NSCLC血管靶向治疗的现状与未来.pptx

1、NSCLC血管靶向治疗的现状与未来主要内容1血管靶向 NSCLC未来之路血管靶向NSCLC重要治疗策略24血管靶向 NSCLC临床研究盘点3抑制血管生成是治疗肿瘤的重要策略1971年，Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的，抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略。Folkman,J.N Engl J Med.1971 Nov 18;285(21):1182-6.Giuliano,S.Biochimie.2013 Jun;95(6):1110-9.抑制血管生成是治疗肿瘤的策略Hanahan,D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.诱导血管生成是恶性

2、肿瘤的十大特征之一，它为肿瘤的发生发展提供了生长侵袭的微环境，并参与肿瘤发生发展的各个环节。1971年里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的，抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略。Folkman,J.N Engl J Med.1971 Nov 18;285(21):1182-6.配体-受体主要功能中文名称英文缩写受体血管内皮生长因子VEGFVEGFR促进血管新生、内皮细胞生长、促进血管的通透性成纤维细胞生长因子FGFFGFR促进内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的生长和分化血小板衍生生长因子PDGFPDGFR促进细胞生长和存活、血管新生、募集周细胞调控血管新生的“三套

3、马车“11肿瘤血管生成最重要的VEGF信号通路Ferrara,N,et al.Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74.主要的血管生成通路包括VEGFR,FGFR以及PDGFR三条信号通路。Roy,R.S.et al.Nanotechnology.2011 Dec 9;22(49):494004.PDGF-B，激活VEGF-，可以招募骨髓源性BMC）。，PDGF-C和转TGF）抗VEGF治疗策略Podar K,et al.Blood 2005:105:1383-1395.Gori B,et al.Ther Clin Risk Manag 2011;7:429-44

4、0.抗血管生成治疗药物研发进程Ferrara,N.et al.Nat Rev Drug Discov.2016 Jun;15(6):385-403.肺癌中获批的抗血管生成治疗药物 -贝伐珠单抗是目前唯一FDA&CFDA获批英文药名中文药名药物类型药敏基因Bevacizumab贝伐单抗单抗类VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3等Ramucirumab雷莫芦单抗单抗类VEGFR2Nintedanib尼达尼布小分子VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,PDGFR,PDGFR，FGFR1,FGFR2,FGFR3等Endostar恩度重组人血管内皮抑制素抑制形成血管的内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血

5、管的生成Anlotinib安罗替尼小分子VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,PDGFR,PDGFR，FGFR1,FGFR2,FGFR3等在研药物Sunitinib舒尼替尼小分子KIT,PDGFR,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3等Sorafenib索拉菲尼小分子KIT,PDGFR,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3等Aflibercept阿柏西普小分子VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3等主要内容1血管靶向-NSCLC未来之路血管靶向NSCLC重要治疗策略24血管靶向-NSCLC临床研究盘点3一线治疗ECOG 4599研究（美国）主要研究终点主要研究终点:OS次要研究终

6、点次要研究终点:PFS,ORR,耐受性耐受性等等未经治疗的复发性/IIIb（湿性）/IV期 非鳞型NSCLC(n=878)CP*6(n=444)安维汀(15mg/kg)每3 周+CP 6(n=434)安维汀维持 15 mg/kg q3wECOG 4599研究设计06121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92)10.312.3安维汀+卡铂/紫杉醇(n=417;305 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344 个事件)0.20.40.60.81.0在非鳞癌中的OS首次超过1年PFS(主要终点)1.00.80.60.40.20612182

7、4中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40(95%CI 0.290.54)p0.001贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月 6.5月时间(月)1.00.80.60.40.20612182430总生存贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)中位 OS 24.3月 vs 17.7月HR 0.68(95%CI 0.500.93)p=0.015424.3月17.7月Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.一线治疗一线治疗BEYOND研究（中国研究（中国）证实证实贝伐珠单抗联

8、合含铂双药贝伐珠单抗联合含铂双药化疗在化疗在中国人群中显著延长中国人群中显著延长PFSPFS及及OSOS研究终点研究终点Bev+CPBev+CP(n=136)(n=136)ORR,%(95%CI)ORR,%(95%CI)54(45.462.9)P值0.0001DCR,%(95%CI)DCR,%(95%CI)95(89.397.7)中位缓解持续时间中位缓解持续时间,月月(95%CI)(95%CI)8.0 (6.99.4)2.76.6数据截止时间 2013年1月27日一线治疗BEYOND研究（中国）证实贝伐珠单抗联合含铂双药化疗显著延长EGFR野生型患者PFS及OS时间/月0 5 10 15 20

9、PFS 1.00.80.60.40.20.0Bev+CP:中位PFS 8.3个月(n=62)PI+CP:中位PFS 5.6个月(n=50)HR 0.33,95%CI 0.210.53进进展展风风险险67%PFS显著改善，提高显著改善，提高2.7个月个月1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35OS时间/月Bev+CP:中位OS 20.3个月(n=62)PI+CP:中位OS 13.8个月(n=50)HR 0.57OS显著改善，提高显著改善，提高6.5个月个月Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204特征Bev+CP(

10、n=138)EGFR 突变状态评估*,n 85 EGFR 突变阳性,n(%)23(27%)EGFR 野生型,n(%)62(73%)E4599*：诱导化疗后可维持治疗人群，贝伐维持治疗：诱导化疗后可维持治疗人群，贝伐维持治疗vs 无维持治疗无维持治疗Bev/CP 未进展，4.4月CP 未进展，2.8月HR(调整后)=0.64 p0.001Bev/CP 未进展，12.8月CP 未进展，11.4月HR(调整后)=0.75 p=0.03PFSOS*可分析人群:至5个周期21天仍存活且未进展的患者J Thorac Oncol.2012;7:17071712The Oncologist 2011;16:4

11、86 496 美国真实世界数据：诱导化疗后，贝伐单药维持治疗美国真实世界数据：诱导化疗后，贝伐单药维持治疗 vs 无贝伐维持治疗组无贝伐维持治疗组PFS贝伐单药维持组，10.3月无贝伐维持组，6.5月Log-rank p0.0016.510.3OS贝伐单药维持组，20.9月无贝伐维持组，10.2月Log-rank p0.00110.220.9维持治疗诱导化疗后持续贝伐珠单抗维持治疗显著延长PFS及OS贝伐珠单抗维持治疗显著延长PFS/TTP及OS贝伐珠单抗维持治疗时间越久OS获益越显著J Thorac Oncol.2012;7:17071712;Targ Oncol(2015)10:50951

12、6;ESMO 2010 428PKosty MP,et al.Targe Oncol 2015;10(4):509-516.二线治疗REVEL研究REVEL：雷莫芦单抗二线研究Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛多西他赛75mg/m2,q3wN=628病理学证实的病理学证实的IV期期NSCLC一线铂类基础化疗一线铂类基础化疗+/-维持治疗后维持治疗后ECOG PS 0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗允许既往接受过贝伐珠单抗治疗N=1253R1:1安慰剂安慰剂+多西他赛多西他赛 75mg/m2,q3wN=625主要终点：主要终点：OS2014年年12月，月，美国美国FDA批准雷莫芦单

13、抗联合多西他赛用于进展期批准雷莫芦单抗联合多西他赛用于进展期NSCLC的的二线治疗二线治疗OS10.5m vs 9.1mP=0.023PFS4.5m vs 3.0mP=0.001二线治疗LUME-lung研究 LUME-Lung 1：尼达尼布二线研究Reck M,et al.2013 ASCO Abstract LBA8011.IIIB/IV期期*或复发或复发NSCLC 一线化疗失败后一线化疗失败后 所有组织学类型所有组织学类型 ECOG PS 0 or 1 既往未行多西他赛或既往未行多西他赛或 VEGF/VEGFR抑制剂抑制剂*治疗治疗 无活动性脑转移无活动性脑转移 N=1314Ninted

14、anib 200mg BID PO d2-21+多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV d1,q21d(n=655)安慰剂安慰剂 BID PO d2-21+多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV d1,q21d(n=659)1:1R主要终点：主要终点：PFS(独立中心评估独立中心评估)2014年年11月，月，欧盟欧盟批准尼达尼布联合多西他赛用于进展期或转移性批准尼达尼布联合多西他赛用于进展期或转移性肺腺癌肺腺癌的的二线治疗二线治疗Reck M,et al.Lancet Oncol 2014;15:14355ITT鳞癌鳞癌腺癌腺癌PFSOSHR=0.94,P=0.2720HR=0.83,P=0.

15、0359HR=1.01,P=0.8907ITTHR0.79，P=0.0012.7%3.4%9.1%10.1%10.3%12.6%8.7%三线治疗安罗替尼ALTER0303试验-主要终点（OS）安罗替尼更优 安慰剂更优l 相比安慰剂 安罗替尼延长OS达3.33个月，p0.05l ALTER0303 研究达到主要终点安罗替尼三线治疗NSCLC III期临床结果其他重组人血管内皮抑素（恩度）恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTPP=0.0086P=0.0086（%）III期临床研究中，试验组鳞期临床研究中，试验组鳞癌患者癌患者129例例(40.1%)肿肿瘤瘤无无进进展展

16、率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNPP=0.0067P=0.0067主要内容1血管靶向-NSCLC未来之路血管靶向NSCLC重要治疗策略24血管靶向-NSCLC临床研究盘点3血管靶向+TKI的理论基础EGFR和VEGF信号通路相互作用基础研究显示，活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过度表达；抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达；同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗肿瘤活性安维汀 +厄洛替尼（A+T）的协同作用机理1.Herbst RS and Sandler A.Oncologist.2008;13(11):1166-76.2.Larsen AK et al

17、.,Pharmacol Ther.2011;131(1):80-90.3.Dickson PV et al.,Clin Cancer Res.2007;13(13):3942-50.4.Seto T et al.,Lancet Oncol.2014;15(11):1236-44.肿瘤1内皮细胞1EGFR激活2VEGF/VEGFR1表达2VEGFR激活2促血管生成2EGFR突变肿瘤“依赖VEGF”，并对安维汀敏感2厄洛替尼1抑制肿瘤细胞1安维汀1抑制内皮细胞对VEGF的血管生成反应1阻断血管生成蛋白合成1协同作用1瘤内药物摄取4抑制VEGF1药物在肿瘤组织中的穿透能力3阻断血管生成A：安维汀；T

18、：厄洛替尼厄洛替尼中加入安维汀，延缓耐药、增强抗肿瘤活性安维汀治疗 厄洛替尼治疗可使肿瘤内皮细胞由EGFR依赖转变为VEGFR依赖 对厄洛替尼耐药的肿瘤细胞存在VEGFR-1表达和VEGF分泌增加 出现厄洛替尼耐药的患者，其对VEGF通路阻断治疗可能仍然敏感，或敏感性增加17.Gabrilovich,et al.Nat Med 1996;2(10):1096-103.8.Oyama,et al.J Immunol 1998;160:1224-1232.9.Attili I et al.,Crit Rev Oncol Hematol.2017;119:30-39.10.Tan et al.Mol

19、ecular Cancer(2018)17:43.11.ROY S.HERBST,ALAN SANDLER,The Oncologist 2008;13:11661176.1.Naumov GN et al.,Clin Cancer Res.2009 May 15;15(10):34843494.2.Chinami Masuda et al.,INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 2017;51:425-434.3.Jain RK,Science.2005;307:58-62.4.Lee B.Rivera and Gabriele Bergers,SCIENCE

20、2015;349(6249):694-5.5.Ryan S.Turley et al.,Clin Cancer Res.2012 June 15;18(12):33283339.6.Seto T et al.,Lancet Oncol.2014;15(11):1236-44.血管渗透性5药物递送5瘤内药物浓度6MVD2正常化血管3肿瘤供氧3,4安维汀通过抑制VEGF介导的树突细胞成熟抑制，有效启动并激活T细胞应答7-9厄洛替尼正常化肿瘤微环境10A和T共同促使肿瘤微环境和免疫状态恢复正常A：安维汀；T：厄洛替尼临床前研究：A+T显著减少肿瘤细胞增生Masuda C et al.,Int J O

21、ncol.2017;51(2):425-434.对照（赋形剂）安维汀 厄洛替尼A+TA+T vs.两种药物分别治疗，增生的肿瘤细胞数量明显更少第6天A+T vs.两种药物分别治疗，显著减少增生的肿瘤细胞数量Ki-67+细胞*/1000个肿瘤细胞*对照（赋形剂）*通过Ki-67免疫组化染色，对增生的肿瘤细胞进行评估临床前研究：A+T显著减少肿瘤细胞体积增长a：22天时，vs.对照组的肿瘤体积，p0.05；b：22天时，vs.安维汀的肿瘤体积，p0.05；c：92天时，vs.厄洛替尼的肿瘤体积，p0.05（Wilcoxon 检验）d：26天时，vs.厄洛替尼的肿瘤体积，p0.05；n.s：40天时

22、，vs.联合治疗组的肿瘤体积，p0.05（Wilcoxon 检验）Masuda C et al.,Int J Oncol.2017;51(2):425-434.肿瘤体积（mm3）对照组（赋形剂）安维汀a，ba，baOSOS研究结果研究结果 (数据尚未成熟数据尚未成熟););SetoSeto,et al.Lancet,et al.Lancet OncolOncol 2014 2014；EikiEiki Ichihara,et al.JTO 2014 Ichihara,et al.JTO 2014贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼厄洛替尼(n=75)厄洛替尼厄洛替尼(n=77)12618249.716

23、.0PFS 概率概率0.80.60.40.201.0时间时间(月月)0HR 0.54(0.360.79)Log-rank p=0.00156.3个月个月ORR:69%vs.63%DCR:98%vs.88%JO25567OLCSG 1001PFS 时间时间(月月)014.4612181.00.80.60.40.201年年 PFS率率=56.7%(95%CI 39.9-70.5)*24贝伐珠单抗贝伐珠单抗+吉非替尼吉非替尼(n=42)贝伐珠单抗一线联合TKI治疗EGFR突变患者显著延长PFS2016年年6月，月，欧盟欧盟批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR+的晚期的

24、晚期非鳞非鳞NSCLC的一的一线治疗线治疗血管靶向+TKI的实践JO25567：A+T一线治疗EGFR突变晚期NSCLC Seto T et al.,Lancet Oncol.2014;15(11):1236-44.在日本30家研究中心进行的一项开放性、多中心、随机、对照性、II期研究 主要终点：PFS（独立审查委员会评估）次要终点：OS、肿瘤缓解（RECIST v1.1）、QoL、症状改善及安全性纳入标准20岁，未接受过化疗或EGFR/VEGF受体抑制剂治疗的IIIB/IV期或术后复发非鳞NSCLCEGFR突变（19外显子缺失或L858R突变）PS 0-1存在1个可测量病灶无T790M突变/

25、脑转移/咯血或血痰/凝血功能障碍/肿瘤侵犯或邻近主要血管/间质性肺病史、未接受过胸部放疗预期寿命3个月（n=75）厄洛替尼 150mg/d+安维汀 15mg/kg q3w（n=75）厄洛替尼 150mg/d（n=77）分层因素 性别（男性 vs.女性）疾病分期（IIIBvs.IV vs.术后复发）吸烟史（从不 vs.少量 vs.其他）EGFR突变类型（19外显子缺失 vs.L858R突变）R1:1A+T vs.T，PFS显著延长1.Seto T et al.,Lancet Oncol.2014;15(11):1236-44.2.Yamamoto,et al.ASCO 2018,abstr.90

26、07.生存时间（月）PFS（%）A+T（n=75）T（n=77）9.716.0HR：0.54（95%CI：0.36-0.79）P=0.0015T39774429665710241252118210存在风险的患者例数60756453726913492083830440A+T数据截止日期：2013年6月30日A+T vs.T，PFS显著延长（独立评审委员会评估）12018 ASCO更新：A+T vs.T，PFS持续显著获益（研究者评估）2生存时间（月）PFS率9.816.475 72 69 62 56 50 42 33 64 77 69 61 49 42 32 28 22 21 存在风险的患者例数

27、A+TT数据截止日期：2014年3月31日贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的首个III期研究(日本)R R未接受过化疗非鳞状细胞 NSCLCPS 0-2 IIIB/IV期或术后复发EGFR 敏感突变*Exon 19缺失 Exon 21 L858R BE联合贝伐珠单抗 15mg/kg q3w厄洛替尼 150mg qd(n=107)E 单药厄洛替尼 150mg qd(n=107)*排除T790M分层因素 性别 临床分期 吸烟状态 EGFR 突变类型 主要研究终点PFS(RECIST v1.1,独立评审)次要研究终点OS,肿瘤缓解(RR,DCR),缓解持续时间(DR),安全

28、性,生活质量Naoki Furuya,et al.ASCO 2018血管靶向+TKI的实践-NEJ026研究贝伐珠单抗联合厄洛替尼的中位PFS（独立评审）达到16.9个月BE群：,0,1BE群：,0.59137577,1BE群：,1.412731006,1BE群：,1.412731006,0.9909909BE群：,1.445585216,0.9909909BE群：,1.577002053,0.9909909BE群：,1.609856263,0.9909909BE群：,2.036960986,0.9909909BE群：,2.234086242,0.9909909BE群：,2.234086242

29、,0.9816420BE群：,2.562628337,0.9816420BE群：,2.562628337,0.9722930BE群：,2.825462012,0.9722930BE群：,2.825462012,0.9629440BE群：,2.95687885,0.9629440BE群：,2.95687885,0.9535034BE群：,3.975359343,0.9535034BE群：,3.975359343,0.9440628BE群：,4.1724846,0.94406282BE群：,4.1724846,0.934622192BE群：,4.238193019,0.9346221BE群：,4.

30、238193019,0.9251815BE群：,4.271047228,0.9251815BE群：,4.336755647,0.9251815BE群：,4.336755647,0.9156436BE群：,4.435318275,0.9156436BE群：,4.435318275,0.9061056BE群：,5.650924025,0.9061056BE群：,5.650924025,0.8965677BE群：,5.683778234,0.8965677BE群：,5.683778234,0.8870297BE群：,6.932238193,0.8870297BE群：,6.997946612,0.88

31、70297BE群：,6.997946612,0.8677464BE群：,7.063655031,0.8677464BE群：,7.063655031,0.8581048BE群：,7.09650924,0.8581048BE群：,7.12936345,0.8581048BE群：,7.162217659,0.8581048BE群：,7.227926078,0.8581048BE群：,7.457905544,0.8581048BE群：,7.457905544,0.8480095BE群：,7.490759754,0.8480095BE群：,7.490759754,0.8379141BE群：,8.0821

32、35524,0.8379141BE群：,8.082135524,0.8278188BE群：,8.31211499,0.827818809BE群：,8.31211499,0.817723458BE群：,8.344969199,0.8177234BE群：,8.344969199,0.8076281BE群：,8.377823409,0.8076281BE群：,9.232032854,0.8076281BE群：,9.232032854,0.7974049BE群：,9.724845996,0.7974049BE群：,9.724845996,0.7871818BE群：,9.757700205,0.7871

33、818BE群：,9.757700205,0.7769586BE群：,9.856262834,0.7769586BE群：,9.856262834,0.7667355BE群：,10.34907598,0.7667355BE群：,10.71047228,0.7667355BE群：,10.71047228,0.7563742BE群：,10.90759754,0.7563742BE群：,10.94045175,0.7563742BE群：,10.94045175,0.7458690BE群：,11.00616016,0.7458690BE群：,11.00616016,0.7353638BE群：,11.071

34、86858,0.7353638BE群：,11.07186858,0.7248586BE群：,11.10472279,0.7248586BE群：,11.10472279,0.7143534BE群：,11.20328542,0.7143534BE群：,11.20328542,0.7038482BE群：,11.23613963,0.7038482BE群：,11.23613963,0.6933430BE群：,11.89322382,0.6933430BE群：,11.92607803,0.6933430BE群：,12.1889117,0.6933430BE群：,12.1889117,0.6825095B

35、E群：,12.32032854,0.6825095BE群：,12.32032854,0.6716760BE群：,12.35318275,0.6716760BE群：,12.35318275,0.6608426BE群：,12.38603696,0.6608426BE群：,12.38603696,0.6500091BE群：,12.68172485,0.6500091BE群：,12.68172485,0.6279749BE群：,12.71457906,0.6279749BE群：,12.74743327,0.6279749BE群：,13.01026694,0.6279749BE群：,13.1088295

36、7,0.6279749BE群：,13.37166324,0.6279749BE群：,13.5687885,0.6279749BE群：,13.79876797,0.6279749BE群：,13.79876797,0.6156616BE群：,13.83162218,0.6156616BE群：,13.93018481,0.6156616BE群：,14.06160164,0.6156616BE群：,14.16016427,0.6156616BE群：,14.16016427,0.6025624BE群：,14.19301848,0.6025624BE群：,14.52156058,0.6025624BE群：

37、,14.52156058,0.5891722BE群：,15.08008214,0.5891722BE群：,15.17864476,0.5891722BE群：,15.17864476,0.5754705BE群：,15.3100616,0.5754705BE群：,15.40862423,0.5754705BE群：,15.40862423,0.5614346BE群：,15.47433265,0.5614346BE群：,15.47433265,0.5473988BE群：,15.57289528,0.5473988BE群：,15.60574949,0.5473988BE群：,15.70431212,0.

38、5473988BE群：,16.09856263,0.5473988BE群：,16.13141684,0.5473988BE群：,16.19712526,0.5473988BE群：,16.22997947,0.5473988BE群：,16.39425051,0.5473988BE群：,16.55852156,0.5473988BE群：,16.55852156,0.5278488BE群：,16.62422998,0.5278488BE群：,16.62422998,0.5082988BE群：,16.75564682,0.5082988BE群：,16.82135524,0.5082988BE群：,16

39、.85420945,0.5082988BE群：,16.91991786,0.5082988BE群：,16.91991786,0.4861989BE群：,17.08418891,0.4861989BE群：,17.3798768,0.4861989BE群：,17.3798768,0.4630466BE群：,17.90554415,0.4630466BE群：,17.97125257,0.4630466BE群：,17.97125257,0.4386757BE群：,18.10266941,0.4386757BE群：,18.10266941,0.4143048BE群：,18.20123203,0.4143

40、048BE群：,18.20123203,0.3884108BE群：,19.02258727,0.3884108BE群：,19.18685832,0.3884108BE群：,20.07392197,0.3884108BE群：,20.23819302,0.3884108BE群：,20.30390144,0.3884108BE群：,20.96098563,0.3884108BE群：,20.96098563,0.3329235BE群：,21.05954826,0.3329235BE群：,22.50513347,0.3329235BE群：,23.2936345,0.3329235BE群：,23.2936

41、345,0.2496926BE群：,23.52361396,0.2496926BE群：,23.95071869,0.2496926BE群：,25.33059548,0.2496926E群：単剤,0,1E群：単剤,1.511293635,1E群：単剤,1.511293635,0.991071429E群：単剤,2.694045175,0.991071429E群：単剤,2.825462012,0.991071429E群：単剤,2.825462012,0.973051948E群：単剤,2.858316222,0.973051948E群：単剤,2.858316222,0.945512742E群：単剤,2

42、.891170431,0.945512742E群：単剤,2.891170431,0.936333007E群：単剤,3.154004107,0.936333007E群：単剤,3.154004107,0.927062383E群：単剤,3.186858316,0.927062383E群：単剤,3.186858316,0.917791759E群：単剤,3.219712526,0.917791759E群：単剤,3.219712526,0.908521135E群：単剤,3.252566735,0.908521135E群：単剤,3.252566735,0.899250511E群：単剤,3.285420945

43、,0.899250511E群：単剤,3.285420945,0.889979888E群：単剤,3.482546201,0.889979888E群：単剤,3.482546201,0.880709264E群：単剤,3.942505134,0.880709264E群：単剤,3.942505134,0.87143864E群：単剤,4.1724846,0.87143864E群：単剤,4.1724846,0.862168016E群：単剤,4.205338809,0.862168016E群：単剤,4.238193019,0.862168016E群：単剤,4.238193019,0.852796625E群：単

44、剤,4.271047228,0.852796625E群：単剤,4.599589322,0.852796625E群：単剤,4.599589322,0.843321107E群：単剤,5.35523614,0.843321107E群：単剤,5.35523614,0.833845588E群：単剤,5.552361396,0.833845588E群：単剤,5.552361396,0.82437007E群：単剤,5.618069815,0.82437007E群：単剤,5.683778234,0.82437007E群：単剤,5.683778234,0.814784372E群：単剤,5.716632444,0

45、.814784372E群：単剤,5.716632444,0.805198673E群：単剤,5.749486653,0.805198673E群：単剤,5.749486653,0.786027276E群：単剤,5.782340862,0.786027276E群：単剤,5.782340862,0.776441578E群：単剤,5.880903491,0.776441578E群：単剤,5.880903491,0.766736058E群：単剤,6.012320329,0.766736058E群：単剤,7.09650924,0.766736058E群：単剤,7.09650924,0.756906109E群

46、：単剤,7.195071869,0.756906109E群：単剤,7.195071869,0.747076159E群：単剤,7.622176591,0.747076159E群：単剤,7.753593429,0.747076159E群：単剤,8.049281314,0.747076159E群：単剤,8.049281314,0.736842239E群：単剤,8.114989733,0.736842239E群：単剤,8.114989733,0.726608319E群：単剤,8.31211499,0.726608319E群：単剤,8.31211499,0.716374399E群：単剤,8.344969

47、199,0.716374399E群：単剤,8.344969199,0.706140479E群：単剤,8.377823409,0.706140479E群：単剤,8.377823409,0.695906559E群：単剤,8.443531828,0.695906559E群：単剤,8.443531828,0.685519894E群：単剤,8.509240246,0.685519894E群：単剤,8.509240246,0.674973434E群：単剤,8.804928131,0.674973434E群：単剤,8.804928131,0.664426974E群：単剤,9.724845996,0.6644

48、26974E群：単剤,9.724845996,0.643334055E群：単剤,9.921971253,0.643334055E群：単剤,9.921971253,0.632787595E群：単剤,10.97330596,0.632787595E群：単剤,11.10472279,0.632787595E群：単剤,11.10472279,0.622062381E群：単剤,11.137577,0.622062381E群：単剤,11.137577,0.600611954E群：単剤,11.17043121,0.600611954E群：単剤,11.17043121,0.589886741E群：単剤,11.

49、20328542,0.589886741E群：単剤,11.20328542,0.579161527E群：単剤,11.23613963,0.579161527E群：単剤,11.23613963,0.5577111E群：単剤,11.69609856,0.5577111E群：単剤,11.69609856,0.546985887E群：単剤,12.35318275,0.546985887E群：単剤,12.35318275,0.536260674E群：単剤,12.41889117,0.536260674E群：単剤,12.45174538,0.536260674E群：単剤,12.45174538,0.514

50、372483E群：単剤,12.5174538,0.514372483E群：単剤,12.55030801,0.514372483E群：単剤,12.61601643,0.514372483E群：単剤,12.61601643,0.502941983E群：単剤,13.33880904,0.502941983E群：単剤,13.33880904,0.491511484E群：単剤,13.40451745,0.491511484E群：単剤,13.70020534,0.491511484E群：単剤,13.70020534,0.479808829E群：単剤,13.83162218,0.479808829E群：単剤