古霉素浓度低mITT数据分析不良事件Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54:621-629.30VRE感染感染.31VRE心内膜炎推荐用药粪肠球菌(自体或人工瓣膜)盘尼西林、氨基糖苷类抗生素和万古霉素耐药菌株引起的心内膜炎，导致IE.*利奈唑胺的使用可能与潜在的骨髓抑制、神经病变和许多药物的相互作用有关。由这些菌株引起的IE患者应当由一个医疗团队治疗，医疗团队包括传染病学、心脏病学、心外科手术、临床药学、儿科及新生儿科的专家。心脏瓣膜置换术可能是必要的治疗措施。治疗方案治
15、疗方案剂量和给药途径剂量和给药途径持续时间持续时间(周周)推荐强度推荐强度利奈唑胺600 mg 静注/口服q12h 6C-Iib*达托霉素10-12 mg/kg/剂 6C-Iib导管相关血流感染导管相关血流感染血液肿瘤患者免疫缺陷显著血液肿瘤患者免疫缺陷显著血液肿瘤疾病本身及治疗手段均不同程度影响患者免疫功能。A.Safdar(ed.),Principles and Practice of Cancer Infectious Diseases,Current Clinical Oncology.Springer Science+Business Media,LLC 2011中性粒细胞缺乏(OR
16、=6.8;P=0.001)初始或复发的急性白血病(OR=5.9;P0.01)住院时间20d(OR=2.3;P=0.008)年龄60岁(OR=1.4；P=0.04)留置导管(OR=1.7;P=0.01)糖尿病(OR=1.5;P=0.03)血液科患者感染的高危因素1.韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668.2.李佩文等.现代医院.2005;5(11):40-42.留置导管也是血液病患者感染的高危因素留置导管也是血液病患者感染的高危因素.35导管相关性感染导管相关性感染 导管相关血流感染：是指带有血管内导管或者拔除血管内导管带有血管内导管或者拔除血管内导管48小时内小时内的患者出现菌血
17、症或真菌血症，并伴有发热（38）、寒颤或低血压等感染表现，除血管导管外没有其他明确的感染源。实验室微生物学检查显示：外周静脉血培养细菌或真菌阳性；或者从导管段和外周血培养出相同种类、相同药敏结果的致病菌。导管病原菌定植：导管头部、皮下部分或导管接头处定量或半定量培养,确认有微生物生长15菌落形成单位(Colony Forming Unit,CFU)。出口部位感染：是指出口部位2cm内的红斑、硬结和(或)触痛；或导管出口部位的渗出物培养出微生物，可伴有其他感染征象和症状，伴或不伴有血行感染。隧道感染：指导管出口部位，沿导管隧道的触痛、红斑和/或大于2cm的硬结，伴或不伴有血行感染。皮下囊感染：指
18、完全植入血管内装置皮下囊内有感染性积液；常有表面皮肤组织触痛、红斑和/或硬结；自发的破裂或引流，或表面皮肤的坏死。可伴或不伴有血行感染。血管内导管感染的预防和治疗指南（2007）.N.Ali,et al.Transpl Infect Dis.2014;16(1):98-105粒细胞减少伴发热患者易发生导管相关性血流感染粒细胞减少伴发热患者易发生导管相关性血流感染245次培养中，40次（次（18.4%）培养获得阳性结果。其中18次（次（45%）为血流感染，22次（次（55%）为导管相关）为导管相关性血流感染性血流感染，18次中有8次（次（44.4%）分离出表皮葡萄球菌。从2004年4月至2012
19、年12月，共纳入101名造血干细胞移植的患者，病程中这些患者共出现粒粒细胞减少伴发热细胞减少伴发热245次，均行细菌培养及鉴定。.导管相关血流感染常见致病菌导管相关血流感染常见致病菌2009年报道显示，CRBSI最常见的致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌，其次为金黄色葡萄球菌，再次是念珠菌属菌和肠道革兰阴性菌。Vineet的研究显示，革兰阳性菌是革兰阳性菌是PICCPICC感染的主要病原菌感染的主要病原菌Mermel LA,Allon M,Bouza E,et al.Clin Infect Dis 2009;49:1-45.38CRBSI发病机制发病机制l腔外途径污染：腔外途径污染：l大多数CVC的感
20、染是皮肤定植菌迁移所致；l细菌来自皮肤穿刺处周围，因穿刺道毛细血管作用使细菌具有向体内渗入趋势,静电作用将细菌吸附在导管外壁；l据报道，插管后7-9天内就可以有细菌移位生长。Raad,II,Hanna HA.Arch Intern Med.2002;162:871-878.39腔内途径污染：腔内途径污染：血栓形成：血栓形成：导管植入后，体表创面被血浆组织蛋白包裹，纤维蛋白在导管内壁沉积，细菌可粘附其上，并迅速形成生物膜包裹，免受机体吞噬，形成血栓，发展为细菌移位生长和感染。接头及液体污染：接头及液体污染：内源性污染：内源性污染：细菌来自体内其他部位的感染灶，细菌可经血流种植在管尖形成的纤维套中
21、而导致感染叶文,张建平,黄国良,等.中国急救复苏与灾害医学杂志 2008.3(8):505-507CRBSI发病机制发病机制.病原菌的黏附特性是导管相关性感染发病的重要机理。生物被膜的形成是导管相关性感染治疗困难的主要原因p从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。Donlan RM.Biofilms and device-associated infections.Emerg Infecn Dis,2001,7:277-281.41导管相关血流感染治疗的难点导管相关血流感染治疗的难点 p 多数抗菌药物作用于细菌繁殖期，
22、静止期细菌难以杀灭。p 生物膜内细菌难以杀灭，容易产生耐药和持续感染。p 多数抗菌药物杀菌后造成细菌溶解，刺激炎性因子释放，导致机体更严重的炎性反应。p 血培养阳性率低，多数是临床诊断。.42导管的处理导管的处理临床拟诊导管相关感染时，应考虑临床相关因素后在做出是否拔除或者更换导管的决定，这些因素包括：u 导管的种类u 感染的程度和性质u 导管对于患者的意义u 再次置管的可能性及并发症u 更换导管产生的额外费用.432009 IDSA CRBSI 指南指南-导管长期导管导管长期导管CRBSI处理处理长期中心静脉导管（CVC）或输液港（P）相关的菌血症或真菌血症有并发症无并发症隧道感染，输液港脓
23、肿凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌革兰氏阴性杆菌念珠菌拔除拔除CVC/P，抗生，抗生素治疗素治疗710天天；1）可不拔除可不拔除CVC/P，全身和，全身和局部抗生素治疗局部抗生素治疗1014天；天；2）若有临床持）若有临床持续恶化或复发性续恶化或复发性菌血症，拔除菌血症，拔除CVC/P，按有并，按有并发症流程处理发症流程处理拔除感拔除感染导管染导管，抗生，抗生素治疗素治疗46周，周，除非病除非病人无人无“建议建议80”中所列中所列项；项；1）可不拔除可不拔除CVC/P，全身，全身和局部抗生素和局部抗生素治疗治疗714天；天；2）若有临床持）若有临床持续恶化或复发续恶化或复发性菌血症，拔性
24、菌血症，拔除除CVC/P，按，按有并发症流程有并发症流程处理处理1）拔管，抗生素）拔管，抗生素714天；天；2）冲洗）冲洗CVC/P，全身和局部抗生素全身和局部抗生素治疗治疗10 14天；若天；若无效，拔除无效，拔除CVC/P，排除心内膜炎和，排除心内膜炎和化脓性血栓静脉炎化脓性血栓静脉炎后，继续现有抗生后，继续现有抗生素治疗素治疗1014天天拔除导管拔除导管和端口，和端口，抗真菌药抗真菌药治疗持续治疗持续至第一次至第一次血培养真血培养真菌阴性后菌阴性后14天天；化脓性血栓形成，心内膜炎，骨髓炎 拔除拔除CVC/P，抗生素治抗生素治疗疗46周；周；成人骨髓成人骨髓炎炎68周周。Clinical
25、 practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection:2009 update by the infectious diseases society of America.优点快速去除细菌侵袭通道，恢复物理屏障去除可能的原发灶，减少菌负荷缺点血液病患者二次插管难度大，风险高，且仍有感染可能患者经济负担重影响原发病治疗方案 第一时间拔管，后药物治疗目前治疗导管相关血流感染的常见思路目前治疗导管相关血流感染的常见思路1.目前治疗导管相关血流感染的常见思路目前治
26、疗导管相关血流感染的常见思路2优点避免二次插管，减少创伤及风险保证原发病的治疗缺点存在抗生素治疗无效，延误病情的风险争取带管治疗.46如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：(a)药物可渗透入生物被膜(b)对生物被膜类的细菌有抗菌活性(c)对静止期病原菌有杀菌活性导管相关感染的抗生素治疗导管相关感染的抗生素治疗由于血流感染的病原学特点(革兰阳性菌分离率和耐药率高，容易形成生物被膜)，经验性治疗应选择杀菌活性强杀菌活性强，容易穿透生物被膜且对耐药容易穿透生物被膜且对耐药G G+菌抗菌活菌抗菌活性强的药物性强的药物如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：如果
27、保留导管，以下因素决定抗生素的选择：(a)药物可渗透入生物被膜(b)对生物被膜类的细菌有抗菌活性(c)对静止期病原菌有杀菌活性.47达托霉素在治疗导管相关血流感染的优势达托霉素在治疗导管相关血流感染的优势.International Journal of Antimicrobial Agents 36(2010)182186P=0.04P 0.01P=0.003A.-M.Chaftari et al./International Journal of Antimicrobial Agents 36(2010)182186患者百分比患者百分比症状缓解时间（天）症状缓解时间（天）研究结果研究结果达
28、托霉素达托霉素万古霉素万古霉素研究结果研究结果p=0.04p0.001P=0.003备注：达托霉素组63%的患者和万古霉素组68%的患者拔除了导管，差异没有统计学意义。nConclusions In cancer patients with CRBSI,daptomycin was significantly associated with earlier clinical and microbiological response compared with vancomycin.In addition,daptomycin was associated with a significantl
29、y better overall response and tended to be associated with a lower nephrotoxicity rate.n结论结论 -在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素与万古霉素在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素与万古霉素 相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义的较好的总体反应，及更少的肾毒性。的较好的总体反应，及更少的肾毒性。G.Forrest,H.Patel,K.Holloway OUTCOMES AND CHARACTERISTICS OF PATIENTS(P
30、TS)TREATED WITH DAPTOMYCIN(DAP)FOR GRAM-POSITIVE(GP)CATHETER-RELATED BACTEREMIA(CRB)47th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America October 29-November 1,2009,Philadelphia,PA疗效评估（治愈、改善、失败）达托霉素治疗革兰阳性菌CRBSI疗效（n=182）达托霉素可有效治疗金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌所致的CRBM.BASSETTI,et al,Minerva Anestesi
31、ol 2011;77:821-7.-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物达托霉素是理想的治疗导管相关血流感染药物达托霉素是理想的治疗导管相关血流感染药物血培养结果：若为金葡菌，拔除导管，若为表皮葡萄球菌，可试行保留导管1.热病_抗微生物治疗指南_桑福德41版-P61指南推荐达托霉素用于血流感染或导管相关血流感染指南推荐达托霉素用于血流感染或导管相关血流感染CRBSIIDSA CRBSI关于治疗与评估关于治疗与评估Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intr
32、avascular catheter-related infection:2009 update by the infectious diseases society of America.革兰阴性菌导管相关性感染的处理革兰阴性菌导管相关性感染的处理uG-杆菌所致CRBSI 的治疗失败率和菌血症复发率与保留导管相关(P 0.001)。u 由鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌，这类有形成生物膜倾向的杆菌所致,拔除导管是明智的选择。u嗜麦芽窄食单胞菌所致CRBSI少见,可在免疫功能低下的宿主中出现。拔除导管至关重要,拔管者存活率为92%,而未拔除管者仅为54%。有关治疗G-杆菌CRBSI
33、 的资料有限,一般建议尽早拔管对于部分有相关禁忌证(如新建血管通路受限、严重凝血功能异常等)且必须靠导管维持生命的患者,近期有关抗G-菌药物封管(如庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶)联合全身使用抗菌药物的研究结果令人鼓舞。Hanna H.Infect Control Hosp Epidemiol,2004,25:646-649.Friedman ND.J Infect,2002,45:47-53.Poole CV.Nephrol Dial Transplant,2004,19:1237-1244.李骏.血管内导管相关性血流感染诊治进展.中国呼吸与危重监护杂志,2012年 第4期.念珠菌导管相关性感
34、染的处理念珠菌导管相关性感染的处理u在一项404 例留置CVC 的念珠菌血症患者中,CVC 留置时间大于72 h 则预后不良。u因此,一旦疑似或确诊念珠菌血症应尽快拔除CVC,并行导管尖端培养及药敏试验指导治疗。u在有限的静脉通路或严重血小板减少症患者中出现念珠菌血症,若CVC 准备短期留置,可在原位更换导管并送培养;如导管定植菌与经皮血培养为同种念珠菌则需拔除导管。所有念珠菌所致CRBSI 均推荐抗真菌治疗。非复杂导管相关性念珠菌血症的疗程应在最后一次血培养阳性后持续2 周。Mermel LA,Clin Infect Dis,2009,49:1-45.李骏.血管内导管相关性血流感染诊治进展.
35、中国呼吸与危重监护杂志,2012年 第4期.患者男性，24岁。主因“乏力数月”入院。血常规：WBC 21.4 x 109/L,HB 55g/L,PLT 12 x 109/L骨髓穿刺：骨髓增生极度活跃，AML-M5b融合基因：DEK-CAN（）给予IA方案化疗，化疗结束第14天，骨髓NR，给予CAG方案双诱导化疗。达托霉素治疗达托霉素治疗CRBSI及皮肤软组织感染一例：及皮肤软组织感染一例：CAG化疗第10天，患者出现发热，右上臂红肿疼痛（PICC置管的手臂）先后给予泰能/美平、替加环素及斯沃抗感染，口服伏立康唑预防真菌。症状加重，并出现全身播散性红肿，右前臂、腹部、腰部等地方红肿疼痛明显（止痛药效果不好），体温39-40度。拔出PICC管，换用舒普深，科赛斯等抗感染感染及感染的治疗：感染及感染的治疗：感染持续加重，多部位肿痛，高热。导管培养及血培养阴性。达托霉素500mg，ivdrip，qd。SMZCo 0.96g，po，tid。体温逐渐下降，症状消失。感染及感染的治疗：感染及感染的治疗：64.65.66治疗前治疗前治疗后治疗后.67治疗前治疗前治疗后治疗后.68治疗前治疗前治疗后治疗后.
