1、HER2 发现之旅1984年Axel Ullrich首次发现HER2/neu登上Nature杂志封面1987年Dennies Slamon首次发现HER2是乳腺癌驱动基因刊登Science杂志Axel UllrichDennis Slamon1987年Science：HER2是乳腺癌复发和生存期长短的独立预后因子Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无病生存概率无病生存概率HER2HER2无扩增（无扩增（n=52n=52）HER2HER2无扩增（无扩增（n=52n=52）HER2HER2无扩增（无扩增（n=52n=
2、52）HER2HER2无扩增（无扩增（n=52n=52）HER2HER2扩增（扩增（55个拷贝）个拷贝）HER2HER2扩增（扩增（55个拷贝）个拷贝）HER2HER2扩增（扩增（22个拷贝）个拷贝）HER2HER2扩增（扩增（22个拷贝）个拷贝）1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20012243648607284012243648607284 HER2 HER2是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子此后，越来越多的研究证实了HER2阳性乳腺癌的不良预后1.Seshadri R et al.J Clin
3、 Oncol 1993;11:1936-42.2.Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413428对淋巴结阴性淋巴结阴性乳腺癌患者，HER2 基因扩增(10 拷贝数)的患者总生存率显著低于无基因扩增患者2对淋巴结阳性淋巴结阳性乳腺癌患者，HER2 基因3 拷贝数的患者无病生存率显著低于HER2基因3 拷贝数患者1HER2的发现到乳腺癌的治疗1.Ullrich A,et al.Nature 1984;309:418425.2.Ishii S,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:4920-4924.3.Sainsbur
4、y JR,et al.Lancet 1985;1:364366.4.Di Fiore PP,et al.Science 1987;237:178-182.5.Huzdiak RM,et al.Mol Cell Biol 1989;9:1165-1172.6.Carter P,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4285-4289.开始曲妥珠单抗的开始曲妥珠单抗的临床研究临床研究 1993 199319951995抗抗HER2HER2单克隆大鼠单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗抗体被人源化：曲妥珠单抗6 619921992抗抗HER2HER2单克隆单克隆老鼠
5、抗体研发成功老鼠抗体研发成功5 519891989HER2HER2过表达与侵袭性过表达与侵袭性程度更高的表型相关程度更高的表型相关4 419871987HER2HER2基因被克隆基因被克隆2 2乳腺癌中发现过表达的乳腺癌中发现过表达的HER2HER2蛋白蛋白3 319851985发现发现HER2/neu HER2/neu 基因基因1 119841984抗HER2治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后1986-19921986-1992年年 vs 2004-2008 vs 2004-2008HER2HER2阳性患者使用阳性患者使用HER2HER2辅助治疗后乳腺癌复发风险显著下降辅助治疗后乳腺癌复发风
6、险显著下降Cossetti RJ,et al.J Clin Oncol.2015.33(1):65-73.基于英国哥伦比亚人群的数据基于英国哥伦比亚人群的数据，配对分析配对分析19861986年年19921992年间和年间和20042004年年20082008年间的两组年间的两组I-IIII-III期乳腺癌患者的复发模期乳腺癌患者的复发模式，共纳入式，共纳入71787178例患者。研究主要终点是根据生物标记物状态的复发风险率（例患者。研究主要终点是根据生物标记物状态的复发风险率（HRRHRR）。）。1986-19921986-19922004-20082004-2008（抗（抗HER2HER2
7、治疗率治疗率0%0%）（抗（抗HER2HER2治疗率治疗率72%72%）HER2阳性晚期乳腺癌临床研究历程1.Slamon D,et al.N Engl J Med 2001;344;78392.2.Marty M,et al.J Clin Oncol.2005;23(19):4265-74.3.Andersson M,et al.J Clin Oncol.2011 Jan 20;29(3):264-71.4.Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56.5.Wardley AM,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(
8、6):976-83.6.Baselga J,et al.Ann Oncol.2014 Mar;25(3):592-8.7.Geyer CE,et al.N Engl J Med.2006 Dec 28;355(26):2733-43.8.von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006.9.Kimberly L,et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1124-1130.10.Verma S,et al.N Engl J Med.2012;367(19):1783-91.11.Gelmon KA,et al.J
9、 Clin Oncol.2015 May 10;33(14):1574-83.12.Swain SM,et al.N Engl J Med.2015 Feb 19;372(8):724-34.13.Awada A,et al.JAMA Oncol.2016 Dec 1;2(12):1557-1564.14.Perez EA,et al.J Clin Oncol.2017 Jan 10;35(2):141-148.15.Binghe Xu,et al.San Antonio Breast Cancer Symposium-December 5-9,2017.PD 3-08.曲妥珠单抗联合化疗成为
10、一线治疗标准方案曲妥珠单抗联合不同化疗方案的优化曲妥珠单抗治疗失败后二线方案的研究挑战曲妥珠单抗一线治疗地位H06481H+蒽环/紫杉 vs 蒽环/紫杉 M770012H+多西他赛 vs 多西他赛 BCIRG 0074H+多西他赛 vs H+多西他赛+卡铂HERNATA3H+长春瑞滨 vs H+多西他赛 GBG-268H+卡培他滨 vs 卡培他滨EGF1001517L+卡培他滨 vs 卡培他滨 EGF1049009H+L vs LEMILIA10T-DM1 vs L+卡培他滨 CLEOPATRA12H+P+多西他赛 vs H+多西他赛MA.3111L+紫杉 vs H+紫杉 MARIANNE14
11、T-DM1 vs T-DM1+P vs H+紫杉 1998-1998-2006-2006-2008-2008-2013-2013-2017-2017-吡咯替尼+卡培他滨II期研究15CHAT5H+多西他赛+卡培他滨 vs H+多西他赛 STM01-1026H+多柔比星+紫杉醇 vs H+紫杉醇NEfERT-T13N+紫杉 vs H+紫杉曲妥珠单抗联合化疗成为晚期一线标准方案6.925.111.731.24.520.36.122.7H+化疗化疗P0.001mTTP（月）H0648H06481 120012001年年mOS（月）P=0.046H+化疗化疗曲妥珠单抗+蒽环/紫杉 vs 蒽环/紫杉 m
12、TTP-6.9月 vs 4.5月（HR 0.58,P0.001）mOS-25.1月 vs 20.3月（HR 0.8,P=0.046）N=469H+多西他赛多西他赛P=0.0001mTTP（月）M77001M770012 220052005年年曲妥珠单抗+多西他赛 vs 多西他赛 mTTP-11.7月 vs 6.1月（P=0.0001）mOS-31.2月 vs 22.7月（P=0.0325）H+多西他赛多西他赛mOS（月）P=0.0325N=1861.Slamon D,et al.N Engl J Med 2001;344;78392.2.Marty M,et al.J Clin Oncol.2
13、005;23(19):4265-74.曲妥珠单抗联合不同化疗方案的优化H+长春瑞滨 H+多西他赛H+多西他赛H+多西他赛+卡铂10.411.1P=0.67P=0.57mTTP（月）mTTP（月）HERNATAHERNATA1 1-2010-2010年年BCIRG 007BCIRG 0072 2-2010-2010年年15.312.4 曲妥珠单抗+长春瑞滨 vs 曲妥珠单抗+多西他赛 mTTP-15.3月 vs 12.4月（HR 0.94,P=0.67）mOS-38.8月 vs 35.7月（HR 1.01,P=0.98）曲妥珠单抗+多西他赛 vs 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 mTTP-11.1月
14、 vs 10.4月（HR 0.914,P=0.57）mOS-37.4月 vs 37.1月（P=0.99）CHATCHAT3 3-2010-2010年年曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨 vs 曲妥珠单抗+多西他赛 mPFS-17.9月 vs 12.8月（HR 0.72,P=0.045）mOS-not reachedHTXHTX组组33级非血液学级非血液学AEAE发生率高于发生率高于HTHT组组尤其是手足综合征（尤其是手足综合征（17%vs 17%vs 1%1%）和腹泻（）和腹泻（11%vs 4%11%vs 4%）17.912.8H+多西他赛H+多西他赛+卡培他滨P=0.0328mPFS（月）16.
15、1STM01-102STM01-1024 4-2014-2014年年 曲妥珠单抗+多柔比星+紫杉醇 vs 曲妥珠单抗+紫杉醇 mPFS-16.1m vs 14.5m(HR 0.84,P=0.174)mOS-33.6m vs 28.9m(HR 0.79,P=0.083)三药组AE发生率高于两药组14.5H+多柔比星+紫杉 H+紫杉P=0.174mPFS（月）N=284N=263N=222N=3631.Andersson M,et al.J Clin Oncol.2011 Jan 20;29(3):264-71.2.Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):14
16、9-56.3.Wardley AM,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(6):976-83.4.Baselga J,et al.Ann Oncol.2014 Mar;25(3):592-8.曲妥珠单抗联合不同化疗方案的优化H+长春瑞滨 H+多西他赛H+多西他赛H+多西他赛+卡铂10.411.1P=0.67P=0.57mTTP（月）mTTP（月）15.312.4 曲妥珠单抗+长春瑞滨 vs 曲妥珠单抗+多西他赛 mTTP-15.3月 vs 12.4月（HR 0.94,P=0.67）mOS-38.8月 vs 35.7月（HR 1.01,P=0.98）曲妥珠单抗+多西
17、他赛 vs 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 mTTP-11.1月 vs 10.4月（HR 0.914,P=0.57）mOS-37.4月 vs 37.1月（P=0.99）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨 vs 曲妥珠单抗+多西他赛 mPFS-17.9月 vs 12.8月（HR 0.72,P=0.045）mOS-not reachedHTXHTX组组33级非血液学级非血液学AEAE发生率高于发生率高于HTHT组组尤其是手足综合征（尤其是手足综合征（17%vs 17%vs 1%1%）和腹泻（）和腹泻（11%vs 4%11%vs 4%）17.912.8H+多西他赛H+多西他赛+卡培他滨P=0.0328mPF
18、S（月）16.1 曲妥珠单抗+多柔比星+紫杉醇 vs 曲妥珠单抗+紫杉醇 mPFS-16.1m vs 14.5m(HR 0.84,P=0.174)mOS-33.6m vs 28.9m(HR 0.79,P=0.083)三药组AE发生率高于两药组14.5H+多柔比星+紫杉H+紫杉P=0.174mPFS（月）曲妥珠单抗+长春瑞滨未能超越HT方案曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂未能超越HT方案曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨超越超越HTHT方案，方案，PFSPFS 17.9 17.9月月但不良反应严重但不良反应严重曲妥珠单抗+多柔比星+紫杉未能超越H+紫杉方案HERNATAHERNATA1 1-2010-20
19、10年年BCIRG 007BCIRG 0072 2-2010-2010年年CHATCHAT3 3-2010-2010年年STM01-102STM01-1024 4-2014-2014年年1.Andersson M,et al.J Clin Oncol.2011 Jan 20;29(3):264-71.2.Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56.3.Wardley AM,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(6):976-83.4.Baselga J,et al.Ann Oncol.2014 Mar;25(3):5
20、92-8.晚期二线标准方案之争8.48.22.89.64.15.61.96.4 拉帕替尼+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.4m vs 4.1m(HR 0.47,P0.001)mOS-15.6m vs 15.3m(HR 0.78,P=0.177)N=399曲妥珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.2m vs 5.6m(HR 0.69,P=0.034)mOS-24.9m vs 20.6m(HR 0.76,P=0.257)曲妥珠单抗+拉帕替尼 vs 拉帕替尼mPFS-2.8m vs 1.9m(HR 0.73,P=0.008)mOS-12.0m vs 9.1m(HR 0.75,P=0.1
21、06)T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨mPFS-9.6m vs 6.4m(HR 0.65,P0.001)mOS-30.9m vs 25.1m(HR 0.68,P0.001)mTTP（月）L+卡培他滨卡培他滨P0.001N=156mPFS（月）H+卡培他滨卡培他滨P=0.034mPFS（月）LH+LP=0.008mPFS（月）T-DM1L+卡培他滨P0.001N=296N=991EGF100151EGF1001511 120082008年年GBG-26GBG-262 220092009年年EGF104900EGF1049003 320122012年年EMILIAEMILIA4 4201220
22、12年年1.Geyer CE,et al.N Engl J Med.2006 Dec 28;355(26):2733-43.2.von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006.3.Kimberly L,et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1124-1130.4.Verma S,et al.N Engl J Med.2012;367(19):1783-91.晚期二线标准方案之争8.48.22.89.64.15.61.96.4 拉帕替尼+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.4m vs 4.1m(HR 0.4
23、7,P0.001)mOS-15.6m vs 15.3m(HR 0.78,P=0.177)N=399曲妥珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.2m vs 5.6m(HR 0.69,P=0.034)mOS-24.9m vs 20.6m(HR 0.76,P=0.257)曲妥珠单抗+拉帕替尼 vs 拉帕替尼mPFS-2.8m vs 1.9m(HR 0.73,P=0.008)mOS-12.0m vs 9.1m(HR 0.75,P=0.106)T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨mPFS-9.6m vs 6.4m(HR 0.65,P0.001)mOS-30.9m vs 25.1m(HR 0.68,
24、P0.001)mTTP（月）L+卡培他滨卡培他滨P0.001N=156mPFS（月）H+卡培他滨卡培他滨P=0.034mPFS（月）LH+LP=0.008mPFS（月）T-DM1L+卡培他滨P0.001N=296N=991 拉帕替尼+卡培他滨 曲妥珠单抗+卡培他滨 曲妥珠单抗+拉帕替尼 均为晚期二线可选方案盖棺定论T-DM1晚期二线首选方案晚期二线首选方案EGF10015112008年年GBG-2622009年年EGF10490032012年年EMILIA42012年年1.Geyer CE,et al.N Engl J Med.2006 Dec 28;355(26):2733-43.2.von
25、 Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006.3.Kimberly L,et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1124-1130.4.Verma S,et al.N Engl J Med.2012;367(19):1783-91.挑战曲妥珠单抗晚期一线地位曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛 vs 曲妥珠单抗+安慰剂+多西他赛 mPFS-18.7m vs 12.4m(HR 0.68,P=0.001)mOS-56.5m vs 40.8m(HR 0.68,P0.001)CLEOPATRACLEOPATRA1 12015
26、2015年年拉帕替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉mPFS-9.0m vs 11.3m(HR 1.37,P0.001)mOS-not reachedMA.31MA.312 220152015年年T-DM1 vs T-DM1+P vs H+紫杉mPFS-14.1m vs 15.2m vs 13.7m与H+紫杉组相比，T-DM1组和T-DM1+P组的mPFS均显示非劣，而非优效MARIANNEMARIANNE4 420172017年年P=0.31NEfERT-TNEfERT-T3 320162016年年来那替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉 mPFS-12.9m vs 12.9m (p=0.89)
27、脑转移率明显低于曲妥珠单抗 （8.3%vs 17.3%,HR 0.48,p=0.002）1.Swain SM,et al.N Engl J Med.2015 Feb 19;372(8):724-34.2.Gelmon KA,et al.J Clin Oncol.2015 May 10;33(14):1574-83.3.Awada A,et al.JAMA Oncol.2016 Dec 1;2(12):1557-1564.4.Perez EA,et al.J Clin Oncol.2017 Jan 10;35(2):141-148.18.7912.914.112.411.312.915.2P=0
28、.1413.7H+P+多西他赛H+安慰剂+多西他赛P=0.001mPFS（月）P0.001mPFS（月）L+紫杉H+紫杉T-DM1H+紫杉mPFS（月）T-DM1+PH+紫杉N+紫杉P=0.089mPFS（月）N=808N=537N=479N=1095挑战曲妥珠单抗晚期一线地位18.7912.914.112.411.312.915.2曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛 vs 曲妥珠单抗+安慰剂+多西他赛 mPFS-18.7m vs 12.4m(HR 0.68,P=0.001)mOS-56.5m vs 40.8m(HR 0.68,P0.001)拉帕替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉mPFS-9.0
29、m vs 11.3m(HR 1.37,P0.001)mOS-not reachedT-DM1 vs T-DM1+P vs H+紫杉mPFS-14.1m vs 15.2m vs 13.7m与H+紫杉组相比，T-DM1组和T-DM1+P组的mPFS均显示非劣，而非优效P=0.31P=0.14来那替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉 mPFS-12.9m vs 12.9m (p=0.89)脑转移率明显低于曲妥珠单抗 （8.3%vs 17.3%,HR 0.48,p=0.002）13.7H+P+多西他赛H+安慰剂+多西他赛P=0.001mPFS（月）P0.001mPFS（月）L+紫杉H+紫杉T-DM1H+
30、紫杉mPFS（月）T-DM1+PH+紫杉N+紫杉P=0.089mPFS（月）H+P+化疗双靶方案取得优异PFS及OS成为晚期一线标准方案晚期一线标准方案拉帕替尼挑战失败来那替尼组PFS与曲妥珠单抗组一致来那替尼组对脑转移预防效果优于H组T-DM1及T-DM1联合帕妥珠单抗挑战失败1.Swain SM,et al.N Engl J Med.2015 Feb 19;372(8):724-34.2.Gelmon KA,et al.J Clin Oncol.2015 May 10;33(14):1574-83.3.Awada A,et al.JAMA Oncol.2016 Dec 1;2(12):15
31、57-1564.4.Perez EA,et al.J Clin Oncol.2017 Jan 10;35(2):141-148.N=808N=537N=479N=1095CLEOPATRA12015年年MA.3122015年年MARIANNE42017年年NEfERT-T32016年年国外晚期抗HER2治疗现有方案晚期二线/多线晚期一线首选次选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗T-DM1曲妥珠单抗+化疗曲妥珠单抗+拉帕替尼首选次选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类T-DM1曲妥珠单抗+紫杉类曲妥珠单抗+其他化疗药物拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+拉帕替尼晚期ABC指南2017NCCN 2018 v1曲妥珠
32、单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇T-DM1帕妥珠单抗拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+其他化疗方案拉帕替尼+曲妥珠单抗或激素治疗ASCO晚期HER2阳性乳腺癌全身疗法指南2018国内晚期抗HER2治疗可选方案有限晚期二线/多线晚期一线首选次选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗T-DM1曲妥珠单抗曲妥珠单抗+化疗化疗曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼首选次选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类T-DM1曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉类紫杉类曲妥珠单抗曲妥珠单抗+其他化疗药物其他化疗药物拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼晚期ABC指南2017NCCN 2018 v1曲妥珠单抗+帕妥珠
33、单抗+紫杉醇T-DM1帕妥珠单抗拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨曲妥珠单抗曲妥珠单抗+其他化疗方案其他化疗方案拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠单抗或激素治疗曲妥珠单抗或激素治疗ASCO晚期HER2阳性乳腺癌全身疗法指南2018吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌II期研究 吡咯替尼吡咯替尼+卡培他滨卡培他滨(N=65)(N=65)拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨(N=63)(N=63)Best overall Responsen(%)CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD 05(7.9%)Best overal
34、l Responsen(%)ORR(CR+PR)51(78.5%78.5%)36(57.1%57.1%)P valueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)中位PFS：18.118.1个月个月 vs 7.0vs 7.0个月个月Binghe Xu,et al.San Antonio Breast Cancer Symposium-December 5-9,2017.PD 3-08.吡咯替尼吡咯替尼+卡培他滨卡培他滨 vs vs 拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨客观缓解率（ORR）：78.5%78.5%vs 57.1%vs 57.1%吡咯替尼吡咯替尼拉帕替尼拉
35、帕替尼0.00010.000118.118.17.07.0HR(95%CI)HR(95%CI)0.3630.363 (0.228-0.579)(0.228-0.579)P P值值中位中位PFSPFS（月）（月）拉帕替尼吡咯替尼 拉帕替尼 吡咯替尼亚组分析 时间（月时间（月）PFS PFS 既往未用过曲妥珠单抗既往未用过曲妥珠单抗既往用过曲妥珠单抗既往用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）拉帕替尼组（N=29）吡咯替尼组（N=35）拉帕替尼组（N=34）中位PFS（月）（95%Cl）18.118.1（12.53-NR）5.6（4.23-9.72）NR(12.53-NR)7.1（5.72-11.14
36、）风险比（95%Cl）0.366（0.192-0.696）0.374（0.190-0.738）P值P=0.0013P=0.0013P=0.0031P=0.0031既往未用过曲妥珠单抗亚组既往未用过曲妥珠单抗亚组：中位PFS：18.1月月vs 5.6月既往用过曲妥珠单抗亚组既往用过曲妥珠单抗亚组：吡咯替尼组中位PFS尚未达到，与拉帕替尼组间已显现显著差异（P=0.0031）既往用既往用/未用过曲妥珠单抗亚组分析未用过曲妥珠单抗亚组分析Binghe Xu,et al.San Antonio Breast Cancer Symposium-December 5-9,2017.PD 3-08.既往未用
37、既往未用/用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFSPFS均显著优于拉帕替尼组均显著优于拉帕替尼组晚期抗HER2不同方案PFS/TTP对比2.88.28.49.611.712.914.117.918.118.7曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG-26）拉帕替尼+卡培他滨（EGF100151）T-DM1（EMILIA）曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）来那替尼+紫杉（NEfERT-T）T-DM1（MARIANNE）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）吡咯替尼+卡培他滨（吡咯替尼II期研究）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLE
38、OPATRA）不良反应明显大于两药方案不良反应明显大于两药方案11-12月12月以上10月以下晚期乳腺癌小结吡咯替尼吡咯替尼+卡培他滨治疗卡培他滨治疗HER2HER2阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌 PFS超过1818个月个月,媲美曲妥珠+帕妥珠+化疗(CLEOPATRA）其抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关与既往是否用过曲妥珠单抗无关为什么需要新辅助治疗？病人病人病人外科外科医生医生内科内科医生医生LABC获得手术机会减少手术范围减少外形破坏提高治疗信心提高生存率提高生存率判断化疗疗效预测患者的预后NSABP B-18：术前或术后化疗的生存比较术前治疗与术后治疗的结果相近AC=多柔比星+环磷
39、酰胺682682名患者连续随访名患者连续随访9 9年年主要终点：主要终点：OSOS、DFSDFS可手术的可手术的乳腺癌患者乳腺癌患者(N=1523)(N=1523)T1-3,N0-1,T1-3,N0-1,排除炎性乳腺癌排除炎性乳腺癌 HER2HER2状态不确定状态不确定 1:1 1:1 随机化分组随机化分组手术手术分层分层年龄年龄临床肿瘤大小临床肿瘤大小临床淋巴结状态临床淋巴结状态多柔比星多柔比星(60 mg/m(60 mg/m2 2)环磷酰胺环磷酰胺(600 mg/m(600 mg/m2 2)q3w q3w，4 4周期周期手术手术多柔比星多柔比星(60 mg/m(60 mg/m2 2)环磷酰
40、胺环磷酰胺(600 mg/m(600 mg/m2 2)q3w q3w，4 4周期周期Wolmark N,et al.J Natl Cancer Inst Monogr 2001;31:95-102.NSABP B-18：新辅助开展与否并不能改善整体患者的预后J Natl Cancer Inst Monogr.2001(30):96-102NSABP B-18：pCR可预测进展或生存情况Wolmark N,et al.J Natl Cancer Inst Monogr 2001;31:95-102.新辅助乳腺癌协作研究(CTNeoBC)的荟萃分析结果 12项新辅助随机对照研究 明确定义了pCR
41、收集了所有需要的数据 收集了长期EFS与OS数据 共纳入12993例患者Cortazar P,et al.2012 SABCS Abstract S1-11.研究研究患者数患者数GBG/AGO:7GBG/AGO:763776377NSABP:2NSABP:231713171EORTC/BIG:1EORTC/BIG:118561856ITA:2ITA:215891589总计总计1299312993CTNeoBC荟萃分析：达到pCR的患者预后较好Cortazar P,et al.2012 SABCS Abstract S1-11.pCR=ypT0/is ypN0HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗研究
42、历程曲妥珠单抗联合化疗成为新辅助治疗标准方案单靶挑战曲妥珠单抗标准地位双靶进一步提高pCRNOAH1GeparQuinto2I-SPY23ADAPT4NeoALTTO5NSABP-FB76NeoSphere71.Gianni L,et al.Lancet Oncol.2014 May;15(6):640-7.2.Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):135-44.3.Park JW,et al.N Engl J Med.2016 Jul 7;375(1):11-22.4.Harbeck N,et al.J Clin Oncol.2017 Sep 1
43、0;35(26):3046-3054.5.Baselga J,et al.Lancet.2012 Feb 18;379(9816):633-40.6.Jacobs S,et al.Cancer Res.2016 Feb 15;76:PD504.7.Gianni L,et al.Lancet Oncol.2012 Jan;13(1):25-32.曲妥珠单抗联合化疗成为新辅助治疗标准方案Gianni L,et al.Lancet Oncol.2014 May;15(6):640-7.pCR(ypT0/Tis)pCR(ypT0/Tis ypN0)01020304050接受H不接受HHER2阴性HER
44、2阳性P=0.0007*P=0.37*43%22%17%pCR(%)01020304050接受H不接受 HHER2阴性HER2阳性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR(%)*P值：H vs.无H；*P值：HER2+vs.HER2-H：曲妥珠单抗NOAH研究NOAH：曲妥珠单抗组5年EFS、OS显著优于对照组Gianni L,et al.Lancet Oncol.2014 May;15(6):640-7.NOAH研究EFSOS单靶挑战曲妥珠单抗新辅助治疗标准地位1.Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):135-44.2.Park J
45、W,et al.N Engl J Med.2016 Jul 7;375(1):11-22.3.Harbeck N,et al.J Clin Oncol.2017 Sep 10;35(26):3046-3054.N=620N=194N=37522.7%39%41.0%30.3%23%41.5%15.1%GeparQuinto1EC-T+曲妥珠单抗EC-T+拉帕替尼p=0.04I-SPY22ADAPT3p0.01p0.01AC-T+来那替尼AC-T+曲妥珠单抗T-DM1T-DM1+ETET+曲妥珠单抗pCRpCRpCRHER2阳性HER2阳性HER2阳性，HR阳性H：曲妥珠单抗单靶挑战曲妥珠单抗新
46、辅助治疗标准地位22.7%39%41.0%30.3%23%41.5%15.1%GeparQuinto1EC-T+曲妥珠单抗EC-T+拉帕替尼p=0.04I-SPY22ADAPT3p0.01p0.01AC-T+来那替尼 AC-T+曲妥珠单抗T-DM1 T-DM1+ETET+曲妥珠单抗pCRpCRpCRN=620N=194N=3751.Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):135-44.2.Park JW,et al.N Engl J Med.2016 Jul 7;375(1):11-22.3.Harbeck N,et al.J Clin Oncol.
47、2017 Sep 10;35(26):3046-3054.HER2阳性HER2阳性HER2阳性，HR阳性拉帕替尼+化疗未能超越曲妥珠单抗+化疗来那替尼+化疗显示可观疗效T-DM1超越曲妥珠单抗+内分泌治疗H：曲妥珠单抗双靶联合进一步提高pCR51.3%50%45.8%29.5%38%29.0%24.0%33%16.8%24.0%NeoALTTO1NSABP-FB72NeoSphere3拉帕替尼+H+化疗H+化疗拉帕替尼+化疗来那替尼+H+化疗H+化疗来那替尼+化疗帕妥珠单抗+H+化疗H+化疗帕妥珠单抗+化疗帕妥珠单抗+HpCRpCRpCRN=455N=126N=417p=0.0001p=0.3
48、4p=0.0141p=0.003p=0.01981.Baselga J,et al.Lancet.2012 Feb 18;379(9816):633-40.2.Jacobs S,et al.Cancer Res.2016 Feb 15;76:PD504.3.Gianni L,et al.Lancet Oncol.2012 Jan;13(1):25-32.H：曲妥珠单抗新辅助治疗小结 通过新辅助达到pCR，达到降期、保乳的目的 来那替尼、T-DM1单靶用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗显示其可观疗效 双靶联合（抗体+TKI、抗体+抗体）可进一步提高pCR，但仍有50%患者无法达到pCR吡咯替尼I期
49、研究中，吡咯替尼单药用于HER2阳性晚期乳腺癌，显示了其优异的抗肿瘤活性，总ORR达50%，400mg（临床推荐剂量）剂量组ORR达87.5%，远超其他抗HER2药物。II期研究吡咯替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌，ORR达78.5%，PFS达18.1个月。远超现有其他方案。吡咯替尼用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗？辅助治疗：1年的抗HER2治疗成为标准69%74.6%69%73.0%63%67.9%1年H2年H无HAC-THTCHAC-T10年DFSN=510210年DFSN=3222HERA 10年1BCIRG-006 10年2p0.0001p0.0001p=0.0011p0.
50、00011.Cameron D,et al.Lancet.2017 Mar 25;389(10075):1195-1205.2.Slamon D,et al.SABCS 2015 Abstract S5-04 H：曲妥珠单抗抗HER2辅助治疗的加减法加法减法1年抗HER2治疗延长抗延长抗HER2HER2治疗时间？治疗时间？HERAHERAExteNETExteNET 更多靶点抑制？更多靶点抑制？ALTTOALTTOAPHINITYAPHINITYBETHBETHKATHERINE KATHERINE 缩短抗缩短抗HER2HER2治疗时间？治疗时间？9 9周周 vs 12vs 12月月SHORT
