1、在糖代谢异常患者中的应用 高尿酸血症对糖尿病的影响高尿酸血症对糖尿病的影响 糖尿病糖尿病患者高尿酸血症检出率患者高尿酸血症检出率高于血糖正常者高于血糖正常者一项横断面研究，共纳入1,213例2型糖尿病患者，随访3.5年结果显示：糖尿病患者中高尿酸血症（HUA）的发生率显著高于对照组血糖正常者。32%14%15%1%0%5%10%15%20%25%30%35%糖尿病组糖尿病组正常对照组正常对照组高尿酸血症(HUA)的发病率男女1PLoS One.2011;6(11):e27817尿酸水平升高与糖尿病尿酸水平升高与糖尿病发生呈正相关发生呈正相关2Juraschek SP,et al.Am J Ep
2、idemiol 2014;179(6):684-691美国一项11,134例社区人群基线无糖尿病史的受试者，平均随访9年：在校正年龄、性别、血脂、血压、BMI、GFR、吸烟、酒精等相关危险因素后:血尿酸每增加血尿酸每增加1mg/dl1mg/dl（6060mol/lmol/l）新发糖尿病的风险增加18%18%血尿酸水平越高，糖尿病发生率越高血尿酸水平越高，糖尿病发生率越高n 1923例美国老兵没有糖尿病史的痛风患者，平均62.9岁，随访80个月。3Krishnan EQ,et al.J Med 2013;106:7219糖尿病发生率糖尿病发生率随访时间(天)在所有在所有新发糖尿病的患者中新发糖尿
3、病的患者中，有有8.78.7%源于源于高尿酸血症高尿酸血症，即：1111例新发糖尿病患者中例新发糖尿病患者中，有有1 1例是由于高尿酸血症引起的例是由于高尿酸血症引起的19%27%23%HUA时间时间国家国家研究人群研究人群胰岛素抵抗评价方法胰岛素抵抗评价方法研究结果研究结果文献来源文献来源1998加拿大NGT静脉葡萄糖耐量实验IVGTT尿酸与胰岛素抵抗相关尿酸与胰岛素抵抗相关4Eur J Endocrinol.1998 Jan;138(1):63-9.2005韩国社区体检人群HOMA-IR尿酸与胰岛素抵抗相关尿酸与胰岛素抵抗相关5 Circ J.2005 Aug;69(8):928-3320
4、08德国肥胖青少年HOMA-IR尿酸与胰岛素抵抗尿酸与胰岛素抵抗相关相关6Eur J Endocrinol.2009 Jan;160(1):45-522008台湾老年社区人群HOMA-IR女性人群中尿酸与胰岛素抵女性人群中尿酸与胰岛素抵抗相关抗相关7Maturitas.2008 Jan 20;59(1):55-612008美国人口抽样调查HOMA-IR尿酸与胰岛素抵抗相关尿酸与胰岛素抵抗相关8Rheumatology(Oxford).2008 May;47(5):713-7高尿酸血症诱发和加重胰岛素抵抗高尿酸血症诱发和加重胰岛素抵抗HOMA-IR：稳态模式评估法测定胰岛素抵抗指数高尿酸血症与高
5、尿酸血症与2 2型糖尿病周围神经病变独立相关型糖尿病周围神经病变独立相关荟萃分析：调整前荟萃分析：调整前荟萃分析：调整后荟萃分析：调整后6134例T2DM患者，系统回顾与荟萃分析结果显示：在在2 2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，高尿酸血症与高尿酸血症与周围神经病周围神经病变的风险增加显著相关变的风险增加显著相关(RR=2.83,95%CI 2.133.76,P480 molL应立即起始降尿酸药物治疗，将尿酸长期保持在360 molL 以下以下。合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗，尽量选择有利尽量选择有利于尿酸排泄的药物；于尿酸排泄的药物；122017中国高尿酸血症相
6、关疾病诊疗多学科专家共识.11母义明、李长贵等，实用痛风病学.高尿酸血症分层及达标治疗原则高尿酸血症分层及达标治疗原则5mg/dl300mol/L 9mg/dl540mol/L 8mg/dl480mol/L 7mg/dl420mol/L6mg/dl360mol/L出现痛风石，痛风频繁发作者治疗目标，但不建议降至180umol/l以下高尿酸患者尿酸长期控制目标值立即开始药物治疗（无论是否存在并发症危险因素）合并心血管疾病或心血管危险因素或代谢性疾病，立即开始药物降尿酸治疗122017高尿酸血症多学科专家共识132013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识14无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国
7、专家共识高尿酸的定义糖代谢异常患者糖代谢异常患者应用尔同应用尔同舒的临床获益舒的临床获益苯苯溴溴马隆通过对马隆通过对GLUT9GLUT9的抑制作用参与的抑制作用参与葡萄糖转运葡萄糖转运过程过程苯溴马隆发挥卓越降尿酸药物的机制是：选择性抑制尿酸盐转运蛋白1(URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)对尿酸盐的重吸收。苯溴马隆苯溴马隆通过通过对对GLUT9GLUT9的抑制作用的抑制作用也参与到葡萄糖转运也参与到葡萄糖转运过程过程，改善胰岛素抵改善胰岛素抵抗和降低血糖，有望在糖尿病治疗方面发抗和降低血糖，有望在糖尿病治疗方面发挥一定的作用挥一定的作用。15 Dong Deng,Nieng.2016
8、,VOL25:546-558.15-1 Anzai N et.al,J Biol Chem 2008,283:2683426838.15-2 Bibert S,et,al,Am J Physiol Renal Physiol,2009,297:F612F619 苯苯溴马隆降尿酸治疗可溴马隆降尿酸治疗可降血糖降血糖复旦大学一项动物实验，分别给予8周龄雄性C57BL/KsJ-Lepdb(db/db)小鼠不同剂量苯溴马隆，4周后行OGTT试验，结果显示，应用苯溴马隆后的小鼠血糖应用苯溴马隆后的小鼠血糖水平明显下降，呈剂量依赖性水平明显下降，呈剂量依赖性苯溴马隆是FABP4（Fatty acid-bi
9、nding protein 4）的抑制剂，本实本实验提示苯溴马隆可能是治疗验提示苯溴马隆可能是治疗2 2型糖尿病型糖尿病和动脉粥样硬化的潜在药物和动脉粥样硬化的潜在药物16Acta Pharmacol Sin.2013,34(11):1397-402.苯溴马隆降尿酸治疗可苯溴马隆降尿酸治疗可显著改善胰岛素抵抗显著改善胰岛素抵抗采用苯溴马隆50mg/天，治疗心衰合并高尿酸血症患者8周，降尿酸同时显著降尿酸同时显著降低降低了了患者空腹胰岛素水平患者空腹胰岛素水平/胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数,增加了胰岛素敏感性增加了胰岛素敏感性 17Ogino K,et al.Circ Heart Fail 20
10、10;3：73-81.19.519.52.62.618.818.82.42.411111.61.610.210.20.30.39.89.80.40.46.76.70.40.402468101205101520基线值安慰剂苯溴马隆mg/dlU/ml空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平空腹胰岛素血尿酸P0.055.25.20.70.75.45.40.70.73 30.50.510.210.20.30.39.89.80.40.46.76.70.0.4 402468101202468基线值安慰剂苯溴马隆mg/dl胰岛素抵抗水平胰岛素抵抗水平胰岛素抵抗血尿酸P=0.0055根据Nakagawa等人的一项果糖诱导
11、代谢综合征的动物实验表明，苯溴马隆降苯溴马隆降尿酸尿酸治疗治疗可提高可提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、肥胖以及高血糖胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、肥胖以及高血糖等。苯溴马隆降尿酸苯溴马隆降尿酸治疗治疗可改善代谢综合征可改善代谢综合征18Am J Physiol Renal Physiol.2006;290:F625F631.0.461.000.440.00.20.40.60.81.01.2服药服药0-900-90天天服药服药360360天天Incidence of CADIncidence of CAD痛风患者冠心病发生风险痛风患者冠心病发生风险苯溴马隆单
12、用苯溴马隆与别嘌醇联用长期服用苯长期服用苯溴溴马隆可马隆可呈线性剂量效应减少冠心病发生风险呈线性剂量效应减少冠心病发生风险台湾回顾队列研究痛风患者（8047例），别嘌醇单用组（1422例）、苯溴马隆单用组（4141例）、两者联合组（2484例）。研究结果发现苯溴马隆单用苯溴马隆单用超过360天后，与0-90天对比，冠心病发生风险减少减少54%54%（HR 0.46,95%CI,0.340.60，P0.001）；苯溴马隆和别嘌醇联用超过360天后，与0-90天对比，冠心病发生风险减少减少56%56%（HR 0.44,95%CI,0.310.63),P0.001）。在更高的使用时间上，苯溴马隆无论
13、单用或联用，在更高的使用时间上，苯溴马隆无论单用或联用，均可减少冠心病的发生风险。均可减少冠心病的发生风险。19Hsiu-Chen Lin et al,International Journal of Cardiology 233(2017)8590.苯溴马隆降苯溴马隆降尿酸治疗可尿酸治疗可降低全因降低全因死亡风险死亡风险台湾40,118例，回顾性匹配病例队列研究：随访6.4年，校正相关因素后，未未治疗高尿酸血症（治疗高尿酸血症（HUAHUA）全因全因死亡风险增加死亡风险增加24%24%，CVDCVD死亡风死亡风险增加险增加113%113%，与未进行降尿酸治疗的HUA患者相比，HUAHUA降尿
14、酸治疗组降尿酸治疗组（苯溴马隆组和别嘌醇组）全因死（苯溴马隆组和别嘌醇组）全因死亡风险降低亡风险降低40%40%（P=0.01）20Chen J-H et al.December 18,2015.PLoS ONE2424%113113%-40%-40%-50%0%50%100%未治疗HUA全因死亡未治疗HUA心血管死亡Column02死亡死亡危险比危险比HUAHUA降尿酸组全因死亡降尿酸组全因死亡 苯苯溴马隆常规剂量溴马隆常规剂量50mg50mg降尿酸有效率达降尿酸有效率达93.7%93.7%21苯溴马隆日本说明书.94.3%94.3%92.8%92.8%93.7%93.7%0%20%40%6
15、0%80%100%痛风高血压伴高尿酸血症总有效率（177/189)苯溴苯溴马隆马隆常规剂量常规剂量50mg50mg降尿酸降尿酸有效率有效率痛风高血压伴高尿酸血症总有效率（177/189)苯溴马隆长期使用不加重肾损伤苯溴马隆长期使用不加重肾损伤研究共纳入35位有不同程度肾功能不全(3期肾病及以上)的高尿酸血症患者，干预7年，结果发现：苯溴马隆对肾小球滤过率无明显影响，即使长期用于肾功能不全的高尿酸血症患者，也不加重肾损伤 血尿酸值：mg/dL;肾小球滤过率：mL/min/1.73m2*P0.01，*P0.0001；*：与基线值相比无明显差异基线值6个月后(n=34)1年后(n=32)2年后(n=
16、26)3年后(n=16)血尿酸值8.50.96.10.8*6.00.9*5.81.0*5.90.7*肾小球滤过率46.211.546.811.1*46.98.0*47.06.5*45.67.6*4年后(n=8)5年后(n=5)6年后(n=4)7年后(n=1)血尿酸值5.40.7*5.10.6*6.00.3*5.4肾小球滤过率49.25.5*46.54.4*48.15.4*42.022S.Fujimori,et al.Nucleotides and Nucleic Acids,2011,Vol.30(12),pp.1035-1038苯溴马隆的常见副作用轻微，耐受性良好苯溴马隆的常见副作用轻微，耐
17、受性良好F.Matzkies德国纽伦堡-厄尔兰根综合门诊(n=3899)23孟昭亨，痛风，北医出版社1997尔同舒的尔同舒的用法用量用法用量122017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识.中华内科杂志2017年尔同舒说明书常规使用特殊人群用药起始剂量：起始剂量：成人成人2550mg/d2550mg/d逐渐加量：逐渐加量：每25周测血尿酸水平1次，未达标者适当增加剂量，直到血尿酸达标常用剂量：常用剂量：50100mg/d最大剂量：最大剂量：100mg/d服用时间和次数：服用时间和次数：早餐后，1次/d可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者（eGFR eGFR
18、20ml.20ml.minmin-1-11.73 1.73 m m-2 -2 ）老年老年患者无需调整患者无需调整剂量剂量尿酸性肾结石者禁用重度肾功能不全禁用（eGFR 20mlmin-11.73 m-2 ）1.高尿酸血症是2型糖尿病发生和发展的重要危险因素，在所有新发糖尿病的患者中，有8.7%8.7%源于高尿酸血症2.高尿酸血症增加糖尿病血管并发症、周围神经病变风险，不利于糖尿病及并发症的管理；3.3.尔同舒在降尿酸的同时，可降低血糖，增加尔同舒在降尿酸的同时，可降低血糖，增加胰岛素胰岛素敏感性，改善敏感性，改善胰岛素胰岛素抵抗，抵抗，减少减少心血管事件发生，心血管事件发生，减少全因死亡风险，减少全因死亡风险，帮助糖尿病患者更好控制帮助糖尿病患者更好控制血糖，减血糖，减少少其他并发症发生其他并发症发生4.尔同舒降尿酸达标率高，安全性好，不良反应少，与降糖药无药物相互作用，适合高尿酸血症患者长期服用。总结总结
