1、1第一节第一节 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统2血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 降解降解 Ang I Ang I 为为 AngIIAngII ，降解降解缓激缓激肽肽，使之失活使之失活。ACE ACE 有细胞型与血浆型两类有细胞型与血浆型两类 对血压的调节主要决定于对血压的调节主要决定于细胞型细胞型 ACE ACE 的活性的活性3 血管紧张素及其受体血管紧张素及其受体 v受体有受体有 l l 型型 (AT(AT1 1)与与 2 2 型型 (AT(AT2 2）两种两种。vAT1 AT1 受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多种器官和组织。
2、被激活时多种器官和组织。被激活时 ,对心房与心对心房与心室室产生正性肌产生正性肌力作用力作用，血管收缩血管收缩,血压升高。通过血压升高。通过 ATAT1 1受体调节肾脏的受体调节肾脏的血流动力学与肾小球滤过血流动力学与肾小球滤过。v AngII AngII 对肾脏出球小动脉对肾脏出球小动脉有有收缩作用收缩作用。第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药临床上临床上主要用于主要用于治疗治疗高血压、慢性心功能不全高血压、慢性心功能不全一、化学结构与分类一、化学结构与分类 -pril-pril1.1.ACE ACE 抑制药的化学结构和构效关系抑制药的化学结构和构效关系含含 ZnZn2
3、+2+的是的是 ACE ACE 抑制药的必须结合部位。一旦结合抑制药的必须结合部位。一旦结合 ,ACE,ACE 的活性消失。的活性消失。与与 ZnZn2+2+结合的基团有三类结合的基团有三类 ：含有巯基含有巯基 （-SH-SH）如卡托）如卡托普利普利。含有羧基含有羧基 （一（一 COOHCOOH）如依那）如依那普利普利、雷米、雷米普利普利、培哚、培哚普利普利、贝那、贝那普普利利等。等。含有磷酸基含有磷酸基 (P00-(P00-）如福辛）如福辛普利普利。2.2.活性药与前药活性药与前药 多数药物为前体药多数药物为前体药 依那依那普利普利依那普利酸依那普利酸 福辛福辛普利普利福辛普利酸福辛普利酸4
4、S-CH2CHCH3CONCH CO-OZn2+H+ACEcaptopril抑制抑制第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用二、药理作用与应用 基本药理作用基本药理作用（1 1）阻止）阻止AngAng的生成及其作用：的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮抑制血管收缩，醛固酮分泌，血压升高，心肌增生。分泌，血压升高，心肌增生。（2 2）保存缓激肽作用：）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽抑制了缓激肽的灭活，激动激肽B2B2受体，使受体，使NONO生成增多，降血压，抗肥大。生成增多，降血压，抗肥大。（3 3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：）保护内皮细胞和
5、抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。可能与抗氧化有关。（4 4）抗心肌缺血与心肌保护作用：）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2 2）（）（3 3）（5 5）对胰岛素敏感性增高：）对胰岛素敏感性增高：可能（可能（2 2）（6 6）阻止血管重构：（阻止血管重构：（1 1）（2 2）6第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用二、药理作用与应用临床应用临床应用7 1.1.治疗高血压：治疗高血压：尤肾性高血压尤肾性高血压 2.2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死治疗充血性心力衰竭与心肌梗死3.3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病治疗糖尿病性肾病和其他肾病 改善肾功能，舒张肾出改善肾功
6、能，舒张肾出球小动脉起作用，球小动脉起作用，但禁用与肾动脉阻塞和硬化的患者但禁用与肾动脉阻塞和硬化的患者三、不良反应三、不良反应首剂低血压首剂低血压咳嗽（咳嗽（常见常见）高血高血钾钾低血糖低血糖肾功能损伤肾功能损伤妊娠妊娠与哺乳与哺乳 血管神经性水肿血管神经性水肿 含含SH SH 化学结构的化学结构的 ACE ACE 抑制药的不抑制药的不良反应：良反应：味觉障碍味觉障碍；白细胞减少；皮疹；白细胞减少；皮疹8第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril)第一个第一
7、个【药理作用药理作用】直接抑制直接抑制 ACE ACE 的作用的作用 降压作用降压作用起效快起效快，降压持续时间约降压持续时间约 8 812h12h。胰岛素敏感性增高胰岛素敏感性增高含含SHSH有自由基清除作用有自由基清除作用 。9第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制血管紧张素转化酶抑制药药【体内过程体内过程】口服吸收快口服吸收快 ,生物利用度为生物利用度为 75%,75%,宜在进餐前宜在进餐前 1h1h服用。服用。T T1/21/2为为 2h,2h,在在体内消除较快体内消除较快。四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点【临床应用临床应用】高血压（高血压（急性）急性）充血性心力
8、衰竭充血性心力衰竭心肌梗死心肌梗死糖尿病性肾病糖尿病性肾病 10第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril)【不良反应不良反应】咳嗽咳嗽、SHSH青霉青霉胺胺样反样反应应 、中性粒细胞减少中性粒细胞减少 四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 特点：特点：作用比卡托普利作用比卡托普利强约强约 10 10 倍倍。作用作用出现较缓慢出现较缓慢 ,维持时间较长维持时间较长 ,每日给药每日给药 1 1 次次对血糖和脂质对血糖和脂质 代谢影响很小代谢影响很小 .常见不良反应为常见不良反应为干咳、干咳、低血压、
9、血管神经性水肿、低血压、血管神经性水肿、高血高血钾钾、急性肾功能衰竭等。、急性肾功能衰竭等。11第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药依那普利依那普利四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 特点：特点：口服口服 不受食物影响不受食物影响,服药服药 23 23 天即可达到天即可达到稳态血药浓度稳态血药浓度,在肾功能减退患者在肾功能减退患者 ,老年人老年人与心力衰竭病人应减量。与心力衰竭病人应减量。与与 ACE ACE 结合牢固结合牢固 ,作用持久作用持久（达达2424小时）小时）,比依那普利稍强比依那普利稍强,日服一次即可。日服一次即可。慢久慢久12第二节
10、第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药赖诺普利赖诺普利（捷赐瑞捷赐瑞）四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 特点：特点：为前药为前药 ,在肝脏中水解为在肝脏中水解为苯那普利酸苯那普利酸起效。起效。作用强作用强 ,持效时间长持效时间长 ,日服一次即可。日服一次即可。疗效与依疗效与依 那普利相似或稍强。那普利相似或稍强。能增加肾血流、能增加肾血流、改善肾功能改善肾功能13第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药苯那普利苯那普利(洛汀新洛汀新)四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 特点：特点：是前药。是前药。对心脑对心脑 A
11、CEACE 抑制作用强而持久抑制作用强而持久,对肾对肾脏脏 ACE ACE 抑制作用弱而短暂抑制作用弱而短暂 。由由肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄,在轻中度肾功能不全在轻中度肾功能不全者者,连用连用1010天不引起蓄积天不引起蓄积,故在肝或肾功故在肝或肾功能减退患者能减退患者,一般不需要减量一般不需要减量 。在乳汁中有分泌在乳汁中有分泌,哺乳妇女忌用。哺乳妇女忌用。14第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药福辛普利福辛普利(蒙诺蒙诺)应应 用用1.1.适用于各期高血压；适用于各期高血压；2.2.治疗急性高血压首选卡托普利治疗急性高血压首选卡托普利;3.3.逆转左室肥厚选用福辛
12、普利、雷米普利逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利;4.4.治疗高血压伴治疗高血压伴CHFCHF选卡托普利、依那普利及培选卡托普利、依那普利及培哚普利；哚普利；5.5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利福辛普利和苯那普利和苯那普利；6.6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全。全。15第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体受体(AT(AT1 1受体受体)拮抗药拮抗药 一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用 氯氯沙坦沙坦 、缬缬沙坦沙坦、伊白伊白沙坦沙坦、坎替坎替沙坦沙坦、他索他索沙坦沙坦等等-sartan-
13、sartan选择选择阻滞阻滞ATAT1 1受体受体,可用于可用于高血压与心力衰竭高血压与心力衰竭的治疗。的治疗。亦亦抑制心血管重构。抑制心血管重构。16二、二、ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与 ACE ACE 抑制药比较及合用问题抑制药比较及合用问题 比较：比较：在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。ATATl l 受体拮抗药不产生咳嗽受体拮抗药不产生咳嗽 ,作用比作用比 ACE ACE 抑制药更完全抑制药更完全 。ATATI I 拮抗药缺乏拮抗药缺乏 ACE ACE 抑制药的缓激抑制药的缓激肽肽-NO-NO 途径途径的心血管保护作用的心血管保护作用 ,
14、也无增敏膜岛素和降低血也无增敏膜岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用浆纤维蛋白原的作用。两者合用两者合用可以取长补短可以取长补短 ,增强疗效。增强疗效。17第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体受体(AT(AT1 1受体受体 )拮抗药拮抗药 三、三、AT1 AT1 受体拮抗药受体拮抗药【药理作用药理作用】对对 ATI ATI 受体有选择性拮抗作用受体有选择性拮抗作用 ,活性代谢物作用比活性代谢物作用比氯沙坦强氯沙坦强 1040 1040 倍。倍。能拮抗能拮抗 AngIIAngII对肾脏对肾脏入入球小动脉与出球小动脉的收球小动脉与出球小动脉的收缩作用。缩作用。对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护
15、作对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。用。促进尿酸的排泄作用促进尿酸的排泄作用,独有的独有的长期用药还能抑制左室心肌肥厚和长期用药还能抑制左室心肌肥厚和 血管壁增厚。血管壁增厚。18第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体受体 (AT(AT1 1受体受体 )拮抗药拮抗药 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亚科素亚)三、三、AT1 AT1 受体拮抗药受体拮抗药【体内过程体内过程】口服吸收快，生物利用度为口服吸收快，生物利用度为33%33%。t1/2t1/2为为2 2小时小时,其代谢产物其代谢产物EXP-3174EXP-3174作用较母体强作用较母体强1010一一
16、4040倍倍,且且t1/2t1/2长为长为6 6一一9 9小时小时每天服用每天服用1 1次即可（次即可（24h24h平稳降压）。平稳降压）。19第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体受体 (AT(AT1 1受体受体 )拮抗药拮抗药 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亚科素亚)【临床应用临床应用】可用于高血压的治疗可用于高血压的治疗三、三、AT1 AT1 受体拮抗药受体拮抗药【不良反应不良反应】氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响对血中脂质及葡萄糖含量均无影响 ,不引起不引起直立性低血压。直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女
17、及肾动脉狭窄者。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。低血低血 压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补免与补钾钾或留或留钾钾利尿药合用。利尿药合用。20第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体受体 (AT(AT1 1受体受体 )拮抗药拮抗药 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亚科素亚)伊白（贝）沙坦伊白（贝）沙坦(erbesartanerbesartan)长效长效 21v缬沙坦缬沙坦(valsartanvalsartan)长效长效 v坎坎替（地）沙坦替（地）沙坦 (cand(candes esartan)artan)强效长效强效长
18、效 Renin-angiotensin System 内容提要内容提要 1.血管紧张素转化酶抑制药（血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）能阻止血管紧）能阻止血管紧张素张素（Ang）的生成，主要用于治疗高血压、）的生成，主要用于治疗高血压、充血性心衰和糖尿病性肾病，其主要不良反应是充血性心衰和糖尿病性肾病，其主要不良反应是干咳和首剂低血压。干咳和首剂低血压。2.血管紧张素血管紧张素受体拮抗药选择性阻断受体拮抗药选择性阻断Ang和和AT1结合，主要用于高血压的治疗，无干咳，不良反结合，主要用于高血压的治疗，无干咳，不良反应较少。应较少。教学基本要求教学基本要求 掌握：血管紧张素转化酶抑制药（掌握：血
19、管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作）的药理作 用、临床应用及不良反应。用、临床应用及不良反应。熟悉：常用熟悉：常用ACEI和血管紧张素和血管紧张素受体拮抗药的特点。受体拮抗药的特点。了解：肾素了解：肾素-血管紧张素系统、血管紧张素系统、ACEI的化学结构与分的化学结构与分 类、类、ACEI和血管紧张素和血管紧张素受体拮抗药的体内受体拮抗药的体内 过程。过程。第一节第一节 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 一、血管紧张素转化酶抑制药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）研究发展史）研究
20、发展史 1965 Ferreira 腹蛇多肽类毒素腹蛇多肽类毒素 ACE激肽酶激肽酶II 1971 Ondetti 壬肽抗压素壬肽抗压素iv 1977 Ondetti ACE活性部位模型活性部位模型 1981 卡托普利卡托普利 上市上市 至今至今 上市上市16种种 在研在研80种种第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 二、化学结构和分类二、化学结构和分类 1含有巯基（含有巯基（-SH）如卡托普利如卡托普利 2含有羧基（含有羧基（-COOH）如依那普利（前药）如依那普利（前药）3含有磷酸基（含有磷酸基（POO-）如福辛普利（前药）如福辛普利（前药）第二节第二节 血管紧张素转
21、化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 三、药理作用三、药理作用1.阻止阻止AngII的生成的生成第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 四、临床应用四、临床应用 1.高血压高血压 降压，增加心脑肾血流量降压，增加心脑肾血流量 抗心血管重构抗心血管重构 降低病死率降低病死率 2.充血性心衰充血性心衰 3.糖尿病性肾病和其他肾病糖尿病性肾病和其他肾病 第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 五、不良反应五、不良反应 1.咳嗽咳嗽 刺激性干咳刺激性干咳 2.首剂低血压首剂低血压 3.高血钾高血钾 4.低血糖低血糖 5.肾功能损伤肾功能损伤 6.妊娠与哺乳妊娠与哺乳
22、 7.其他其他 味觉异常，血管神经性水肿，蛋白尿，皮疹等味觉异常，血管神经性水肿，蛋白尿，皮疹等第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 1.常用药物常用药物 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦2.作用机制作用机制 选择性阻断选择性阻断AT1受体受体3.临床应用临床应用 联合用药的高血压患者，联合用药的高血压患者，重度高血压患者的初期治疗重度高血压患者的初期治疗4.不良反应不良反应 较少，无干咳较少，无干咳第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 常用的常用的ACEI和血管紧张素和血管紧张素受体阻断药的剂量及不良反应受体阻断药的剂量及不良反应肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统新靶标新靶标
