1、恩度长周期治疗恶黑病例分享 魏某某 女 44岁 住院号 4456293 既往体健 父亲因“肺癌”去世 因“右踇趾黑色素瘤术后2年，皮肤移行转移破溃1月”于2014-09-16首次住青岛肿瘤医院基本资料 2008 年发现右足踇趾甲下黑斑逐渐增大、突破甲床年发现右足踇趾甲下黑斑逐渐增大、突破甲床 2011-5、2012-5:两次出现局部破溃出血两次出现局部破溃出血 2012-9-13:行行“拔甲后黑斑活检术拔甲后黑斑活检术”病理考虑为：病理考虑为：“恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤”2012-9-17 PET-CT：右足踇指甲床下软组织葡萄糖代谢稍高，考虑术后反：右足踇指甲床下软组织葡萄糖代谢稍高，考虑术
2、后反应性病变应性病变 2012-9-19:行行“右足踇趾截趾术右足踇趾截趾术”，病理：真皮内少许瘤组织，周边及下，病理：真皮内少许瘤组织，周边及下切缘净。免疫组化：切缘净。免疫组化：MelanA（+）、）、S-100（+）、）、HMB45（+）、）、CK（+/-）EMA（-）、）、CD68（-）、）、Ki67 10%”2012-11 干扰素干扰素-2b 500万万U tiw*6周周 1000万万U tiw*6周周 末次治疗时间末次治疗时间 2013-02 2013-03彩超：右腹股沟淋巴结肿大，边界清，转移？未治疗彩超：右腹股沟淋巴结肿大，边界清，转移？未治疗 2013-06 扪及右腹股沟区肿
3、块，大小约扪及右腹股沟区肿块，大小约3*3cm 2013-6-10 PET-CT：右腹股沟淋巴结转移右腹股沟淋巴结转移 2013-7-5:行行“右侧腹股沟淋巴结浅深组清扫术、右侧髂组淋巴结清扫术右侧腹股沟淋巴结浅深组清扫术、右侧髂组淋巴结清扫术”术后病理：淋巴结见黑色素瘤转移（深组术后病理：淋巴结见黑色素瘤转移（深组0/0、腹股沟、腹股沟3/21、髂组、髂组0/19）基因检测：基因检测：c-kit、BRAF、PDGFRA、NRAS 基因均为基因均为野生型野生型 淋巴结转移 S100(+)HMB45(+)2013-09-05:干扰素干扰素-2b 1800 万万U d1-5/w*3w 900 万万
4、U tiw *23w 末次治疗时间末次治疗时间2014-03 2013-10 右大腿手术野放疗右大腿手术野放疗 DT 4000cGY/10f/3w 2014-03 右下肢出现皮下结节右下肢出现皮下结节,考虑皮肤移行转移考虑皮肤移行转移 2014-4-28 隔离肢体热灌注治疗（隔离肢体热灌注治疗（TLI）马法兰马法兰70mg+更生霉素更生霉素500ug 2014-09:右大腿皮肤移行转移结节右大腿皮肤移行转移结节 进行性增大破溃，渗液增多进行性增大破溃，渗液增多简明经过活检术（2012.09.13）截趾术（2012.09.19）中等剂量干扰素12周（2012.11）腹股沟淋巴结转移（13.03）
5、淋巴结清扫术(2013.07.05）3月后放疗 （2013.10.05）4月后皮肤移行转移（2014.03）1月后热灌注治疗 2014.04.284月后移行转移破溃（2014.09）恶性黑色素瘤干扰素a-2b肿块3*3cm黑色素瘤转移，基因均为野生型干扰素-2b治疗马法兰70mg+更生霉素500ug菜花样肿物 入我院检查 身高 162cm 体重 60kg S 1.62m2 血压 正常 PS 1分 血常规、心肺功能、肝肾功：正常 LDH:311 U/L 2014-09 CT：右肺中叶小结节样影，转移可能，右侧髂腰肌左内侧、膀胱左后方、左侧腹股沟区结节，髂血管走行区多发淋巴结，考虑转移 2014-
6、09 MRI：右股骨干、左股骨头，右股部皮下可见多发异常信号考虑转移 入我院诊断右足踇趾甲下恶性黑色素瘤截趾术后 肢端型肢端型 PTxN3M1c 期期 右腹股沟区及髂组淋巴结清扫术后右腹股沟区及髂组淋巴结清扫术后 右下肢移行转移右下肢移行转移 盆腔淋巴结转移盆腔淋巴结转移 肺转移（右）肺转移（右）骨转移骨转移 c-kit、BRAF、PDGFRA、NRAS基因均为野生型基因均为野生型 治疗原则 晚期恶性黑色素瘤以全身化疗为主 达卡巴嗪仍是标准方案，有效率13.4%，OS 5.6-11月，完全缓解罕见 顺铂有效率10-20%，持续时间短，3个月 联合化疗未优于单药 有没有更好的方案可以延长生存？肿
7、瘤微环境中促血管生长因子种类数量均随肿瘤生长而不断增加1.Folkman.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005;2.Relf,et al.Cancer Res 19973.Hanrahan,et al.J Pathol 2003;4.Fontanini,et al.Clin Cancer Res 1997虽然抗虽然抗VEGF单抗更加精确地作用于单抗更加精确地作用于VEGF，但不能排除其长期应用可能激活和，但不能排除其长期应用可能激活和（或）上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。（或）上调肿瘤内部可替代的促血管生
8、成信号途径而导致耐药的可能性。VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白多效蛋白TAF种类及数量不断增加种类及数量不断增加TAF：TumorAngiogenesisFactorFirstScheduledTumorAssessmenttumorprogression or dose-limiting toxicityPreviouslyuntreatedmetastaticMelanoma(N=110)BaselineTumorAssessmentScreening
9、Repeated cyclesEndostar 7.5 mg/m2D 1-14 q3wPlacebo d1-14 q3w Repeated cyclesR=1:1Dacarbazine 250 mg/m2d1-5 q3wDacarbazine 250 mg/m2d1-5 q3wWk6Wk1Q6wksScheduledTumorAssessmentTreatment schedule Without progression or dose limiting toxicityFollow upJ Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)恩度或安慰剂联合达卡巴嗪一线治
10、疗进展期黑色素瘤多中心、双盲、随机对照临床研究(NCT00813449)无进展生存曲线(末次随访2011-11-30)恩度恩度安慰剂安慰剂中位中位PFS4.5个月个月vs.1.5个月个月HR0.58(0.38,0.89)P=0.013随访患者数目随访患者数目恩度恩度+DTIC5629251712975442222211111安慰剂安慰剂+DTIC54181154321000000000000 临床试验 DTIC/TMZ 单药或联合治疗（2B）DTIC+恩度（重组人血管内皮抑制素）紫杉类+铂类 贝伐单抗（2B）福莫司汀（2B）Ipillimumab（抗CTLA-4 单抗）BRAFV600E 抑制
11、剂 BRAFV600E抑制剂+MEK 1/2抑制剂b 大剂量IL-2 ORR 8.3%2013年中国黑色素瘤诊治指南我院治疗经过（1）2014-09-192014-10-232014-11-202014-12-192015-01-212015-03-022015-04-272015-06-122015-09-16恩度：15mg d1-14*6周期第6天起：达卡巴嗪：200mg d1-4顺铂：40mg d1-3恩度：15mg d1-14*1周期第6天起：达卡巴嗪：200mg d1-4恩度：15mg d1-14*2周期2014-11-20第三周期恩度第1天2014-12-03第三周期恩度第14天2
12、015-09-17第九周期恩度第2天效果展示2015-01-30第五周期恩度第10天2014-10-23第二周期恩度第1天2014-09-24 第一周期恩度第6天烽烟再起 2015-11-03 2015年中国黑色素瘤诊治指南 不能手术或远处转移的黑色素瘤 基因野生型、快速进展型 细胞毒药物 抗血管生成药物 PD-1单抗+CTLA-4单抗 PD-1单抗 临床试验我院治疗经过（2）2015-11-032015-12-072016-01-202016-02-272016-04-292016-06-062016-07-08恩度：15mg d1-14*6周期第6天起：达卡巴嗪：200mg d1-4顺铂：
13、40mg d1-3恩度：15mg d1-14*1周期第6天起：达卡巴嗪：200mg d1-4效果展示 2015-11-13 恩度第十周期后效果展示 2015-12-12 恩度第十一周期后效果展示 2016-07-26 恩度第十六周期后治疗效果 患者病情稳定，局部控制良好,疗效评价：CR 2016-07 CT：肺部转移结节无明显变化、盆腔淋巴结缩小 2016-07 MRI ：右股骨转移较前好转肺转移评价骨转移评价治疗期间的不良反应 恩度联合化疗期间：-度骨髓抑制 轻度乏力-1度房室传导阻滞 -无高血压、咯血、鼻衄、蛋白尿等 恩度维持治疗期间：-无骨髓抑制 轻度乏力 -1度房室传导阻滞-无高血压、咯血、鼻衄、蛋白尿等 治疗新选择 多种靶向药物可增加生存率 CTL-4单抗（易普利姆玛）：有效率10%，总生存10.1月 PD-1 单抗（那武单抗、派姆单抗）：客观反应率41%，总生存20.3月 CTL-4单抗+PD-1 单抗 有效率60%高剂量 IL-2 ORR 8.3%，PFS 2月重组人血管内皮抑制素恩度病人无进展生存达 23month治疗效果未来依然艰难.
